JP6094667B2 - 化合物設計プログラム、化合物設計装置および化合物設計方法 - Google Patents

化合物設計プログラム、化合物設計装置および化合物設計方法 Download PDF

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Description

本発明は、化合物設計プログラム、化合物設計装置および化合物設計方法に関する。
従来、コンピュータ上で医薬候補分子を設計する技術がある。例えば、タンパク質の活性部位に対して、フラグメントを配置し、さらに、仮想単原子を配置して、その仮想単原子がフラグメントもしくは他の仮想単原子と構成する原子間距離および結合角が立体化学的に許容範囲であれば結合を形成する技術がある。
特開２００５−１８７３７４号公報
しかしながら、従来技術によれば、フラグメント間をつなぐリンカとして、環構造を含むリンカよりも、鎖状のリンカが生成されることが多い。フラグメント間をつなぐリンカとしては、鎖状のリンカよりも環構造を含むほうが熱力学的にタンパク質と有利な相互作用を得ることができるため、環構造を含むリンカが生成されることが望まれる。
一つの側面では、本発明は、タンパク質と相互作用する低分子化合物を効率的に設計することができる化合物設計プログラム、化合物設計装置および化合物設計方法を提供することを目的とする。
本発明の一側面によれば、シミュレーション空間上に配置されたタンパク質、フラグメントおよび仮想単原子と衝突しない位置に仮想単原子を配置し、配置した前記仮想単原子がフラグメント内の原子もしくは他の仮想単原子と構成する原子間距離および角度が、結合長および結合角として所定の範囲内であれば結合を形成し、結合を形成した仮想単原子を含む連続する３原子の組に対して、仮想単原子を追加した場合に、それらの原子が化学的に妥当な環を構成しうる閉環条件を満たすときに閉環処理を行う化合物設計プログラム、化合物設計装置および化合物設計方法が提案される。
本発明の一態様によれば、タンパク質と相互作用する低分子化合物を効率的に設計することができるという効果を奏する。
図１は、実施の形態にかかる化合物設計方法の一実施例を示す説明図である。 図２は、化合物設計装置１００のハードウェア構成例を示すブロック図である。 図３は、化合物設計装置１００の機能的構成例を示すブロック図である。 図４は、第１の閉環条件を示す説明図である。 図５は、第２の閉環条件を示す説明図である。 図６は、化合物設計装置１００の化合物設計処理手順の一例を示すフローチャートである。 図７は、フラグメント選択処理の具体的処理手順の一例を示すフローチャートである。 図８は、フラグメント配置処理の具体的処理手順の一例を示すフローチャートである。 図９は、分子骨格構築処理の具体的処理手順の一例を示すフローチャートである。 図１０は、仮想原子配置可否の条件例を示す説明図である。 図１１は、図１０に示した条件（５）の内容を示す説明図である。 図１２は、ヘテロ原子置換処理の具体的処理手順の一例を示すフローチャートである。 図１３は、低分子化合物の分子骨格の構築例を示す説明図（その１）である。 図１４は、低分子化合物の分子骨格の構築例を示す説明図（その２）である。
以下に図面を参照して、本発明にかかる化合物設計プログラム、化合物設計装置および化合物設計方法の実施の形態を詳細に説明する。
（化合物設計方法の一実施例）
図１は、実施の形態にかかる化合物設計方法の一実施例を示す説明図である。図１において、化合物設計装置１００は、フラグメントライブラリ１１０を有し、タンパク質と相互作用する低分子化合物を設計するコンピュータである。ここで、低分子化合物は、標的となるタンパク質（標的タンパク質）と相互作用して薬として機能する化合物である。
例えば、体の中には糖を分解するタンパク質がある。このタンパク質に他のタンパク質が結合すると、糖を分解する機能が低下して糖尿病などの疾患を惹起してしまう場合がある。低分子化合物は、標的タンパク質の活性部位に結合して他のタンパク質と結合（反応）しないように邪魔をすることで薬として働く。
フラグメントライブラリ１１０は、例えば、実原子（炭素、ヘテロ原子）による第１ライブラリと、第１ライブラリのうちの実原子をすべて単一の仮想原子（仮想単原子）にした第２ライブラリとを含む。フラグメントとは、化合物の部分構造であり、１以上の原子により構成される分子または原子を表す。
第１ライブラリは、既存医農薬品などの生理活性物質に高頻度で出現するフラグメントを分子構造式（３次元座標）の形式で格納したデータベースである。また、アミノ酸も医薬品の構成要素としてはよく適用されるので、第１ライブラリはアミノ酸２０種の側鎖も格納してもよい。第１ライブラリに格納される最小の部分構造は、例えば、アラニン側鎖のＣ（炭素原子１個）になる。また、第２ライブラリは、第１ライブラリのうちの実原子をすべて単一の仮想原子にしたフラグメントを格納したデータベースである。第２ライブラリは、例えば、３，４，５，６，７員環、縮合環、鎖状骨格、単原子などのパターンを含む。
なお、フラグメントライブラリ１１０は、例えば、後述の図２に示すＲＡＭ２０３、磁気ディスク２０５などの記憶装置により実現される。また、フラグメントライブラリ１１０は、例えば、後述の図２に示すＩ／Ｆ２０６を介してネットワーク２１０によって接続される他のコンピュータが有することにしてもよい。
ここで、低分子化合物を設計する場合、例えば、シミュレーション空間上の標的タンパク質の活性部位にフラグメントを安定配置し、フラグメント間をリンカと呼ばれる部分構造でつなぐことにより、低分子化合物の分子骨格が構築される。この際、フラグメント間をつなぐリンカとして、鎖状のリンカよりも環構造を含むリンカのほうが熱力学的にタンパク質と有利な相互作用を得ることができるため、環構造を含むリンカが生成されることが望まれる。すなわち、フラグメント間が環構造を含むリンカでつながれた低分子化合物を設計することにより、低分子化合物が他のタンパク質よりも早くかつ強く標的タンパク質と結合する確率を高めることができる。
そこで、本実施の形態では、化合物設計装置１００は、シミュレーション空間上に配置されたフラグメント間をつなぐリンカ上の３原子の組に対して、仮想単原子を追加した場合に、それらの原子が化学的に妥当な環を構成しうるときに閉環処理を行う。これにより、熱力学的にタンパク質と有利な相互作用を得られる低分子化合物の分子骨格を効率的に構築する。以下、化合物設計装置１００の化合物設計処理例について説明する。
（１）化合物設計装置１００は、シミュレーション空間上に配置されたタンパク質１２０の活性部位１２１にフラグメントを配置する。具体的には、例えば、化合物設計装置１００は、フラグメントライブラリ１１０から選ばれた複数のフラグメントをタンパク質１２０の活性部位１２１に安定配置する。
安定配置とは、全体がエネルギー的に安定な配置である。配置探索のためには分子力学計算を適用することができる。分子力学計算としては、例えば、ＭＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）法、ＭＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ）法、ＭＣ（Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏ）法などを適用することができる。
図１の例では、タンパク質１２０の活性部位１２１にフラグメント１３０，１４０が安定配置されている。フラグメント１３０，１４０は、実原子を仮想単原子とした六員環のフラグメントである。より具体的には、例えば、まず、化合物設計装置１００は、タンパク質１２０の活性部位１２１にフラグメント１３０，１４０を配置する。
つぎに、化合物設計装置１００は、エネルギー的に近づくと反発し、離れると引き合う力場を用いてＭＤ計算によっていわゆる揺すりをかけ、活性部位１２１におけるフラグメント１３０，１４０を安定させる。なお、フラグメント１３０，１４０を活性部位１２１に安定配置させるために、フラグメント１３０，１４０の活性部位１２１に対する「位置」、「配向」を定める。
（２）化合物設計装置１００は、シミュレーション空間上に配置されたタンパク質１２０、フラグメント１３０，１４０および仮想単原子と衝突しない位置に仮想単原子を配置する。図１の例では、タンパク質１２０およびフラグメント１３０，１４０と衝突しない位置に仮想単原子１５１が配置されている。
（３）化合物設計装置１００は、配置した仮想単原子１５１がフラグメント１３０，１４０内の仮想単原子もしくは他の仮想単原子と構成する原子間距離および角度が、結合長および結合角として所定の範囲内であれば結合を形成する。ここで、結合長とは、結合を形成する原子間の距離である。結合角とは、ある原子からの２本の結合の角度である。
結合長および結合角の所定の範囲は、それぞれ予め設定されている。結合長の所定の範囲は、例えば、０．１２ｎｍ〜０．１６ｎｍ程度の範囲に設定される。結合角の所定の範囲は、例えば、１００°〜１３０°程度の範囲に設定される。
図１の例では、仮想単原子１５１がフラグメント１３０内の仮想単原子１３１と構成する原子間距離および角度が、結合長および結合角として所定の範囲内のため、仮想単原子１５１と仮想単原子１３１との間に結合が形成されている。以降、化合物設計装置１００は、上記（２）および（３）と同様の処理を繰り返す。
ここでは、シミュレーション空間上に仮想単原子１５２〜１５５が順次配置された結果、フラグメント１３０，１４０間がリンカＬによってつながれて、低分子化合物の分子骨格が構築されている。ただし、この時点では、リンカＬは、環構造を含まない鎖状のリンカである。
（４）化合物設計装置１００は、結合を形成した仮想単原子を含む連続する３原子の組に対して、仮想単原子を追加した場合に、それらの原子が化学的に妥当な環を構成しうる閉環条件を満たすか否かを判断する。ここで、閉環条件は、例えば、結合により連続する第１、第２および第３原子の組のうち、第１原子から第２原子へのベクトルと、第２原子から第３原子へのベクトルとがなす角度によって定義される。
一例として、仮想単原子１５１、仮想単原子１５２および仮想単原子１５３の組に着目する。この場合、化合物設計装置１００は、例えば、仮想単原子１５１から仮想単原子１５２へのベクトルＶ１と、仮想単原子１５２から仮想単原子１５３へのベクトルＶ２とがなす角度θが所定の角度の場合に閉環条件を満たすと判断する。
所定の角度は、予め設定されている、例えば、六角形の環の場合、所定の角度は６０°程度に設定される。ここでは、ベクトルＶ１とベクトルＶ２とがなす角度θが「θ≒６０°」である場合を想定する。この場合、化合物設計装置１００は、仮想単原子１５１〜１５３に対して、仮想単原子を追加した場合に、それらの原子が化学的に妥当な環を構成しうる閉環条件を満たすと判断する。
（５）化合物設計装置１００は、閉環条件を満たすと判断した場合、結合を形成した仮想単原子を含む連続する３原子の組に対して、閉環処理を行う。ここで、閉環処理とは、シミュレーション空間上の３原子の組に対して、仮想単原子を追加して環を生成する処理である。図１の例では、仮想単原子１５１〜１５４に対して、仮想単原子１５６，１５７が追加されて、フラグメント１３０，１４０間をつなぐリンカＬ上に六角形の環１６０が生成されている。
このように、化合物設計装置１００によれば、フラグメント間が環構造を含むリンカによってつながれた低分子化合物の分子骨格を効率的に構築することができる。これにより、熱力学的にタンパク質と有利な相互作用を得ることができる低分子化合物を効率的に設計することができる。
（化合物設計装置１００のハードウェア構成例）
図２は、化合物設計装置１００のハードウェア構成例を示すブロック図である。図２において、化合物設計装置１００は、ＣＰＵ２０１（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）と、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ‐Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）２０２と、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）２０３と、磁気ディスクドライブ２０４と、磁気ディスク２０５と、Ｉ／Ｆ（Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）２０６と、ディスプレイ２０７と、キーボード２０８と、マウス２０９と、を有する。また、各構成部はバス２００によってそれぞれ接続される。
ここで、ＣＰＵ２０１は、化合物設計装置１００の全体の制御を司る。ＲＯＭ２０２は、ブートプログラムなどのプログラムを記憶する。ＲＡＭ２０３は、ＣＰＵ２０１のワークエリアとして使用される。磁気ディスクドライブ２０４は、ＣＰＵ２０１の制御にしたがって磁気ディスク２０５に対するデータのリード／ライトを制御する。磁気ディスク２０５は、磁気ディスクドライブ２０４の制御で書き込まれたデータを記憶する。
Ｉ／Ｆ２０６は、通信回線を通じてＬＡＮ（Ｌｏｃａｌ Ａｒｅａ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、ＷＡＮ（Ｗｉｄｅ Ａｒｅａ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、インターネットなどのネットワーク２１０に接続され、ネットワーク２１０を介して他のコンピュータに接続される。そして、Ｉ／Ｆ２０６は、ネットワーク２１０と内部のインターフェースを司り、他のコンピュータからのデータの入出力を制御する。Ｉ／Ｆ２０６には、例えば、モデムやＬＡＮアダプタなどを採用することができる。
ディスプレイ２０７は、カーソル、アイコンあるいはツールボックスをはじめ、文書、画像、機能情報などのデータを表示する。ディスプレイ２０７は、例えば、ＣＲＴ（Ｃａｔｈｏｄｅ Ｒａｙ Ｔｕｂｅ）、ＴＦＴ（Ｔｈｉｎ Ｆｉｌｍ Ｔｒａｎｓｉｓｔｏｒ）液晶ディスプレイ、プラズマディスプレイなどを採用することができる。
キーボード２０８は、文字、数字、各種指示などの入力のためのキーを有し、データの入力を行う。キーボード２０８は、例えば、タッチパネル式の入力パッドやテンキーなどであってもよい。マウス２０９は、カーソルの移動や範囲選択、あるいはウィンドウの移動やサイズの変更などを行う。なお、化合物設計装置１００は、上述した構成部のほかに、例えば、光ディスクドライブ、光ディスク、スキャナ、プリンタなどを有することにしてもよい。
（化合物設計装置１００の機能的構成例）
図３は、化合物設計装置１００の機能的構成例を示すブロック図である。図３において、化合物設計装置１００は、取得部３０１と、選択部３０２と、配置部３０３と、第１の判断部３０４と、結合部３０５と、第２の判断部３０６と、閉環処理部３０７と、置換部３０８と、出力部３０９と、を含む構成である。取得部３０１〜出力部３０９は制御部となる機能であり、具体的には、例えば、図２に示したＲＯＭ２０２、ＲＡＭ２０３、磁気ディスク２０５などの記憶装置に記憶されたプログラムをＣＰＵ２０１に実行させることにより、または、Ｉ／Ｆ２０６により、その機能を実現する。各機能部の処理結果は、例えば、ＲＡＭ２０３、磁気ディスク２０５などの記憶装置に記憶される。
取得部３０１は、標的となるタンパク質の立体構造情報３１０および活性部位情報３２０を取得する機能を有する。ここで、立体構造情報３１０は、シミュレーション空間上に配置されるタンパク質の立体的構造を表す情報である。また、活性部位情報３２０は、タンパク質の活性部位を表す情報である。活性部位情報３２０は、例えば、シミュレーション空間上に配置されるタンパク質の活性部位を含む立方体を表す情報である。
具体的には、例えば、取得部３０１は、図２に示したキーボード２０８やマウス２０９を用いたユーザの操作入力により、タンパク質の立体構造情報３１０および活性部位情報３２０を取得する。また、取得部３０１は、例えば、ネットワーク２１０を介して、他のコンピュータからタンパク質の立体構造情報３１０および活性部位情報３２０を取得することにしてもよい。
選択部３０２は、フラグメントライブラリ１１０からフラグメントを選択する機能を有する。具体的には、例えば、選択部３０２は、原子数が所定数Ｎ以上あるいは体積が所定体積Ｖ以上のフラグメントを選択し、その後に、原子数が所定数Ｎ未満あるいは体積が所定体積Ｖ未満のフラグメントを選択する。
フラグメントの原子数は、フラグメントを構成する原子の総数である。また、フラグメントの体積は、例えば、フラグメントを囲む最小空間の体積である。フラグメントの原子数および体積は、例えば、フラグメントライブラリ１１０に記憶されている。所定数Ｎおよび所定体積Ｖは、例えば、予め設定されてＲＯＭ２０２、ＲＡＭ２０３、磁気ディスク２０５などの記憶装置に記憶されている。
また、選択部３０２は、キーボード２０８やマウス２０９を用いたユーザの操作入力により、フラグメントライブラリ１１０からフラグメントを選択することにしてもよい。なお、選択対象となるフラグメントは、第１ライブラリに格納されたフラグメント、すなわち、実在するフラグメントであってもよく、第２ライブラリに格納されたフラグメント、すなわち、実原子を仮想単原子として抽象化したフラグメントのいずれであってもよい。
以下の説明では、原子数が所定数Ｎ以上あるいは体積が所定体積Ｖ以上のフラグメントを「大フラグメント」と表記し、原子数が所定数Ｎ未満あるいは体積が所定体積Ｖ未満のフラグメントを「小フラグメント」と表記する場合がある。
配置部３０３は、選択部３０２によって選択されたフラグメントを、シミュレーション空間上に配置されたタンパク質の活性部位に配置する機能を有する。具体的には、例えば、配置部３０３は、タンパク質の立体構造情報３１０および活性部位情報３２０に基づいて、分子力学計算（例えば、ＭＤ計算）を用いて配置位置探索を行うことにより、全体がエネルギー的に安定な配置となるように、タンパク質の活性部位にフラグメントを配置する。これにより、タンパク質の活性部位にフラグメントを安定配置させることができる。
また、配置部３０３は、シミュレーション空間上に配置されたタンパク質の活性部位に仮想単原子を配置する機能を有する。具体的には、例えば、配置部３０３は、シミュレーション空間上に配置されたタンパク質、フラグメントおよび他の仮想単原子と衝突しない位置に仮想単原子を配置する。
第１の判断部３０４は、シミュレーション空間上に配置されたフラグメント同士、フラグメントと仮想単原子、および仮想単原子同士の結合可能性を判断する機能を有する。具体的には、例えば、第１の判断部３０４は、配置された仮想単原子が、少なくとも配置済みのフラグメントもしくは他の仮想単原子と構成する原子間距離および角度が、結合長および結合角として所定の範囲内であれば結合可能性があると判断する。なお、結合長および結合角の所定の範囲は、例えば、それぞれ予め設定されてＲＯＭ２０２、ＲＡＭ２０３、磁気ディスク２０５などの記憶装置に記憶されている。
結合部３０５は、第１の判断部３０４によって判断された判断結果に基づいて、シミュレーション空間上に配置されたフラグメント同士、フラグメントと仮想単原子、および仮想単原子同士を結合する機能を有する。具体的には、例えば、結合部３０５は、第１の判断部３０４によって結合可能性があると判断されたフラグメント同士、フラグメントと仮想単原子、および仮想単原子同士を結合する。
なお、配置部３０３、第１の判断部３０４および結合部３０５による一連の処理は、例えば、選択部３０２によって選択されたフラグメント同士がリンカによってつながれて、低分子化合物の分子骨格が構築されるまで繰り返し実行される。
第２の判断部３０６は、結合部３０５によって結合が形成された仮想単原子を含む連続する３原子の組に対して、仮想単原子を追加した場合に、それらの原子が化学的に妥当な環を構成しうる閉環条件を満たすか否かを判断する機能を有する。具体的には、例えば、第２の判断部３０６は、３原子の組のうち、第１原子から第２原子へのベクトルと、第２原子から第３原子へのベクトルとがなす角度が所定の角度αとなる場合に、化学的に妥当な環を構成しうる閉環条件を満たすと判断することにしてもよい。
所定の角度αは、例えば、予め設定されてＲＯＭ２０２、ＲＡＭ２０３、磁気ディスク２０５などの記憶装置に記憶されている。より具体的には、例えば、第２の判断部３０６は、３原子の組に対して、後述する第１の閉環条件または第２の閉環条件を満たすか否かを判断する。なお、第１の閉環条件および第２の閉環条件についての詳細な説明は、図４および図５を用いて後述する。
閉環処理部３０７は、第２の判断部３０６によって閉環条件を満たすと判断された３原子の組に対して、仮想単原子を追加することにより、環を生成する閉環処理を行う機能を有する。具体的には、例えば、閉環処理部３０７は、シミュレーション空間上の３原子とともに化学的に妥当な環を構成しうる位置に仮想単原子を配置して、それら仮想単原子間の結合を形成することにより、環を生成する。なお、閉環処理の具体的な処理内容については、図４および図５を用いて後述する。
また、閉環処理部３０７は、生成した環とフラグメントとをつなぐ部分または／および生成した環同士をつなぐ部分の仮想単原子の数が所定数β以下の場合に、閉環処理を終了することにしてもよい。所定数βは、例えば、予め設定されてＲＯＭ２０２、ＲＡＭ２０３、磁気ディスク２０５などの記憶装置に記憶されている。
具体的には、例えば、所定数βは、環とフラグメントとをつなぐ部分（鎖状部分）または／および環同士をつなぐ部分（鎖状部分）の仮想単原子の数が所定数β以下となれば、タンパク質と相互作用しやすい程度に低分子化合物に含まれる原子の自由度が低下したと判断できる値に設定される。これにより、タンパク質と相互作用しやすい程度に低分子化合物に含まれる原子の自由度が低下した場合に閉環処理を打ち切ることができる。
置換部３０８は、仮想単原子をヘテロ原子または炭素原子に置換する機能を有する。具体的には、例えば、置換部３０８は、静電相互作用のエネルギー値の増減に基づいて、ヘテロ原子への置換が有効か否かを判断し、その結果に基づいて、仮想単原子をヘテロ原子に置換する。より具体的には、例えば、置換部３０８は、閉環処理部３０７によって生成された環を含む分子骨格内の仮想単原子を１つずつヘテロ原子に置換し、置換後の静電相互作用のエネルギー値が減少する場合にヘテロ原子置換を確定する。
出力部３０９は、閉環処理部３０７によって生成された環を含むリンカによってフラグメント同士がつながれた低分子化合物の分子骨格を表す分子骨格情報を出力する機能を有する。また、出力部３０９は、置換部３０８によって低分子化合物の分子骨格に含まれる仮想単原子がヘテロ原子または炭素原子に置換された置換後の分子骨格を表す低分子化合物情報を出力することにしてもよい。
なお、化合物設計装置１００は、置換部３０８を有さないことにしてもよい。この場合、他のコンピュータにおいて、閉環処理部３０７による閉環処理が施された低分子化合物の分子骨格に含まれる仮想単原子をヘテロ原子または炭素原子に置換する処理を行うことにしてもよい。
（閉環条件の具体例）
つぎに、図４および図５を用いて、化学的に妥当な環を構成しうる閉環条件の具体例について説明する。
＜第１の閉環条件＞
図４は、第１の閉環条件を示す説明図である。図４において、Ａs、Ａs+1、Ａs+2は、シミュレーション空間上に配置された連続する３つの仮想単原子を表す。ここでは、仮想単原子間の結合上にベクトルを引き、二つのベクトルが形成する法線ベクトルの方向が逆転する点を始点Ａsおよび終点Ａs+2とする。
ここで、ベクトルｖ1は、仮想単原子Ａsから仮想単原子Ａs+1へのベクトルである。ベクトルｖ1は、例えば、下記式（１）を用いて表すことができる。ただし、ｖsは、原点から仮想単原子Ａsへのベクトルである。ｖs+1は、原点から仮想単原子Ａs+1へのベクトルである。また、ベクトルｖ2は、仮想単原子Ａs+1から仮想単原子Ａs+2へのベクトルである。ベクトルｖ2は、例えば、下記式（２）を用いて表すことができる。ただし、ｖs+2は、原点から仮想単原子Ａs+2へのベクトルである。
ｖ1＝ｖs+1−ｖs ・・・（１）
ｖ2＝ｖs+2−ｖs+1 ・・・（２）
第２の判断部３０６は、ベクトルｖ1とベクトルｖ2とがなす角度αが「α≒７２°」のとき、五角形（ｍ＝５）の環が生成される可能性があると判断する。具体的には、例えば、第２の判断部３０６は、角度αが「７１°＜α＜７３°」程度の範囲内にある場合に、五角形の環が生成される可能性があると判断する。
また、第２の判断部３０６は、ベクトルｖ1とベクトルｖ2とがなす角度αが「α≒６０°」のとき、六角形（ｍ＝６）の環が生成される可能性があると判断する。具体的には、例えば、第２の判断部３０６は、角度αが「５９°＜α＜６１°」程度の範囲内にある場合に、六角形の環が生成される可能性があると判断する。
また、第２の判断部３０６は、ベクトルｖ1とベクトルｖ2とがなす角度αが「α≒５１°」のとき、七角形（ｍ＝７）の環が生成される可能性があると判断する。具体的には、例えば、第２の判断部３０６は、角度αが「５０°＜α＜５２°」程度の範囲内にある場合に、七角形の環が生成される可能性があると判断する。
なお、図４中、仮想単原子を表す○の中に付された×印（ねじの頭）および○印（ねじの先）は、法線ベクトルの方向を示している。○の中に×印が付されている場合は、右回りに回ってベクトルｖ1とベクトルｖ2とがなす角度αを特定する。一方、○の中に○印が付されている場合は、左回りに回ってベクトルｖ1とベクトルｖ2とがなす角度αを特定する。
第２の判断部３０６は、ｍ角形の環が生成される可能性があると判断した場合、ｖ1ｖ2平面に対して、ベクトルｖ3がなす角度が所定の範囲γ内となり、かつ、ベクトルｖ4がなす角度が所定の範囲γ内となるか否かを判断する。なお、所定の範囲γは、例えば、予め設定されてＲＯＭ２０２、ＲＡＭ２０３、磁気ディスク２０５などの記憶装置に記憶されている。
ここで、ベクトルｖ3は、仮想単原子Ａs-1から仮想単原子Ａsへのベクトルである。ベクトルｖ3は、例えば、下記式（３）を用いて表すことができる。ただし、ｖs-1は、原点から仮想単原子Ａs-1に向かうベクトルである。また、ベクトルｖ4は、仮想単原子Ａs+2から仮想単原子Ａs+3へのベクトルである。ベクトルｖ4は、例えば、下記式（４）を用いて表すことができる。ただし、ｖs+3は、原点から仮想単原子Ａs+3へのベクトルである。
ｖ3＝ｖs−ｖs-1 ・・・（３）
ｖ4＝ｖs+3−ｖs+2 ・・・（４）
第２の判断部３０６は、ベクトルｖ3がなす角度が所定の範囲γ内となり、かつ、ベクトルｖ4がなす角度が所定の範囲γ内となるとき、「ｕ＝−ｖ１」として、始点ＡsからベクトルｕをＮs軸にα°回転させながら、ｎ個（ｎ＝ｍ−３）の頂点Ｐiを生成する。なお、Ｎs軸は、始点Ａsにおける法線ベクトルと同じ方向に伸びる軸である。
第２の判断部３０６は、距離｜Ｐn−Ａs+2｜が結合長の所定の範囲内であれば、連続する３つの仮想単原子Ａs、Ａs+1、Ａs+2の組が第１の閉環条件を満たすと判断する。この場合、閉環処理部３０７は、連続する３つの仮想単原子Ａs、Ａs+1、Ａs+2の組に対して、環を生成する閉環処理を行う。具体的には、例えば、閉環処理部３０７は、仮想単原子Ａs〜Ｐ1、Ｐi〜Ｐj（ｉ＞１、ｉ＜ｊ、ｊ＜ｎ）、Ｐn〜Ａs+2の間に結合を形成することにより、ｍ角形の環を生成する。
一例として、五角形（ｍ＝５）の環を生成する場合を想定する。この場合、まず、閉環処理部３０７は、「ｕ＝−ｖ１」として、始点ＡsからベクトルｕをＮs軸に７２°回転させた頂点Ｐ1に仮想単原子Ｐ1を配置する。そして、閉環処理部３０７は、仮想単原子Ａsと仮想単原子Ｐ1とを結合する。
つぎに、閉環処理部３０７は、頂点Ｐ1からベクトルｕをＮs軸に７２°回転させた頂点Ｐ2に仮想単原子Ｐ2を配置する。ただし、このベクトルｕは、始点Ａsから頂点Ｐ1へのベクトルである。そして、閉環処理部３０７は、仮想単原子Ｐ1と仮想単原子Ｐ2とを結合するとともに、仮想単原子Ｐ2と仮想単原子Ａs+2とを結合する。これにより、連続する３つの仮想単原子Ａs、Ａs+1、Ａs+2の組を用いて、五角形の環を生成することができる。
＜第２の閉環条件＞
つぎに、第２の閉環条件について説明する。第２の閉環条件は、シミュレーション空間上に配置されたフラグメント内の仮想単原子を用いて化学的に妥当な環を構成しうるか否かを判断するための条件である。
図５は、第２の閉環条件を示す説明図である。図５において、Ａs、Ａ0は、シミュレーション空間上に配置されたフラグメント内の仮想単原子を表す。また、Ａ1、Ａ2は、シミュレーション空間上に配置された連続する２つの仮想単原子を表す。
第２の判断部３０６は、「ｕ＝ｖs−ｖ0」として、ベクトルｖ1とベクトルｕとが形成する法線ベクトルＮが、ベクトルｖ1とベクトルｖ2とが形成する法線ベクトルＮ1と同方向か否かを判断する。ここで、ベクトルｖsは、原点から仮想単原子Ａsへのベクトルである。ベクトルｖ0は、原点から仮想単原子Ａ0へのベクトルである。ベクトルｖ1は、仮想単原子Ａ0から仮想単原子Ａ1へのベクトルである。ベクトルｖ2は、仮想単原子Ａ1から仮想単原子Ａ2へのベクトルである。
第２の判断部３０６は、法線ベクトルＮが法線ベクトルＮ1と同方向の場合、ベクトルｖ1とベクトルｖ2とがなす角度αが「α≒７２°」のとき、五角形（ｍ＝５）の環が生成される可能性があると判断する。また、第２の判断部３０６は、法線ベクトルＮが法線ベクトルＮ1と同方向の場合、ベクトルｖ1とベクトルｖ2とがなす角度αが「α≒６０°」のとき、六角形（ｍ＝６）の環が生成される可能性があると判断する。また、第２の判断部３０６は、法線ベクトルＮが法線ベクトルＮ1と同方向の場合、ベクトルｖ1とベクトルｖ2とがなす角度αが「α≒５１°」のとき、七角形（ｍ＝７）の環が生成される可能性があると判断する。
第２の判断部３０６は、ｍ角形の環が生成される可能性があると判断した場合、頂点Ａ2（仮想単原子Ａ2）以降で法線ベクトルが逆転する点を終点とする。そして、第２の判断部３０６は、フラグメント上で頂点Ａ0（仮想単原子Ａ0）と隣接する頂点からベクトルｕを−Ｎ軸にα°回転させながら、ｎ個（ｎ＝ｍ−４）の頂点Ｐiを生成する。
第２の判断部３０６は、距離｜Ｐn−Ａ2｜が結合長の所定の範囲内であれば、連続する３つの仮想単原子Ａ0、Ａ1、Ａ2の組が第２の閉環条件を満たすと判断する。この場合、閉環処理部３０７は、連続する３つの仮想単原子Ａ0、Ａ1、Ａ2の組に対して、環を生成する閉環処理を行う。具体的には、例えば、閉環処理部３０７は、仮想単原子Ａs〜Ｐ1、Ｐi〜Ｐj（ｉ＞１、ｉ＜ｊ、ｊ＜ｎ）、Ｐn〜Ａ2の間に結合を形成することにより、ｍ角形の環を生成する。
一例として、六角形（ｍ＝６）の環を生成する場合を想定する。この場合、まず、閉環処理部３０７は、フラグメント上で頂点Ａ0（仮想単原子Ａ0）と隣接する頂点Ａsからベクトルｕを−Ｎ軸にα°回転させながら生成された頂点Ｐ1，Ｐ2に仮想単原子Ｐ1，Ｐ2を配置する。そして、閉環処理部３０７は、仮想単原子Ａsと仮想単原子Ｐ1とを結合し、仮想単原子Ｐ1と仮想単原子Ｐ2とを結合し、仮想単原子Ｐ2と仮想単原子Ａ2とを結合する。これにより、フラグメント内の仮想単原子Ａs，Ａ0を用いて、六角形の環を生成することができる。
（化合物設計装置１００の化合物設計処理手順）
つぎに、化合物設計装置１００の化合物設計処理手順について説明する。
図６は、化合物設計装置１００の化合物設計処理手順の一例を示すフローチャートである。図６のフローチャートにおいて、まず、化合物設計装置１００は、シミュレーション空間上に配置されるタンパク質の立体構造情報３１０および活性部位情報３２０を取得する（ステップＳ６０１）。
つぎに、化合物設計装置１００は、フラグメント選択処理を実行する（ステップＳ６０２）。フラグメント選択処理は、フラグメントライブラリ１１０から、配置対象となるフラグメントのフラグメントセットを選択する処理である。なお、フラグメント選択処理の具体的な処理手順については、図７を用いて後述する。
そして、化合物設計装置１００は、フラグメント配置処理を実行する（ステップＳ６０３）。フラグメント配置処理は、フラグメント選択処理において選択されたフラグメントを、シミュレーション空間上に配置されたタンパク質の活性部位に配置する処理である。なお、フラグメント配置処理の具体的な処理手順については、図８を用いて後述する。
つぎに、化合物設計装置１００は、分子骨格構築処理を実行する（ステップＳ６０４）。分子骨格構築処理は、タンパク質と相互作用する低分子化合物の分子骨格を構築する処理である。なお、分子骨格構築処理の具体的な処理手順については、図９を用いて後述する。
そして、化合物設計装置１００は、ヘテロ原子置換処理を実行して（ステップＳ６０５）、本フローチャートによる一連の処理を終了する。ヘテロ原子置換処理は、仮想単原子をヘテロ原子または炭素原子に置換する処理である。なお、ヘテロ原子置換処理の具体的な処理手順については、図１２を用いて後述する。
これにより、タンパク質と相互作用する低分子化合物を設計することができる。
＜フラグメント選択処理手順＞
つぎに、図６に示したステップＳ６０２のフラグメント選択処理の具体的な処理手順について説明する。
図７は、フラグメント選択処理の具体的処理手順の一例を示すフローチャートである。図７のフローチャートにおいて、まず、化合物設計装置１００は、図６に示したステップＳ６０１において取得された活性部位情報３２０に基づいて、シミュレーション空間上に配置されるタンパク質の活性部位を含む立方体の収容原子数を算出する（ステップＳ７０１）。
つぎに、化合物設計装置１００は、フラグメントに含まれる原子数が所定数Ｎ以上あるいはフラグメントの体積が所定体積Ｖ以上の大フラグメントを選択する（ステップＳ７０２）。そして、化合物設計装置１００は、算出した収容原子数に対する、選択した大フラグメントに含まれる原子数の合計の割合が、例えば、３０％程度の収容率になったか否かを判断する（ステップＳ７０３）。
ここで、３０％程度の収容率になっていない場合（ステップＳ７０３：Ｎｏ）、化合物設計装置１００は、ステップＳ７０２に戻る。一方、３０％程度の収容率になった場合（ステップＳ７０３：Ｙｅｓ）、化合物設計装置１００は、フラグメントに含まれる原子数が所定数Ｎ未満あるいはフラグメントの体積が所定体積Ｖ未満の小フラグメントを選択する（ステップＳ７０４）。
そして、化合物設計装置１００は、算出した収容原子数に対する、選択した大フラグメントおよび小フラグメントに含まれる原子数の合計の割合が、例えば、５０％程度の収容率になったか否かを判断する（ステップＳ７０５）。ここで、５０％程度の収容率になっていない場合（ステップＳ７０５：Ｎｏ）、化合物設計装置１００は、ステップＳ７０４に戻る。
一方、５０％程度の収容率になった場合（ステップＳ７０５：Ｙｅｓ）、化合物設計装置１００は、選択した大フラグメントおよび小フラグメントをセグメントセットとして保存する（ステップＳ７０６）。そして、化合物設計装置１００は、予め設定された所定数のセグメントセットが保存されたか否かを判断する（ステップＳ７０７）。
ここで、所定数のセグメントセットが保存されていない場合（ステップＳ７０７：Ｎｏ）、化合物設計装置１００は、ステップＳ７０２に戻る。一方、所定数のセグメントセットが保存された場合（ステップＳ７０７：Ｙｅｓ）、化合物設計装置１００は、本フローチャートによる一連の処理を終了して、フラグメント選択処理を呼び出したステップに戻る。
これにより、配置対象となるフラグメントのフラグメントセットを選択することができる。なお、上記３０％、５０％は一例であって、活性部位状況や投入するフラグメントの種類に応じて、最適の数値を選ぶようにすればよい。
初期充填量の目安としては、例えば、ダイヤモンド型最密充填（密度３．５１ｇ／ｃｍ3）で、１８０個／ｎｍ3となるが、最密充填は詰まりすぎであり、３０個〜９０個／ｎｍ3の範囲内と設定できる。また、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＤＢ：１Ｄ４Ｈ）の例では活性部位空間が約０．８ｎｍ3あって、阻害剤が４４原子（水素以外）なので、５５個／ｎｍ3であり、多くの薬物（最終充填）はそのあたりが目安である。本実施の形態における初期充填では、さらに少なく、２０個〜４０個／ｎｍ3程度とし、そこから仮想単原子を詰めていくことになる。
＜フラグメント配置処理手順＞
つぎに、図６に示したステップＳ６０３のフラグメント配置処理の具体的な処理手順について説明する。
図８は、フラグメント配置処理の具体的処理手順の一例を示すフローチャートである。図８のフローチャートにおいて、まず、化合物設計装置１００は、図７に示したステップＳ７０６において保存された所定数のフラグメントセットの中からフラグメントセットを抽出する（ステップＳ８０１）。
つぎに、化合物設計装置１００は、タンパク質の立体構造情報３１０および活性部位情報３２０に基づいて、シミュレーション空間上に配置されたタンパク質の活性部位に、抽出したフラグメントセットに含まれるフラグメント（大フラグメントおよび小フラグメント）をランダムに配置する（ステップＳ８０２）。
そして、化合物設計装置１００は、タンパク質とフラグメントの相互作用およびフラグメント間の相互作用に基づくＭＤ計算を実行する（ステップＳ８０３）。つぎに、化合物設計装置１００は、タンパク質とフラグメントの相互作用性のみを評価し、相互作用が所定の基準よりも高いか否かを判断する（ステップＳ８０４）。
ここで、相互作用が所定の基準よりも低い場合（ステップＳ８０４：Ｎｏ）、化合物設計装置１００は、ステップＳ８０６に移行する。一方、相互作用が所定の基準よりも高い場合（ステップＳ８０４：Ｙｅｓ）、化合物設計装置１００は、フラグメント配置情報を保存する（ステップＳ８０５）。フラグメント配置情報は、シミュレーション空間上に配置されたタンパク質の活性部位に配置されたフラグメントを表す情報である。
そして、化合物設計装置１００は、所定数のフラグメントセットの中から抽出されていない未抽出のフラグメントセットがあるか否かを判断する（ステップＳ８０６）。ここで、未抽出のフラグメントセットがある場合（ステップＳ８０６：Ｙｅｓ）、化合物設計装置１００は、ステップＳ８０１に戻って、所定数のフラグメントセットの中から未抽出のフラグメントセットを抽出する。
一方、未抽出のフラグメントセットがない場合（ステップＳ８０６：Ｎｏ）、化合物設計装置１００は、本フローチャートによる一連の処理を終了して、フラグメント配置処理を呼び出したステップに戻る。
これにより、フラグメントがタンパク質の内壁に比較的近い領域に配置された配置結果を得ることができる。なお、計算時間が短い場合、すべての可能性が探索できず、タンパク質の活性部位への初期配置（各フラグメントの相対位置、各フラグメントの向き）に結果が依存する可能性がある。このため、化合物設計装置１００は、初期配置パターンが異なるものについてＭＤ計算を行うことにしてもよい。
また、上述した説明では、所定数のフラグメントセットを保存した後、フラグメント配置処理を実行する場合を例に挙げて説明したが、これに限らない。例えば、化合物設計装置１００は、フラグメントセットを保存するたびに、その都度、フラグメント配置処理を実行することにしてもよい。
＜分子骨格構築処理手順＞
つぎに、図６に示したステップＳ６０４の分子骨格構築処理の具体的な処理手順について説明する。
図９は、分子骨格構築処理の具体的処理手順の一例を示すフローチャートである。図９のフローチャートにおいて、まず、化合物設計装置１００は、図８に示したステップＳ８０５において保存されたフラグメント配置情報を選択する（ステップＳ９０１）。
つぎに、化合物設計装置１００は、選択したフラグメント配置情報を参照して、シミュレーション空間上に配置されたフラグメントのペアを選択する（ステップＳ９０２）。そして、化合物設計装置１００は、選択したフラグメント同士で、結合長および結合角が立体化学的に許容範囲にあるか否かを判断する（ステップＳ９０３）。
ここで、立体化学的に許容範囲にある場合（ステップＳ９０３：Ｙｅｓ）、化合物設計装置１００は、許容範囲にあるフラグメント同士を結合し（ステップＳ９０４）、ステップＳ９０６に移行する。一方、立体化学的に許容範囲にない場合（ステップＳ９０３：Ｎｏ）、化合物設計装置１００は、フラグメント同士が近すぎるか否かを判断する（ステップＳ９０５）。具体的には、例えば、化合物設計装置１００は、フラグメント同士の最短原子間距離が所定距離以内の場合に、フラグメント同士が近すぎると判断する。
ここで、フラグメント同士が近すぎる場合（ステップＳ９０５：Ｙｅｓ）、化合物設計装置１００は、選択したフラグメント配置情報を候補から落として、ステップＳ９１４に移行する。一方、フラグメント同士が近すぎない場合（ステップＳ９０５：Ｎｏ）、化合物設計装置１００は、ステップＳ９０６に移行する。
そして、化合物設計装置１００は、シミュレーション空間上に配置されたフラグメントのうち選択されていない未選択のフラグメントのペアがあるか否かを判断する（ステップＳ９０６）。ここで、未選択のフラグメントのペアがある場合（ステップＳ９０６：Ｙｅｓ）、化合物設計装置１００は、ステップＳ９０２に戻って、シミュレーション空間上に配置された未選択のフラグメントのペアを選択する。
一方、未選択のフラグメントのペアがない場合（ステップＳ９０６：Ｎｏ）、化合物設計装置１００は、シミュレーション空間上に配置されたタンパク質、フラグメントおよび仮想単原子と衝突しない位置に仮想単原子を配置する（ステップＳ９０７）。すなわち、フラグメントだけでは隙間がいたるところにあるので、それらを埋めるために、化合物設計装置１００は、シミュレーション空間上に仮想単原子を投入して、結合可能性が期待できる配置を探す。
つぎに、化合物設計装置１００は、配置した仮想単原子と、配置済みのフラグメントのある原子（仮想単原子）もしくは配置済みの仮想単原子との間で形成される結合長および結合角が所定の範囲内か否かを判断する（ステップＳ９０８）。なお、結合長および結合角が所定の範囲内か否かについては、例えば、化合物設計装置１００は、後述の図１０に示す仮想原子配置可否の条件に基づいて判断する。
ここで、結合長および結合角が所定の範囲内にない場合（ステップＳ９０８：Ｎｏ）、化合物設計装置１００は、ステップＳ９１４に移行する。一方、結合長および結合角が所定の範囲内の場合（ステップＳ９０８：Ｙｅｓ）、化合物設計装置１００は、配置した仮想単原子と結合する（ステップＳ９０９）。
そして、化合物設計装置１００は、フラグメント同士が結合により接続されたか否かを判断する（ステップＳ９１０）。ここで、フラグメント同士が結合により接続されていない場合（ステップＳ９１０：Ｎｏ）、化合物設計装置１００は、ステップＳ９０７に戻る。一方、フラグメント同士が結合により接続された場合（ステップＳ９１０：Ｙｅｓ）、化合物設計装置１００は、フラグメント同士が結合により接続された分子骨格上で閉環条件を満たす箇所があるか否かを判断する（ステップＳ９１１）。
ここで、閉環条件を満たす箇所がない場合（ステップＳ９１１：Ｎｏ）、化合物設計装置１００は、ステップＳ９１４に移行する。一方、閉環条件を満たす箇所がある場合（ステップＳ９１１：Ｙｅｓ）、化合物設計装置１００は、閉環条件を満たす箇所の閉環処理を実行し（ステップＳ９１２）、分子骨格情報を保存する（ステップＳ９１３）。
つぎに、化合物設計装置１００は、未選択のフラグメント配置情報があるか否かを判断する（ステップＳ９１４）。ここで、未選択のフラグメント配置情報がある場合（ステップＳ９１４：Ｙｅｓ）、化合物設計装置１００は、ステップＳ９０１に戻って、未選択のフラグメント配置情報を選択する。
一方、未選択のフラグメント配置情報がない場合（ステップＳ９１４：Ｎｏ）、化合物設計装置１００は、本フローチャートによる一連の処理を終了して、分子骨格構築処理を呼び出したステップに戻る。
これにより、フラグメント同士が環構造を含むリンカでつながれた低分子化合物の分子骨格を構築することができる。ここで、上述したステップＳ９０８において、結合長および結合角が所定の範囲内か否かを判断する際に用いられる仮想原子配置可否の条件について説明する。
図１０は、仮想原子配置可否の条件例を示す説明図である。図１０に示す例では、化合物設計装置１００は、結合長を０．１２ｎｍ〜０．１６ｎｍとし、結合角を１００°〜１３０°として、その範囲にある結合可能な相手原子をすべて探す。結合角については、化合物設計装置１００は、新たに作られる結合とその先の元から存在した結合とが成す結合角についても、許容範囲内かを調べる。
図１１は、図１０に示した条件（５）の内容を示す説明図である。図１１において、（５）の条件は、配置試行位置をａとした場合に、Ｒａｂ、Ｒａｅが許容範囲内であり、θｂａｅ、θａｂｃ、θａｂｄ、θａｅｆが許容範囲内であり、Ｄａｊ、Ｄａｋなどが制限距離以上（許容範囲内）であることを示している。ここで、Ｒａｂ、Ｒａｅ、Ｄａｊ、Ｄａｋはそれぞれａｂ間、ａｅ間、ａｊ間、ａｋ間の距離を示し、θｂａｅ、θａｂｃ、θａｂｄ、θａｅｆはそれぞれｂａとｅａ、ａｂとｃｂ、ａｂとｄｂ、ａｅとｆｅのなす角度を表す。
つぎに、図６に示したステップＳ６０５のヘテロ原子置換処理の具体的な処理手順について説明する。
図１２は、ヘテロ原子置換処理の具体的処理手順の一例を示すフローチャートである。図１２のフローチャートにおいて、まず、化合物設計装置１００は、図９に示したステップＳ９１３において保存した分子骨格情報を選択する（ステップＳ１２０１）。
つぎに、化合物設計装置１００は、選択した分子骨格情報を参照して、タンパク質側のアミノ酸との対応関係をもとに、相互作用に都合がよいヘテロ原子へ置換する（ステップＳ１２０２）。具体的には、例えば、化合物設計装置１００は、正電荷に対して負電荷を配置するまたはその逆、水素結合ドナーとなる原子に対して水素結合アクセプターとなる原子を配置またはその逆を行う。
Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなどが置換候補であれば（ステップＳ１２０３：Ｙｅｓ）、化合物設計装置１００は、そのまま置換し（ステップＳ１２０４）、それ以外（ステップＳ１２０３：Ｎｏ）は炭素原子に置換する（ステップＳ１２０５）。ヘテロ原子置換は、通常、多数の候補の可能性が考えられる。
つぎに、化合物設計装置１００は、ある１箇所に注目して、あるヘテロ原子置換が有効かを判断するために静電相互作用エネルギー値を計算する（ステップＳ１２０６）。そして、化合物設計装置１００は、計算されたエネルギー値の増減で評価し、有利すなわちエネルギーが減少すれば（ステップＳ１２０７：Ｙｅｓ）、採用し、ヘテロ原子への置換を確定する（ステップＳ１２０８）。
一方、不利であれば（ステップＳ１２０７：Ｎｏ）、化合物設計装置１００は、採用せず、ステップＳ１２０９へ移行する。以降、化合物設計装置１００は、別の場所について同様の操作を続け（ステップＳ１２０９：Ｎｏ）、すべての候補について終了した場合（ステップＳ１２０９：Ｙｅｓ）、低分子化合物情報を保存する（ステップＳ１２１０）。
そして、化合物設計装置１００は、未選択の分子骨格情報があるか否かを判断する（ステップＳ１２１１）。ここで、未選択の分子骨格情報がある場合（ステップＳ１２１１：Ｙｅｓ）、化合物設計装置１００は、ステップＳ１２０１に戻って、未選択の分子骨格情報を選択する。一方、未選択の分子骨格情報がない場合（ステップＳ１２１１：Ｎｏ）、化合物設計装置１００は、本フローチャートによる一連の処理を終了する。
これにより、低分子化合物の候補構造を確定することができる。ここまで、２面角が考慮されていないので、化合物設計装置１００は、異常な２面角を含むものを除く。また、タンパク質との全体的なドッキングを評価するため、化合物設計装置１００は、結合自由エネルギー値を計算し、確認をする。また、化合物設計装置１００は、例えば、ＬｉｐｉｎｓｋｉルールのようなＤｒｕｇ−ｌｉｋｅｎｅｓｓの指標で最終確認をすることで、候補として期待できないものを除外する。このようにして、最終候補の構造を確定することができる。
（低分子化合物の分子骨格の構築例）
図１３および図１４は、低分子化合物の分子骨格の構築例を示す説明図である。図１３の（１３−１）において、シミュレーション空間上のタンパク質１３０１の活性部位１３０２にフラグメント１３０３〜１３０５が配置されている。
図１３の（１３−２）において、タンパク質１３０１の活性部位１３０２に対して、タンパク質１３０１およびフラグメント１３０３〜１３０５と衝突しない位置に仮想単原子１３０６〜１３１１が配置された結果、フラグメント同士がそれぞれ結合されている。具体的には、フラグメント１３０３とフラグメント１３０４とがリンカＬ１によってつながれている。また、フラグメント１３０４とフラグメント１３０５とがリンカＬ２によってつながれている。
図１４の（１３−３）において、閉環条件を満たす連続する仮想単原子１３０７〜１３０９に対して、仮想単原子１３１２〜１３１４が追加された結果、リンカＬ１上に環１３１５が生成されている。この結果、環１３１５を含むリンカＬ１によってフラグメント１３０３，１３０４同士がつながれた低分子化合物の分子骨格が構築されている。
以上説明したように、実施の形態にかかる化合物設計装置１００によれば、シミュレーション空間上に配置されたタンパク質、フラグメントおよび仮想単原子と衝突しない位置に仮想単原子を配置し、結合可能性があるフラグメント同士、フラグメントと仮想単原子および仮想単原子同士を結合することができる。これにより、タンパク質と相互作用する低分子化合物の分子骨格を構築することができる。
また、化合物設計装置１００によれば、結合を形成した仮想単原子を含む連続する３原子の組に対して、仮想単原子を追加した場合に、それらの原子が化学的に妥当な環を構成しうる閉環条件を満たすときに閉環処理を行うことができる。これにより、環を含むリンカによってフラグメント同士がつながれた低分子化合物の分子骨格を構築することができる。
また、化合物設計装置１００によれば、３原子の組のうち、第１原子から第２原子への第１ベクトルと、第２原子から第３原子への第２ベクトルとがなす角度が所定の角度αとなる場合に閉環処理を行うことができる。これにより、フラグメント同士をつなぐリンカ上に化学的に妥当な環を生成することができる。
また、化合物設計装置１００によれば、生成した環とフラグメントとをつなぐ部分または／および生成した環同士をつなぐ部分の仮想単原子の数が所定数β以下の場合に、閉環処理を終了することができる。これにより、タンパク質と相互作用しやすい程度に低分子化合物に含まれる原子の自由度が低下した場合に閉環処理を打ち切ることができる。
これらのことから、化合物設計装置１００によれば、３次元構造が既知のタンパク質と相互作用する低分子化合物を効率的に設計することができる。具体的には、例えば、化合物設計装置１００によれば、低分子化合物のフラグメント同士をつなぐリンカとして環構造を含むものが生成される確率を高めて、タンパク質と有利な相互作用を得られる低分子化合物を設計する際の計算効率を向上させることができる。
なお、本実施の形態で説明した化合物設計方法は、予め用意されたプログラムをパーソナル・コンピュータやワークステーション等のコンピュータで実行することにより実現することができる。本化合物設計プログラムは、ハードディスク、フレキシブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ等のコンピュータで読み取り可能な記録媒体に記録され、コンピュータによって記録媒体から読み出されることによって実行される。また、本化合物設計プログラムは、インターネット等のネットワークを介して配布してもよい。
１００ 化合物設計装置
１１０ フラグメントライブラリ
３０１ 取得部
３０２ 選択部
３０３ 配置部
３０４ 第１の判断部
３０５ 結合部
３０６ 第２の判断部
３０７ 閉環処理部
３０８ 置換部
３０９ 出力部

Claims (6)

  1. コンピュータに、
    シミュレーション空間上に配置されたタンパク質、フラグメントおよび仮想単原子と衝突しない位置に仮想単原子を配置し、
    配置した前記仮想単原子がフラグメント内の原子もしくは他の仮想単原子と構成する原子間距離および角度が、結合長および結合角として所定の範囲内であれば結合を形成し、
    結合を形成した仮想単原子を含む連続する３原子の組に対して、仮想単原子を追加した場合に、それらの原子が化学的に妥当な環を構成しうる閉環条件を満たすか否かを判断し、
    前記閉環条件を満たすと判断した場合に、前記３原子の組に対して、仮想単原子を追加することにより、環を生成する閉環処理を行い、前記閉環条件を満たさないと判断した場合には、前記３原子の組に対して、仮想単原子を追加しない、
    処理を実行させることを特徴とする化合物設計プログラム。
  2. 前記判断する処理は、
    前記３原子の組のうち、第１原子から第２原子への第１ベクトルと、前記第２原子から第３原子への第２ベクトルとがなす角度が所定の角度となる場合に、前記閉環条件を満たすと判断することを特徴とする請求項１に記載の化合物設計プログラム。
  3. 前記閉環処理を行う処理は、
    前記３原子とともに化学的に妥当な環を構成しうる位置に仮想単原子を配置して、それら原子間の結合を形成することにより前記環を生成することを特徴とする請求項２に記載の化合物設計プログラム。
  4. 前記コンピュータに、
    前記生成した環と前記フラグメントとをつなぐ部分または／および前記生成した環同士をつなぐ部分の仮想単原子の数が所定数以下の場合に、前記閉環処理を行う処理を終了させることを特徴とする請求項３に記載の化合物設計プログラム。
  5. シミュレーション空間上に配置されたタンパク質、フラグメントおよび仮想単原子と衝突しない位置に仮想単原子を配置する配置部と、
    前記配置部によって配置された前記仮想単原子がフラグメント内の原子もしくは他の仮想単原子と構成する原子間距離および角度が、結合長および結合角として所定の範囲内であれば結合を形成する結合部と、
    前記結合部によって結合が形成された仮想単原子を含む連続する３原子の組に対して、仮想単原子を追加した場合に、それらの原子が化学的に妥当な環を構成しうる閉環条件を満たすか否かを判断する判断部と、
    前記判断部によって前記閉環条件を満たすと判断された場合に、前記３原子の組に対して、仮想単原子を追加することにより、環を生成する閉環処理を行い、前記判断部によって前記閉環条件を満たさないと判断された場合には、前記３原子の組に対して、仮想単原子を追加しない処理部と、
    を有することを特徴とする化合物設計装置。
  6. コンピュータが、
    シミュレーション空間上に配置されたタンパク質、フラグメントおよび仮想単原子と衝突しない位置に仮想単原子を配置し、
    配置した前記仮想単原子がフラグメント内の原子もしくは他の仮想単原子と構成する原子間距離および角度が、結合長および結合角として所定の範囲内であれば結合を形成し、
    結合を形成した仮想単原子を含む連続する３原子の組に対して、仮想単原子を追加した場合に、それらの原子が化学的に妥当な環を構成しうる閉環条件を満たすか否かを判断し、
    前記閉環条件を満たすと判断した場合に、前記３原子の組に対して、仮想単原子を追加することにより、環を生成する閉環処理を行い、前記閉環条件を満たさないと判断した場合には、前記３原子の組に対して、仮想単原子を追加しない、
    処理を実行することを特徴とする化合物設計方法。
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