JP6095658B2 - 神経変調療法のためのシステムおよび方法 - Google Patents

Description

優先権
本出願は、２０１１年７月１１日に出願した米国仮出願番号６１／５０６，１６４（代理人整理番号IAC-1200）、２０１１年１０月２５日に出願した米国仮出願番号６１／５５１，４１８（代理人整理番号IAC-1210）、２０１２年１月９日に出願した米国仮出願番号６１／５８４，８１２（代理人整理番号IAC-1220）、２０１２年２月２１日に出願した米国仮出願番号６１／６０１，５０１（代理人整理番号IAC-1230）、２０１２年３月２０日に出願した米国仮出願番号６１／６１３，４３３（代理人整理番号IAC-1240）、および２０１２年４月２９日に出願した米国仮出願番号６１／６３９，９８２（代理人整理番号IAC-1250）に基づく優先権の利益を享受するものである。 これらの先行する出願は、本明細書において引用することにより、本明細書に取り込まれるものである。

本出願は、一般的に、血管系の中に配置された刺激要素を使用した神経変調療法のためのシステムおよび方法に関係する。

急性心不全症候群（AHFS）は、毎年数百万人が入院する深刻な状態にある。 AHFSによる入院中の腎機能の低下や心筋障害と、予後不良の間の因果関係については、文献において十分に裏付けられている。 心筋虚血性障害や頻脈から生ずる心不全は、自律神経系の調子、神経ホルモン活性化、および炎症性の代謝状態に複雑な変化を引き起こす。 自律神経系の調子におけるこのような変化は、典型的には、心拍数の増加と心拍変動の低下によって明らかにされている。 心不全が急速に悪化した場合、劇的な心拍数の上昇と低血圧症を伴う。 心不全（HF）において観察される自立神経系統の機能障害の治療の重要な役割は、（強心薬とベータ遮断薬によって）広く一般に認められてきている。 最近、副交感神経系の心臓神経への入力に関する特定の神経変調療法が、顕著な治療効果を有することが示されてきている。

Cleland JG、Bristow MR、Erdmann E、Remme WJ、Swedberg K、Waagstein F著、「心不全におけるベータ遮断薬 この薬を使用すべきか、そしてどのように使用するのか?」 Eur Heart J（European Heart Journal） １９９６年；１７：１６２９‐３９、De Ferrari GM、Crijns HJ、Borggrele M、他著、「習慣的な迷走神経刺激： 慢性心不全に対する新しい、期待のできる治療方法」 Eur Heart J（European Heart Journal） ２０１１年；３２： ８４７‐５５。

しかし、うっ血症状や低血圧に関係する急性心不全症候群（AHFS）の場合には、単独での副交感神経系の治療介入、あるいはベータ遮断における負の変力効果は、それらの有用性を大幅に限定するものになる。 低血圧症に対しては、左心室（LV）の適切な収縮能を確実にするために、交感神経系の調子は維持されねばならない。

Anand IS、Fisher LD、Chiang YT、他著、「バルサルタンの心不全治療試験（Val-HeFT）における脳性ナトリウム利尿ペプチド及び副腎髄質ホルモン（ノルエピネフリン）の経時的変化と疾病死亡率」 Circulation ２００３年；１０７：１２７８‐８３。

ある心臓の遠心性交感神経を選択的に刺激する際に、動物実験では、正の変力効果（全身性血管抵抗が変化することなくLV圧力と心拍出量が増大すること）が示されている。

Zarse M、Plisiene J、Mischke K、他著、「心臓ニューロンの交感神経系の緊張の選択的増大；左室収縮性を変調するためのカテーテルによるアクセス」、J Am Coll Cardiol ２００５年；４６：１３５４‐９、Meyer C、Rana OR、Saygili E、他著、「心臓の交感神経の神経性刺激による左室収縮性の増強」Circulation ２０１０年；１２１：１２８６‐９４。

ここで開示するシステムおよび方法を使用することにより達成できる刺激効果を図示したものである。 副交感神経と交感神経をターゲットとする治療の展開のためのターゲット電極の領域を示した、上大静脈の上方からの断面図である。 図２Ａと同様な図であり、副交感神経と交感神経をターゲットとする治療の展開のために配置した電極を図示したものである。 上大静脈の分岐点と心房の間に電極を配置するために、上大静脈に配置した治療装置を図示したものである。 神経変調療法システムのための、制御システムの実施例を図示したものである。 自律神経系の心臓血管制御システムによる正常な心臓血管機能の制御を図示したものである。 ここで開示した神経変調療法システムを自律神経系の心臓血管制御システムに追加することによって達成した調整された心臓血管制御システムを図示したものである。

本明細書は、迷走神経のような副交感神経線維に対して治療を展開するために患者の上大静脈に配置した第１の治療エレメントに電圧を加え、かつ、交感神経系の心臓神経の線維に対して治療を展開するために上大静脈の中に配置した第２の治療エレメントに電圧を加えることによって、患者の自律神経失調症の治療のための方法およびシステムを開示するものである。

神経変調療法システムには、血管内に配置できるように適合した副交感神経の治療エレメントと、血管に配置できるように適合した交感神経の治療エレメントと、刺激装置とが含まれている。 刺激装置は、血管の外部に配置された副交感神経線維に対して、副交感神経治療を展開するために副交感神経治療エレメントに電圧を加え、そして血管の外部に配置された交感神経線維に対して、交感神経治療を展開するために血管の内部にある交感神経治療エレメントに電圧を加えるように構成されている。
ここで開示された実施例では、副交感神経治療と交感神経治療の展開は、患者の脈拍数を低減させるために行うこともできるし、患者の血圧を上昇させ、あるいは血圧を維持するためにも行うことができる。

本発明の発明者達によって行われた研究によって、神経刺激が副交感神経系の心臓神経と交感神経系の心臓神経の両者の変調を選択的に行い得る上大静脈（SVC）内の異なった、正確な場所が解明された。 これらの解剖学的部位は、低侵襲の血管手術によって実証された。 これらの研究によって、独立した副交感神経系の心臓神経と交感神経系の心臓神経の刺激が、上大静脈内における完全に血管内の部位から実現できることが実証された。 これらの研究の結果から、血圧（BP）に付随する作用を伴う、心拍数（HR）を増大させるために行う迷走神経の刺激を通じた副交感神経の神経変調療法は単純で、容易で、反復可能なものであることが実証された。 更に、この研究では、心拍数（HR）に付随する作用を伴う、血圧（BP）を上昇させるための交感神経の神経変調療法も、容易な方法で達成することができることが明らかになった。

本発明の発明者達は、迷走神経と、上大静脈（SVC）の中から分岐した交感神経系の心臓神経を血管内から刺激することにより、人間の心血行動態の迅速で、緊急な副交感神経の変調および交感神経の変調を実現している。 この研究では、５‐１５mA、２０Hz、そして０．５msのパルス幅の刺激パラメータが有効であることが明らかになった。

他の治験医たちは、心臓的効果を得るために、手術をベースとしたアプローチによって、副交感神経または交感神経を別々に刺激する方法を取ってきたが、血管内の部位から２つの自律神経系入力による同時的かつ選択的な変調を行うというアプローチはとられていなかった。 心拍数（HR）と血圧（BP）の管理手法として、即座に実施でき、全くフレキシブルであって、使用方法が簡単であり、低侵襲であるという前例のない利点は、実質的な治療法上の利点を提供するものである。

ここで開示するシステムは、心拍数（HR）と血圧（BP）の両方を変調することができるという機能を通じて、臨床的に関係する制御を広い範囲においてカバーできるものである。 拡張期心不全の場合や、心拍数（HR）と血圧（BP）の上昇を呈するが駆出率が維持されている場合のように、心拍数（HR）と血圧（BP）を低下させることが必要な患者の場合には、純粋な副交感神経の刺激が行われる（図１に示す左下の枠内）。
同様に、心拍数（HR）と血圧（BP）を上げることが必要な場合（図１に示す右上の枠内）のように、純粋な交感神経の刺激が必要な患者の場合、本システムはそのような機能を提供するようになっている。 しかし、急性心臓代償不全の多くの場合、特に急性心臓代償不全になりつつある患者または心原性ショック状態にあったり、心腎臓疾患症候群を伴っているような患者の場合、純粋な副交感神経の刺激や純粋な交感神経の刺激は、潜在的に有害な作用を呈することがある。

これらの患者は、往々にして低血圧と頻脈の両方を呈する。 純粋な副交感神経の刺激は、不適切な全身かん流をひきおこす潜在的な血圧低下を生じさせながら、同時に脈拍数を減少させることによって、状況を悪化させることがある。 一方、純粋な交感神経の刺激は、血圧を保持するものであるが、既に存在する頻脈を、更に過度なレベルにまで至らしめることがある。 理想的には、心不全に起因する低血圧と頻脈の状態下では、頻脈を低減させると同時に、１回の拍出量を最適化するために、更に適切なサイクル長となるように心拍数を下げ、心拍出量を維持するか向上させ（図１に示す左上の枠内）ながら、適切な全身かん流を確保するために、血圧を維持することが必要になり、この治療はここで開示するシステムを使用することにより実現できる。

結局のところ、心拍数（HR）と血圧（BP）にかかる血行動態（血流力学上）のフィードバックに基づく、自立神経系の変調の組み合わせが、最適な治療を提供することになる。

心不全症候群に関連して議論を行ってきたが、ここで開示したシステムおよび方法は、手術後の自律神経機能障害と同様に、急性の心筋梗塞、肺塞栓症、出血、自律神経機能障害、全身炎症反応症候群（SIRS）、敗血症を含むが、これらに限定されるものではない別の状況下にある患者の急性の自立神経系の神経変調療法にも利用することができるものである。

更に、ここで開示した原理は、ここで開示された副交感神経及び／又は交感神経の刺激を展開するために決定された上大静脈（SVC）内の部位に、長期にわたって配置されるか固定される電極を含め、埋め込み可能なシステムを使用して実行することができる。 埋め込み可能なシステムは、血管内または血管外（すなわち、皮下）の部位に埋め込まれたもの、あるいは電極をワイヤレスで起動するために体外に配置された刺激装置のような、埋め込み可能な刺激装置を備えている。 長期にわたる（慢性の）システムの応用には、慢性心不全、または上述した病状を含むその他の状況に関係する自律神経機能障害にかかった患者の治療が含まれる。

従って、本発明の発明者達は、図１に示す神経変調療法の各タイプに適したシステムを着想するに至った。 そしてこの中には、心拍出量を増大させることになる心拍数（HR）の低下と血圧（BP）の増大を同時に達成するために、副交感神経系の心臓神経および交感神経系の心臓神経の独立的で、かつ同時進行的な刺激を展開することが含まれる。

図３を参照すると、神経変調療法システムは、１又は複数の血管内治療エレメント１２ａ、１２ｂを有する治療装置１０を備えている。 治療装置１０は、上大静脈（SVC）の内部に治療エレメントを配置しており、血管系の外側に配置された神経線維を変調するために、治療エレメントは選択的に電圧が印加される。 ある治療エレメント（ここでは、副交感神経系の治療エレメント１２ａと呼ぶ）は上大静脈（SVC）の中から、副交感神経系の心臓神経線維にエネルギーをむけるように、また一方、別の治療エレメント（ここでは、交感神経系の治療エレメント１２ｂ）は上大静脈（SVC）の中から、交感神経系の心臓神経線維にエネルギーを向けるように、治療エレメントは配置されている（図２Ｂ参照）。 カテーテルを経皮的に上大静脈（SVC）へ進行させることは簡単で、直接的な手術なので、上大静脈（SVC）の中に副交感神経系の治療エレメントと交感神経系の治療エレメントの両者を配置することは、都合が良い。

別の形態の治療エレメント（非限定的な例として、超音波エレメント、熱源エレメント、光学的エレメントが含まれる）を代わりに使用することもできると考えられるが、好適な実施例では、治療エレメント１２ａ、１２ｂとして電極１４が使用されている。 治療エレメントを経皮的なアクセス部位から上大静脈（SVC）まで進行させるために、治療エレメントは、カテーテルまたはフレキシブルな細長いキャリア１６のようなフレキシブルな治療装置に装着される。 治療装置には、電極からターゲットとする神経線維への神経変調エネルギーの伝導を最適化するために、血管内壁に接触させた状態に電極にバイアスをかけ、血管系の中で膨らませることができる固定構造１８を備えている。

治療装置またはカテーテルとそれに対応する電極と固定構造は種々の形態をとることができる。 リファレンスは、共同所有の出願番号PCT/US12/35712（「急性心不全症候群のための神経変調療法システムおよび方法」；代理人整理番号IAC-1010）、２０１２年７月１１日に出願されたU.S. （「急性の神経変調療法のためのカテーテルシステム」；代理人整理番号IAC-1201）であり、いずれについてもここで参照することにより、全て本明細書に取り入れられるものである。 これらの明細書においては、ここで開示する神経変調療法において使用できる、あるいは適合させることができる急性の神経変調療法において使用される典型的な電極とカテーテルシステムが記載されている。 U.S.出願番号１３／２８１，３９９「経静脈法の刺激のための血管内電極と固定装置」に開示された電極も、ここで開示するシステムに使用するために適合させることができる。

ここで開示する方法において使用するための好適な治療装置は、統合設計されたものであって、刺激は、１つの血管内治療装置から２またはそれ以上の神経ターゲットに向けて行われるものである。 このタイプの治療装置には、単一のフレキシブルサポート１６または複数の電極１８を支持するカテーテルや異なった神経のターゲットを刺激するために、独立して起動することができる電極アレイを備えるようにすることができる。 このタイプの実施例では、複数の電極（すなわち、副交感神経を刺激するために使用する群と交感神経を刺激するために使用する群）は、共通の支持部材、あるいは電極を血管壁に接触するようにバイアスをかける電極キャリング部材１８よって支持するようにしても良い。 例えば、電極キャリング部材１８は、本明細書に取り入れられた前記出願において開示された配列において示されるように、フレキシブルサポート１６によって搬送される１つ又はそれ以上の長手方向に伸びたスプラインによって構成することもできる（図３に図示する）。 この設計では、副交感神経を刺激するための電極は、第１のスプライン上の長手方向に配置された双極性配列の電極とすることができ、交感神経を刺激するための電極は、カテーテルの第２のスプライン上の長手方向に配置された双極性配列の電極とすることができる。 別の例として、副交感神経を刺激する電極と交感神経を刺激する電極は、メッシュ、レーザーカットされたチューブ、または腔内の電極サポートやステントとして使用されるその他の構造によって形成される共通の拡張スリーブ上に配置するようにしてもよい。

電極キャリング部材１８は、複数のスプラインまたは電極アレイを有する領域を備えるようにしても良い。 このような配列は、最も最適な副交感神経の反応および交感神経の反応を生じさせる電極を備えたスプライン/領域を決定することができると共に、治療に使用でき、上大静脈（SVC）内にカテーテルを配置した際に実行できるマッピング治療を可能ならしめるものである。 言い換えれば、マッピングは、複数の電極または電極アレイのいずれが副交感神経の刺激電極や電極アレイとなり、いずれが交感神経の刺激電極や電極アレイとなるのかを決定するために使用することができる。

別の実施例では、電極キャリング部材は、マッピング中に、第１の電極アレイと第２の電極アレイの配置を独立的に、あるいは同時に調整する手段と共に、副交感神経の刺激に使用する第１の電極、電極アレイ、または一対の電極、および交感神経の刺激に使用する第２の電極、電極アレイ、または一対の電極を保持する。 副交感神経の刺激用と交感神経の刺激用として分離したカテーテル（例えば、テレスコピック状のカテーテル、または平行なカテーテル）であって、各カテーテルは長手方向にスペースをあけて配置された複数の電極を備えているようなカテーテルを使用する場合と同じように、別の電極配列を使用することもできる。 ここで述べた例および前述の例では、独立した双極性の電極、共通極を共用した双極性の電極、あるいは単極性の電極を、単極電極を使用した実施例における不関電極であって、カテーテルの他の場所や患者の体表面／体内に配置された不関電極とともに使用するようにしても良い。

外部の刺激装置２０は、ターゲットとする神経線維を捉え、必要な神経変調を実行するために、選択された刺激パラメータを使って電極に電圧を印加する。 適切な刺激パラメータは、５‐１５mA、２０Hz、０．５msのパルス幅であるが、代わりの刺激パラメータを使用することも可能である。 刺激のフィードバックは、１又は複数の診断用センサによって行われる。カテーテルと刺激装置は、クローズド・ループ・システムとして運転することができ、刺激パラメータを自動的に決定することができるようにしたり、及び／又は、センサによって検知された情報及び／又はセンサからのフィードバックに応じてダイナミックに制御したりできるようになっている。 適切に検知された、あるいは生成された血行動態のパラメータには、中心静脈圧（CVP）、肺毛細血管楔入圧（PCWP）、心係数、血管抵抗の導出、心拍数、血圧（動脈の）が含まれる。 その他のパラメータとして、CO/CIと心充満圧を含めても良い。 中心静脈圧（CVP）のようなある種のパラメータでは、電極キャリング部材に取り付けられたセンサ、あるいはカテーテルの管腔から伸びて配置されたセンサを使用してフィードバックが行われるようにしても良い。

電極の位置
治療装置１０では、上大静脈の頭部部分中央の後側側方セグメントに配置された副交感神経刺激用の電極と、上大静脈の頭部部分中央の後側中央セグメントに配置された交感神経刺激用の電極とを使用し、交感神経の刺激と副交感神経の刺激を同時に実行できるように、電極１４あるいはその他の治療エレメントを配置している。

好適な方法では、副交感神経（迷走神経）と交感神経系の心臓神経の分岐部を刺激する上大静脈（SVC）における電極位置は、血管の後側壁において中心を有する約１２０から２７０度の周方向幅の範囲に存在する。 言い換えれば、図２Ａにおいて、前側中央（MA）を０度位置（図２Ａの下側であって、６時の位置）とすると、時計まわりの方向で、電極は、血管壁に沿って４５度から３１５度の範囲に広がる領域内の血管壁上に配置することができる。 別の実施例では、電極は、図２Ａに図示するように、血管壁に沿って１２０度から２４０度の範囲に広がる領域内の血管壁上に配置するようにしても良い。

図２Ｂに示すように、副交感神経の刺激に使用する電極（群）１２ａは、好ましくは、後側側方に配置され、交感神経の刺激に使用する電極（群）１２ｂは、後側中央に配置される。 別の実施例では、電極は長手方向に互いにオフセットして配置されているが、ある実施例では、図２Ｂに示すように、電極は同じ水平面内に配置されている。 刺激用の電極は、好ましくは、刺激すると望まない効果を生じることがある血管外神経に隣接した上大静脈（SVC）壁の部分から離れて配置される。 このような側副の刺激領域の一つは、図２Ａに示すように、前側側方壁上に配置されている。

図３に示すように、電極１４は、上大静脈（SVC）の分岐部と心臓の心房の間にある上大静脈（SVC）の部分に配置されている。

制御システム
図４は、神経変調療法システムの１実施例を図示したものであり、この神経変調療法システムには、ここで開示した治療を実行するのに適した制御システム１００が含まれている。 この神経変調療法システムは、電極アレイ、およびオプションとして、患者とシステムの診断エレメント、圧力センサ、流量センサ、その他の血行動態センサ、その他の患者の状態センサ、および位置センサ、システム接続センサ、あるいはシステム異常状態モニタ用センサのようなシステム状態センサなどの治療エレメントを有する治療カテーテル（図中には「ニューロカテーテル」として表示してある）を備えている。

神経変調療法システムは、また、外部の刺激装置（図中には「ニューロモジュレータ」として表示してある）を備えている。 外部の刺激装置は、臨床医のユーザ・インタフェースと、治療カテーテルと、治療カテーテルへ治療のための刺激出力を供給するための機能を備えており、治療のための刺激出力は、診断エレメントの一つまたは複数から得られる情報に対応して、クローズドループ形式でダイナミックに制御されるようになっている。

診断エレメントは、心拍数（HR）、血圧（BP）、およびその他の適切に検出されたあるいは導出された血行動態のパラメータ（これには、中心静脈圧（CVP）、肺毛細血管楔入圧（PCWP）、心係数、血管抵抗の導出、心拍出量、および心充満圧が含まれる）のような患者の血行動態のフィードバック用のセンサ、心不整脈、心臓捕捉、呼吸、あるいは患者の動きのようなその他の患者の状態を判断するためのセンサ及び／又はアナライザー、並びに、臨床医に知らせ、かつ／又は刺激を中断させるべき、エラー、機能不全あるいは不安全状態（「安全性モニタ」と呼ぶ）のようなシステムの状態をモニタするためのセンサとアナライザー、を備えている。 全体として、これらのシステム・コンポーネントは、ちょうど自然の自立神経系のシステムのように、臨床的に好ましい心拍数（HR）と血圧（BP）の状態を達成するために、副交感神経の調子と交感神経の調子の両者を安全に、バランスをとることができる能力を持った制御システムを構成する。

この自立神経系のシステムの変調のユニークな利点は、血管の中ではあるが、理想的には同じ血管の中の全くの別の場所から心臓に向けられた副交感神経の入力と交感神経の入力の両者の同時進行的かつ選択的な変調を利用している点にある。 心臓に関する自律神経系への入力に直接的にアクセスするための経皮的アプローチである低侵襲と相まって、心拍数（HR）と血圧（BP）を完全に、かつ柔軟に管理することは、急性心不全症候群（AHFS）のような臨床症状の治療において、実質的な利点を提供するものである。

正常な心臓血管の機能は、図５に示すように、血圧（BP）と心拍出量の増加は求心性活動を増大させ、求心性活動は、交感神経の活動を抑制し、副交感神経の活動を活発にし、一方、血圧（BP）と心拍出量の低下は求心性活動を低下させ、逆の効果を生じさせるという、負のフィードバックシステムである、自立神経系の心臓血管制御システムによって制御されている。 しかし、非代償性心不全の場合には、心臓はダメージを受けているので、心臓の有効な伝達機能は混乱しており、心臓血管システム全体の代償不全を誘発する高い心拍数にもかかわらず心拍出量は抑圧されているので、負のフィードバックである心臓血管の制御システムはもはや適切に機能することができない状態にある。

心不全は、求心性神経によって検知された血圧（BP）と心拍出量の低下による交感神経の興奮状態によって引き起こされ、これは、更に心拍出量の低下をもたらす。 心不全状態にある心臓の伝達機能の変化に起因する代償不全時には、当該システムは有効に作動する。 心不全の状況に応じてより適切な方法で心不全を制御できるように、神経変調療法システムは、即座に低侵襲的方法で直接的に心臓への入力を変える能力を有している。

これは、心臓血管の制御システムの操作位置を臨床学的に適切な位置へ、即座に変更するものである。 強心薬または利尿のような急性の代償不全の治療は、より適切な状態で機能している自律神経系によって、安全に行なうことが可能である。 神経変調療法システムを加えることによって、図６に示すように、新しい、適合された心臓血管システムを持たせることになる。 更に、同時進行的かつ選択的な副交感神経の刺激と交感神経の刺激によって利用可能となるクローズドループの制御オプションによって、神経変調療法システムは、患者の状態を改善し、神経変調療法システムの操作位置が代償不全の状態から遠ざかっていくような調整を可能にする。 そして、神経変調療法システムは、系がより正常に機能するように、心臓の直接的な神経系入力に対する貢献を最小化できるようになっている。

この制御システムである神経変調療法システムを利用することにより、２つの主要な機能を提供することができる。 すなわち、患者の血行動態を制御するという究極的な目的のために、ユーザー固有の限界によって心拍数（HR）と血圧（BP）を変調するための、連続的に安全性がモニタされたクローズドループの制御; および、ターゲットとする神経を刺激するために、理想的な電極を選択するという究極的な目的のための、副交感神経と交感神経の自動的な応答マッピング機能、である。

図４に示す制御システムには、副交感神経の制御機能、交感神経の制御機能、安全性モニタ機能、副交感神経の刺激出力機能、交感神経の刺激出力機能、電極のスイッチング機能、および、センサ類、アナライザー、種々のシステム上のおよび患者の状態を検出する検出装置からなる、その他の多数のフィードバックエレメントが含まれている。 これらの制御システムのエレメントや機能は、電子回路、コンピュータ・サブシステム、コンピュータ・ソフトウェア、機械的なサブシステム、超音波サブシステム、磁気的サブシステム、電磁気的サブシステム、光学的サブシステム、および、非限定的な例として、電気機械的センサ、熱センサ、および赤外線センサを含む種々のセンサや検出器によって、あるいはこれらのいずれかの組み合わせによって個別に実行できるようになっている。 これらの制御システムのエレメントや機能は、直接的な物理的手段（電気的なケーブル接続、機械的な相互作用）や、その他の間接的な手段（無線ラジオ通信、可視光、赤外線、音響、超音波のような手段）によって、互いに通信するようになっている。

副交感神経と交感神経の出力機能は、非限定的な例として、電気的なパルスである治療上の刺激を発生させる。 これら２つの出力機能は、独立した治療レベル（例えば、電流、電圧、およびパルス幅）、タイミング（周波数、ECGイベントのようなその他のタイミングに対するトリガーまたはゲート、ここで後者は、例えば、心房不応期中に刺激を起動するために使用されるものである）、極性（適切なものとして）を持ったものを発生させる。 この２つの出力機能は、独立した副交感神経と交感神経への治療上の出力を発生させ、電極と呼んでいる治療用カテーテルの治療エレメントに展開する。

電極のスイッチング機能は、ターゲットとする心臓神経線維を捕捉するように、副交感神経と交感神経の出力機能を、治療用カテーテルの電極アレイ上の必要とする電極へ接続する手段を提供する（すなわち、副交感神経の出力機能に対して副交感神経線維を接続し、交感神経の出力機能に交感神経線維を接続する）。 本明細書において後述するように、どの接続を選択するかという点については、マッピング手順中に決定される。

副交感神経の制御機能と交感神経の制御機能は、ユーザからの入力（ターゲットとする心拍数（HR）および血圧（BP）の限界、または緊急の出力停止）に基づき、システム全体の機能を実行し、安全をモニタするためのシステム診断機器の状態に基づくフィードバックと同様、患者の検知されたパラメータまたは血行動態のパラメータに基づくフィードバックを行う。 副交感神経の制御機能と交感神経の制御機能は、出力を停止する機能を制御すると共に、治療のレベル、タイミング、極性を制御することにより、副交感神経の出力機能と交感神経の出力機能のそれぞれからの治療出力を直接的に統治する。

これらの制御機能は、少なくとも、神経変調療法システムの２つの主要な機能を実行する能力がある。 すなわち、応答マッピング機能に加え、心拍数（HR）と血圧（BP）のクローズドループの変調である。 １つの例として、副交感神経の制御機能と交感神経の制御機能は、実際の心拍数（HR）と血圧（BP）に基づくフィードバックに加え、ユーザがターゲットとして設定した心拍数（HR）と血圧（BP）の限界値を利用したクローズドループの変調を実行する。 また、他の例としては、追加的な、検知された、あるいは生成された血行動態のパラメータ（上述した流量、心拍出量等）についても、また、当該システムによって決定することができ、そして心拍数（HR）と血圧（BP）に加えて、あるいは心拍数（HR）と血圧（BP）に代えて使用される。

副交感神経の制御機能と交感神経の制御機能によって実行される伝達機能は、本来線形であったり、非線形であったりする。 例えば、心拍数（HR）と血圧（BP）のフィードバックの応答は、変調の所定の範囲内では線形であるが、その範囲外では非線形な応答となることもある。 更に、安全性モニタ機能からの入力としては、患者の安全を確保するため非線形な応答が必要な場合もある。

安全性モニタ機能は、当該システムの安全性をモニタする目的のために、患者とシステムの種々の診断機能からの入力を受け取る。 安全性モニタ機能は、患者への治療上の出力を変え、及び／又は、臨床医へのアラームまたは表示を起動するために、副交感神経の制御機能と交感神経の制御機能に対して出力できるようになっている。 これらの出力の目的は、患者と当該システムのモニタされた状態が予め定義された状態にあるときに、すなわち本明細書でいう「安全」な状態にあるときに、神経変調療法のシステムの治療上の出力が、患者の刺激のみに提供されていることを確実にすることにある。

例えば、安全性モニタ機能によってモニタされた患者の状態が、治療上の神経刺激による不用意な心房捕捉の状態である場合、この状態は、神経を捕捉することを意図した治療上の刺激が、心筋を捕捉していることになるので、臨床的見地から好ましくない状態である。 そして、このような場合には、安全性モニタ機能は、当該システムの治療上の出力を直ちに停止するために通信を行うようになっている。 患者の状態の別の例は、心臓に同期した刺激のような心臓のサイクルに関係して、治療上の出力のタイミングを制御するための心臓ECGの例である。

患者の状態の別の例は、検知された、あるいは生成された血行動態のパラメータ（上述した流量、心拍出量等）が良好であっても、臨床学的に安全ではなく、アラームを発するか、あるいは治療上の出力を停止すべき例である。 安全性モニタ機能によってモニタされるシステムの状態には種々のものがあり、非限定的な例として、治療用カテーテルの接続不良、治療用カテーテルの位置が解剖学的見地から正しい位置にあるかどうか判断するための中心静脈圧のモニタ、および外部の刺激装置の機能不良（電子回路の不良、コンピュータの機能不良、ソフトウェアの機能不良、機械的な機能不良など）がある。 当該システムのセンサにより検知し、あるいは生成することができるシステムの状態は、安全性モニタ機能によってモニタされる。

神経変調療法のシステムは、更に、患者やシステムの種々の状態を検出し、計測し、あるいは生成すると共に、この情報を副交感神経と交感神経の制御機能および安全性モニタ機能の両者に対して提供するための、患者やシステムのフィードバックエレメントを備えている。 これらのフィードバックエレメントには、治療用電極と付加的な検知用電極に加え、圧力センサ、流量センサ、熱センサ、PO2センサ、機械的な相互作用要素、磁気的要素のような治療用カテーテルに配置されたセンサが含まれる。 更に、動脈内の圧力トランスデューサ、ECG電極、およびその他の血行動態のモニタのような患者に直接使用する臨床上のセンサを使用し、そして外部の刺激装置に接続することができる。

例えば、動脈内の血圧と心拍数のフィードバックは、神経変調療法のシステムのパフォーマンスにとってキーポイントになるものである。 標準的な動脈経路の圧力トランスデューサに接続される動脈内の血圧センサ機能は、当該制御システムにおいては、血圧（BP）と心拍数（HR）を決定するために使用することができる。 治療用カテーテルの電極または表面ECG電極は、心拍数（HR）、PおよびR-waveのタイミング、不応性のタイミング、および頻脈または細動のごとき心臓不整脈の存在のようなECGパラメータを生成するECGアナライザー機能に接続することができ、ECGアナライザー機能は当該システムへの入力として、あるいは安全のモニタのために使用することができる。 別の血行動態センサが、クローズドループ制御と安全性のモニタの両方に使用することができる血行動態のパラメータ（上述した流量、心拍出量等）を検知し、または生成するために使用することができる。

中心静脈圧センサは、クローズドループ制御システムの一部として使用することができる血行動態のフィードバックに加え、治療用カテーテルの位置のフィードバックを提供するために開示されている。 心臓捕捉検出機能は、神経刺激治療がカテーテルの位置が正しくないことに起因し、不整脈を誘発することになる、意図しない心房捕捉になっているかどうかをチェックするために利用される。 例えば、磁気センサまたは近接センサからなるカテーテル接続検出器は、治療用カテーテルと外部の刺激装置との接続の完全性を確認するために使用される。 そして、カテーテル位置センサは、カテーテルの解剖学的配置が、システムの使用中に安定したものとなっていることを確認するために使用される。 また、その他の安全性モニタセンサは、機能不良（電子回路の不良、コンピュータの機能不良、ソフトウェアの機能不良、機械的な機能不良など）またはその他の不安全状態を検出するために、当該システムのいたるところに配置されている。

方法
血行動態の制御を実現するために、統合された装置を使用する典型的な方法について、次に説明する。 この方法は、急性心不全症候群の治療において、心拍数を低減させ、かつ血圧を上昇または維持することに特に有効な方法である。

まず、統合されたカテーテルを経皮的に上大静脈（SVC）へ導入する（例えば、大腿静脈、鎖骨下動脈、あるいは内頸静脈を通してアクセスする）。 電極キャリング部材は、分岐部と心房上部の間の上大静脈（SVC）の中に配置され、そして、好ましくは上大静脈（SVC）の後側の壁に電極が接触するように、電極は上大静脈（SVC）を取り巻く壁に接触して導入される。 引用により本明細書に取り入れられた先行出願に記載されているように、電極の接触は、電極キャリング部材を上大静脈（SVC）の中で広げることによって達成することが望ましい。

マッピングは、最適な電極の位置を特定するために実施される。 このマッピングは、臨床医によってマニュアルで制御するようにしても良いし、あるいは、外部の刺激装置と電極キャリング部材を使用した自動制御によって行うようにしても良い。 電極キャリング部材が複数の電極アレイを支持する場合には、各アレイは、独立して電圧を付加され、そして、副交感神経の刺激にとって最適なアレイが識別され、かつ、交感神経の刺激にとって最適なアレイが識別されるまで、その応答が計測される。 電極キャリング部材が副交感神経の刺激のために使用する１つのアレイと、交感神経の刺激のために使用する１つのアレイを支持する場合には、これらのアレイに電圧が印加され、その応答が計測される。

これらのアレイは、再配置することができ、副交感神経用のアレイと交感神経用のアレイにとって最適な位置が識別されるまで、テストが繰り返される。 いずれの場合においても、マッピングには、上大静脈（SVC）の後側側方の部分に配置された電極に電圧が印加される副交感神経のマッピングのステップと上大静脈（SVC）の後側中央の部分に配置された電極に電圧が印加される交感神経のマッピングのステップとが含まれる。

副交感神経のマッピングのステップの間、上大静脈（SVC）の後側側方の部分に配置された電極に電圧が印加される前および印加中に、心拍数がモニタされる。 もし、刺激している間に、心拍数が少なくとも閾値だけ、たとえば少なくとも５％だけ、減少しなければ、副交感神経用のアレイを再配置することにより、２番目の副交感神経の場所を選択するか、あるいは上大静脈（SVC）の後側側方の壁に配置された別のアレイに電圧を印加することにより、２番目の副交感神経の場所を選択する。 このプロセスは、心拍数が少なくとも閾値（この例では５％）だけ減少することになる刺激場所が決定されるまで繰り返される。

交感神経のマッピングのステップの間、の後側中央の部分に配置された電極に電圧が印加される前および印加中に、心拍数及び／又は血圧がモニタされる。
もし、刺激している間に、心拍数及び／又は血圧が少なくとも閾値だけ、たとえば少なくとも５％だけ、増加しなければ、交感神経用のアレイを再配置することにより、２番目の交感神経の場所を選択するか、あるいは上大静脈（SVC）の後側中央の壁に配置された別のアレイに電圧を印加することにより、２番目の交感神経の場所を選択する。 このプロセスは、血圧が少なくとも閾値（この例では５％）だけ増加することになる刺激場所が決定されるまで繰り返される。
ここで、必要とする治療が心拍数を減少させ、血圧を維持させるか上昇させる場合であっても、ターゲットとする交感神経の刺激場所を識別することには、交感神経の刺激のために配置された電極に電圧を印加している間に、心拍数が少なくとも閾値だけ増加することをモニタすることを含めるようにしても良い。
この理由は、交感神経のマッピング中に心拍数が上昇することは、交感神経の場所を刺激することによって交感神経系の心臓神経が捕捉されていることを確認することになるためである。

副交感神経のマッピングのステップと交感神経のマッピングのステップは、同時に行っても良いし、別々に行っても良い。 これらのステップを別々に行う場合には、交感神経のマッピングのステップの間、上大静脈（SVC）の後側側方の部分に配置された電極には、好ましくは電圧を印加せず、同様に、副交感神経のマッピングのステップの間、上大静脈（SVC）の後側中央の部分に配置された電極には、好ましくは電圧を印加しない。 副交感神経の刺激場所が識別された後に実施される代替の交感神経のマッピングのステップには、識別された副交感神経の刺激場所から副交感神経の刺激を同時に展開している間に、交感神経のマッピングを実行するようになっている。 この例では、交感神経用の電極配置場所としては、副交感神経の刺激に関連して心拍数が減少している場合であっても、患者の血圧が維持されるようになる場所が選択される。

マッピングには、更に、刺激パラメータ（例えば、振幅、周波数、およびパルス幅）を調整することと、最適な刺激パラメータを識別するために、所与の電極位置に電極が留まっている間に、その応答を観察することを含めるようにしても良い。

ある実施例では、ユーザはターゲットとする心拍数と血圧値を設定し、当該システムは、マッピング中の刺激に対する応答に基づいて刺激パラメータ及び／又は電極位置を選択するという形で、マッピングは自動で行われる。

ターゲットとする神経を希望どおり刺激することができるように、副交感神経用の電極と交感神経用の電極の適切な位置が、一旦決定されると、治療が開始される。 副交感神経用の電極と交感神経用の電極は、同時に電圧印加されるようになっていても良いし、副交感神経の刺激と交感神経の刺激が交互に行われるようになっていても良い。 副交感神経の治療エネルギーと交感神経の治療エネルギーが、別の時間に伝達されるようになっている場合、互いに非同期的に別の時間に刺激が行われるか、あるいは互いに同期はするが別の時間に刺激が行われる。 副交感神経の電極と交感神経の電極に対する刺激パラメータは、同じであっても良いし、異なるものであっても良い。

急性心不全症候群の治療の場合、患者の心拍数を減少させ、患者の血圧を上昇させるか維持させるために、神経変調療法がおこなわれる。 ターゲットとする心拍数の範囲は３０‐１８０拍／１分間（bpm）であり、好ましくは４０‐１４０bpmであり、より好ましくは６０‐１００bpmである。 ターゲットとする収縮期の血圧の範囲は、患者が仰臥位にある場合に、７０‐１８０mmHgであり、好ましくは８０‐１５０mmHgであり、より好ましくは９０‐１２０mmHgである。

副交感神経と交感神経の心臓神経線維に同時に刺激を与えることによって、一つの系（例えば、副交感神経系または交感神経系）の刺激が、所望する生理学的な結果を作り出すような方法で他の系を補強し、あるいは、沈静化させるように、当該システムは運転される。 このようなシステムの１つの特別な利点は、特定の刺激パラメータセットに、自立神経系（ANS）を適応させることによって生じる、低下した生理学的応答を検知した場合の対応能力である。

例えば、システムの使用中、当該システムは、心拍数と血圧が望ましい範囲になるようにするために、副交感神経と交感神経の刺激を展開し始める。 ターゲットとする心拍数と血圧の範囲を実現する、副交感神経と交感神経の刺激には、種々の組み合わせ方があることが認識されている。 体は、当該システムによって展開される刺激の特定の組み合わせに適合していくので、当該システムは生理学的応答が減少していくのを検知し、ターゲットとする心拍数（HR）と血圧（BP）の範囲を実現する、副交感神経と交感神経の刺激の異なった組み合わせを適用し始める。

別の方法として、自立神経（ANS）による適合を回避するために、当該システムに、副交感神経と交感神経の刺激パラメータの一つの組み合わせから、別の組み合わせへ周期的にシフトしていくようなプログラムを備えておくようにしても良い。 カテーテルが複数の電極アレイを含んでいる場合、自立神経（ANS）による適合に対する更なる予防手段として、当該システムに、刺激を展開するために使用する電極アレイを周期的に変えるプログラムを更に備えるようにしても良い。

再び図１を参照すると、別の方法として、副交感神経用の電極だけ、あるいは主に副交感神経用の電極に電圧を印加することにより、心拍数と血圧の両方を低減させるために当該システムを操作しても良い。 このようなやり方に関する一つの適切な応用として、頻脈の治療がある。 別の操作方法では、低血圧の治療のように血圧を高めるために、交感神経用の電極にだけ、あるいは主に交感神経用の電極に電圧を印加するためのバルス発生器が使用される。

本明細書では、交感神経を刺激する使用方法は、血圧を上げるか維持するための交感神経を刺激する手法に焦点が当てられているが、別の方法では、代わりに上大静脈（SVC）内の交感神経用の電極が、周期変動の効果または変伝導の効果に主に関係する交感神経系の心臓神経を刺激するために使用される。

試験結果
試験の準備において、別々のカテーテルが、上大静脈（SVC）の中の前述した位置に配置された。 各カテーテルにおいて２０Hz、パルス幅＝０．５ms、振幅＝１０mAの条件で刺激が展開された。 刺激は、垂直な面内に配置された電極（４mm間隔）から、各カテーテルにより同時に実施された。 二つのカテーテル間の距離は約１‐２cmであり、円周上４５度の間隔であると見積もられた。

上述したように、種々の異なったカテーテルの設計を通じ、類似した電極の配列を実現することができた。 類似した電極の配列には、非限定的な例として、引用により本明細書に取り入れられた明細書に記載されているタイプであって、カテーテルのスプライン上への電極の配置が含まれる。 そして、この電極の配置では、副交感神経と交感神経の最適な刺激のために、副交感神経の刺激用電極と交感神経の刺激用電極を、単一のカテーテル上であって、異なった、離れた領域で、まだ配置されていない領域に配置することができる。 前述した図では、かかるカテーテルの配置を上大静脈（SVC）と一緒に示してある。

動物を使った研究は、上大静脈（SVC）内の異なった場所であって、血管内からの刺激によって、副交感神経系の心臓神経と交感神経の遠心性神経の両者を同時に変調した場合の血行動態の効果を評価するために計画されたものであった。

２匹の犬を使った初期の実験では、セルジンガー法によって、１２Frのシースが右大腿静脈に配置され、そして第２の１２Frのシースが左大腿静脈に配置された。 これらの実験では、カテーテル間の安定性を最大化し、相互作用を最小化するために、別のシースが使用された。 ７Frと６Frのシースが左右の大腿動脈内にそれぞれ導入された。 動脈内アクセスにより、左心室造影による捕捉が可能になると共に、連続的な血圧（BP）モニタが可能になった。 ８Frの標準４重極の刺激用カテーテルを備えた二つのガイドカテーテルが、大腿静脈から導入され、副交感神経と交感神経を刺激するために、上大静脈（SVC）内の最適な領域を特定すべく使用された。 そして、このことは容易に実現することができた。 一旦、刺激場所が特定されると、実験の間中、カテーテルは同じ場所に保持された。

両方の犬の検体では、二重チャネルを使用した、同時神経刺激が各カテーテルに対して適用された。 血行動態へ及ぼす影響の再現性を確認するために、約１〜２分間の刺激が、繰り返し行われた。 副交感神経の効果をブロックすることを意図した薬学的な介入も、また刺激中、行われた（アトロピン、０．５mg IV）。

最初の犬の実験からの知見に基づき、２回目の犬の実験は、連続した刺激時間を長くし、駆出率を計測し、そして交感神経の刺激の効果を確認するために、β遮断薬（プロプラノロール）を使用するように修正された。 従って、２回目の犬の実験は、連続的にモニタをしながら、二重チャネルを使用した刺激を１時間連続して行うことを主題とするものであった。 更に、２回目の犬の実験では、アトロピンを投与したあと５分後に、β遮断薬のプロプラノロールが投与された（３mg IVが２回に分けて投与された）。 ２回目の犬の実験の最後には、ピッグテイル状のカテーテルが左心室に配置され、平常時と二重刺激中における駆出率を計測するために、心室造影が行われた。

１回目の犬の実験（テスト＃１）では、新規で、完全に血管内であって、同時に行われる、二重チャネルを使用した、副交感神経系の心臓神経と交感神経の両方の遠心性神経の刺激を実行することができ、かつ血圧（BP）の上昇と共に心拍数（HR）の減少が顕著であるという知見を得ることができた。 また、アトロピンの投与によって、心拍数の低下をもたらすのは、単に、副交感神経を刺激することに起因することが確認できた。

２回目の犬の実験（テスト＃２）では、１時間にわたる連続した刺激に成功したこと、駆出率の増加、およびβ遮断薬を使用することによって交感神経の刺激の効果を確認できたことに加え、１回目の犬の実験（テスト＃１）で得た知見と同じ知見を容易に確認することができた。

更に、最初の２の犬の実験から得られた知見を確認するために、３回目の犬の実験が行われた。 ３回目の犬の実験では、同様な手順が適用され、更に、テスト＃４とテスト＃５では、侵襲的な流量計測カテーテルを使用して心拍出量の直接的な計測が行われた。

５回の継続した犬の実験により、心拍数（HR）と血圧（BP）を独立して制御できることが実現できるという、一致した確証が得られた。 特に、心拍数（HR）を下げ、血圧（BP）を上げることができることが一致して示された。 この効果は、直ぐに現れ、そして１時間にわたって現れることが示された。 駆出率と心拍出量が改善した。 的を絞った薬の使用により、神経変調療法の効果が示された。

動物を使った研究は、上大静脈（SVC）内の異なった場所であって、血管内からの刺激によって、副交感神経系の心臓神経と交感神経の遠心性神経の両者を同時に変調した場合の血行動態の効果を評価するために計画されたものであった。 以下に、この実験結果を要約する。

・ ５回の犬の実験において、副交感神経だけを刺激することにより、心拍数（HR）は顕著に減少し、血圧（BP）には付随する効果が伴う。 そして、交感神経だけを刺激することにより、初期の研究でわかったように、心拍数（HR）と血圧（BP）が上昇することが示された。
・ ５回の犬の実験において、副交感神経と交感神経を同時に二重刺激した結果、心拍数（HR）は減少し、血圧（BP）は上昇するか維持したままの状態であった。
・ 刺激を停止した後、５匹の犬は全て、１〜３分以内に、平常状態における血行動態パラメータに戻った。
・ 計測が行われた２回の犬の実験における２回とも、二重刺激の間中、駆出率が計測可能な程度改善した。
・ 計測が行われた２回の犬の実験における２回とも、二重刺激の間中、心拍数（HR）が減少しているにもかかわらず、心拍出量が維持されるかあるいは計測可能な程度改善した。
・ 計測が行われた４回の犬の実験における４回とも、心拍数（HR）と血圧（BP）の応答は、１時間の刺激の間維持された。 そして、刺激が中止されると、心拍数（HR）は１０秒以内に平常の状態に戻り、血圧（BP）は、１〜３分以内に平常の状態に戻った。
・ ５回の犬の実験の全てにおいて、アトロピンの投与により、刺激で誘起された心拍数（HR）の低下が消え、選択的な副交感神経の変調が確認された。
・ また、計測が行われた４回の犬の実験における４回とも、プロプラノロールの投与により、刺激に誘起された血圧（BP）の応答が軽減され、選択的な交感神経の変調が確認された。

５回の犬を使った研究の結果を以下の表１に示す

Claims (8)

1. 患者を治療するための神経変調療法システムであって、
   血管内に配置するように適合した副交感神経の治療エレメントと、
   血管内に配置するように適合した交感神経の治療エレメントと、
   心不全の治療モードにおいて副交感神経と交感神経の治療を展開することによって、患者の心拍数を低減すると同時に、患者の血圧を維持するかあるいは上昇させるように、
   (a) 血管の外部にある副交感神経の線維に対して副交感神経の治療を展開するために、血管内にある副交感神経の治療エレメントに電圧を印加することと、
   (b) 血管の外部にある交感神経の線維に対して交感神経の治療を展開するために、血管内にある交感神経の治療エレメントに電圧を印加すること
   の両者を同時に実行する心不全の治療モード用に構成された刺激装置と、
   から成ることを特徴とする神経変調療法システム。
2. 請求項１に記載された神経変調療法システムであって、
   検出した患者の心拍数及び／又は血圧に応じて副交感神経と交感神経の刺激を制御するための制御手段を、更に含むことを特徴とする神経変調療法システム。
3. 請求項２に記載された神経変調療法システムであって、
   前記制御手段は、副交感神経と交感神経の刺激を独立して制御することを特徴とする神経変調療法システム。
4. 請求項１に記載された神経変調療法システムであって、
   前記副交感神経の治療エレメントと交感神経の治療エレメントを支持する治療装置を更に含むことを特徴とする神経変調療法システム。
5. 請求項４に記載された神経変調療法システムであって、
   前記治療装置は、血管の内壁に接触させて副交感神経と交感神経の治療エレメントを配置するために、少なくとも部分的に膨張し、あるいはバイアスをかけた先端部分を備えていることを特徴とする神経変調療法システム。
6. 請求項５に記載された神経変調療法システムであって、
   前記先端部分は、上大静脈の後側側方の壁に対して副交感神経の治療エレメントを配置するために、並びに、上大静脈の後側中央部分に対して交感神経の治療エレメントを配置するために膨張し、あるいはバイアスをかけられることを特徴とする神経変調療法システム。
7. 請求項４に記載された神経変調療法システムであって、
   前記治療装置はカテーテルであることを特徴とする神経変調療法システム。
8. 請求項１に記載された神経変調療法システムであって、
   前記副交感神経の治療エレメントと交感神経の治療エレメントは電極であることを特徴とする神経変調療法システム。