JP6072247B2 - Process for producing shikimic acid derivatives and intermediates - Google Patents
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Description
本発明は、シキミ酸誘導体の製造法および中間体に関する。 The present invention relates to a process for producing shikimic acid derivatives and intermediates.
シキミ酸は、芳香族アミノ酸の生合成経路であるシキミ酸経路の構成成分の一つである。シキミ酸およびその誘導体は、医薬中間体または農薬中間体として大変有用である。最近では、インフルエンザ治療薬オセルタミビルの原料として用いられている。これまでに、キナ酸およびその誘導体を出発原料に用いた、シキミ酸およびその誘導体の製造法が、報告されている。例えば、スルフリルクロリドを用いる方法（国際公開第９８／０７６８５号パンフレット）およびビルスマイヤー・ハック（Vilsmeier-Haack）試薬を用いる方法（特許第３６４１３８４号公報）などが知られている。 Shikimic acid is one of the components of the shikimic acid pathway, which is a biosynthetic pathway for aromatic amino acids. Shikimic acid and its derivatives are very useful as pharmaceutical intermediates or agricultural chemical intermediates. Recently, it has been used as a raw material for oseltamivir, an influenza treatment drug. So far, a method for producing shikimic acid and its derivatives using quinic acid and its derivatives as a starting material has been reported. For example, a method using sulfuryl chloride (WO 98/07855 pamphlet) and a method using Vilsmeier-Haack reagent (Japanese Patent No. 3641384) are known.
しかし、上記のスルフリルクロリドを用いた製造法は、脱水反応の位置選択性が低い、副生成物が多量に生成する、などの問題点を有する。また、上記のビルスマイヤー・ハック（Vilsmeier-Haack）試薬を用いた製造法は、試薬の危険性および有害性が高い、副生成物が多量に生成する、などの問題点を有する。そのため、脱水反応の位置選択性が高く、副生成物の量が少なく、人体に対して安全なシキミ酸誘導体の製造法が強く求められている。
したがって、本発明は、脱水反応の位置選択性が高く、副生成物の量が少なく、人体に対して安全なシキミ酸誘導体の製造法およびシキミ酸誘導体の製造法に用いられる中間体を提供することを課題とする。However, the above production method using sulfuryl chloride has problems such as low regioselectivity in the dehydration reaction and formation of a large amount of by-products. In addition, the above-described production method using the Vilsmeier-Haack reagent has problems such as high risk and harmfulness of the reagent, and a large amount of by-products. Therefore, there is a strong demand for a method for producing a shikimic acid derivative that is highly regioselective for dehydration, has a small amount of by-products, and is safe for the human body.
Therefore, the present invention provides a method for producing a shikimic acid derivative that is highly regioselective in dehydration reaction, has a small amount of by-products, and is safe for the human body, and an intermediate used in a method for producing a shikimic acid derivative. This is the issue.
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、（１）一般式［１］
（式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換されてもよいＣ１−３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ４は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基または置換されてもよいアリール基を示す。）で表される化合物が、一般式［２］
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物から製造できること、（２）一般式［１］で表される化合物が、容易に脱ヨウ化水素して、シキミ酸誘導体を与えること、（３）脱ヨウ化水素反応の位置選択性が高いこと、および（４）脱ヨウ化水素反応の副生成物の量が少ないこと、を見出し、本発明を完成させた。As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have obtained (1) general formula [1]
(Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; or R 2 and R 3 Together may form an optionally substituted C 1-3 alkylene group; R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted aryl group; The compound represented by general formula [2]
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above), (2) the compound represented by the general formula [1] Easily dehydroiodinated to give a shikimic acid derivative, (3) High regioselectivity of the dehydroiodination reaction, and (4) A small amount of byproducts of the dehydroiodination reaction. The present invention has been completed.
すなわち、本発明は以下の態様を包含する。 That is, the present invention includes the following aspects.
＜１＞ 下記一般式［８］で表される化合物の製造方法であって、前記方法は、下記一般式［２］で表される化合物を、方法１によって反応させて下記一般式［１］で表される化合物を得ること、得られた下記一般式［１］で表される化合物を塩基Ｅ（塩基Ｅは、有機塩基または無機塩基を示す。）と反応させることを含み、
前記方法１は、塩基Ａ（塩基Ａは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［３］で表される化合物と反応させる方法、である前記製造方法。
（式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換されてもよいＣ１−３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ４は、Ｃ １−６アルキル基またはｐ−メチルフェニル基を示す。）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
（式中、Ｒ５は、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいアリールオキシ基を示し；Ｒ６は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）
<1> A method for producing a compound represented by the following general formula [8], said method comprising a compound represented by the following general formula [2], the method 1 Therefore by reacting the following general formula [1 And a reaction of the obtained compound represented by the following general formula [1] with a base E (base E represents an organic base or an inorganic base),
In the method 1, a compound represented by the following general formula [2] is represented by the following general formula [3] in the presence or absence of the base A (base A represents an organic base or an inorganic base). the production method is a way, is reacted with compound.
(Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; or R 2 and R 3 together may form a C 1-3 alkylene group which may be substituted; R 4 represents a C 1 -6 alkyl group or a p- methylphenyl group).
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.)
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.)
(In the formula, R 5 represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aryloxy group; R 6 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group .)
＜２＞ Ｒ１がカルボキシル保護基である＜１＞に記載の製造方法。<2> The production method according to <1>, wherein R 1 is a carboxyl protecting group.
＜３＞ Ｒ２およびＲ３が一緒になって、置換されてもよいＣ１−３アルキレン基を形成している、＜１＞または＜２＞に記載の製造方法。<3> The production method according to <1> or <2>, wherein R 2 and R 3 are combined to form an optionally substituted C 1-3 alkylene group.
＜４＞ 一般式［１］で表される化合物が、単離されない、＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の製造方法。 <4> The production method according to any one of <1> to <3>, wherein the compound represented by the general formula [1] is not isolated.
＜５＞ 塩基Ｅが、有機塩基である、＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の製造方法。 <5> The production method according to any one of <1> to <4>, wherein the base E is an organic base.
＜６＞ Ｒ５が置換されてもよいフェニル基または置換されてもよいフェノキシ基である＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の製造方法。<6> The production method according to any one of <1> to <5>, wherein R 5 is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted phenoxy group.
＜７＞ Ｒ７が置換されてもよいフェニル基である＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の製造方法。<7> The production method according to any one of <1> to <6>, wherein R 7 is a phenyl group which may be substituted.
＜７＞ 下記一般式［８］で表される化合物の製造方法であって、前記方法は、下記一般式［２］で表される化合物を、方法１ａによって反応させることを含み、
前記方法１aは、塩基Ａ（塩基Ａは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［３］で表される化合物および塩基Ｅ（塩基Ｅは、有機塩基または無機塩基を示す。）と反応させる方法であり、 前記方法１ａにおいては、下記一般式［２］で表される化合物から下記一般式［８］で表される化合物への変換を同一容器内で行う、前記製造方法。
（式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換されてもよいＣ１−３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ４は、Ｃ １−６アルキル基またはｐ−メチルフェニル基を示す。）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
（式中、Ｒ５は、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいアリールオキシ基を示し；Ｒ６は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）
<7> A method for producing a compound represented by the following general formula [8], wherein the method comprises a compound represented by the following general formula [2], it is thus responsive to method 1 a,
In the method 1a, a compound represented by the following general formula [2] is represented by the following general formula [3] in the presence or absence of the base A (base A represents an organic base or an inorganic base). the following compounds and a base E (base E shows an organic or inorganic base.) which is a method der reacted with is, Oite the method 1 a is a compound represented by the following general formula [2] to convert into the compound represented by the general formula [8] in the same vessel, said manufacturing method.
(Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; or R 2 and R 3 together may form a C 1-3 alkylene group which may be substituted; R 4 represents a C 1 -6 alkyl group or a p- methylphenyl group).
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.)
(In the formula, R 5 represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aryloxy group; R 6 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group .)
＜８＞ Ｒ１がカルボキシル保護基である＜７＞に記載の製造方法。 < 8 > The production method according to < 7 >, wherein R 1 is a carboxyl protecting group.
＜９＞ Ｒ２およびＲ３が一緒になって、置換されてもよいＣ１−３アルキレン基を形成している、＜７＞または＜８＞に記載の製造方法。 < 9 > The production method according to < 7 > or < 8 >, wherein R 2 and R 3 are combined to form an optionally substituted C 1-3 alkylene group.
＜１０＞ 塩基Ｅが、有機塩基である、＜７＞〜＜９＞のいずれか１つに記載の製造方法。 < 10 > The production method according to any one of < 7 > to < 9 >, wherein the base E is an organic base.
＜１１＞ Ｒ５が置換されてもよいフェニル基または置換されてもよいフェノキシ基である＜７＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の製造方法。 <11> and R 5 is substituted a good phenoxy group which may be also a phenyl group or a substituted <7> - The process according to any one of <10>.
＜１３＞ Ｒ７が置換されてもよいフェニル基である＜８＞〜＜１２＞のいずれか１つに記載の製造方法。<13> The production method according to any one of <8> to <12>, wherein R 7 is a phenyl group which may be substituted.
＜１２＞ 下記一般式［９］で表される化合物。
（式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換されてもよいＣ１−３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ４は、Ｃ １−６アルキル基またはｐ−メチルフェニル基を示し；Ｒ８は、ヨウ素原子を示す。）
< 12 > A compound represented by the following general formula [9].
(Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; or R 2 and R 3 together may form a C 1-3 alkylene group which may be substituted; R 4 represents a C 1 -6 alkyl group or a p- methylphenyl group; R 8 is iodine MotoHara Indicates a child .)
＜１３＞ Ｒ１がカルボキシル保護基である＜１２＞に記載の化合物。 < 13 > The compound according to < 12 >, wherein R 1 is a carboxyl protecting group.
＜１４＞ Ｒ２およびＲ３が一緒になって、置換されてもよいＣ１−３アルキレン基を形成している＜１２＞または＜１３＞に記載の化合物。 < 14 > The compound according to < 12 > or < 13 >, wherein R 2 and R 3 are combined to form an optionally substituted C 1-3 alkylene group.
本発明によれば、脱水反応の位置選択性が高く、副生成物の量が少なく、人体に対して安全なシキミ酸誘導体の製造法およびシキミ酸誘導体の製造法に用いられる中間体が提供される。本発明の製造法は、シキミ酸誘導体の製造法として有用である。本発明の化合物は、シキミ酸誘導体を製造するための中間体として有用である。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the intermediate used for the manufacturing method of a shikimic acid derivative and the manufacturing method of a shikimic acid derivative with the high regioselectivity of a dehydration reaction, and the amount of a by-product is safe to a human body. The The production method of the present invention is useful as a method for producing a shikimic acid derivative. The compounds of the present invention are useful as intermediates for producing shikimic acid derivatives.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ１−６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ２−６アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基を意味する。
Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニル基を意味する。Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the present invention, unless otherwise specified, each term has the following meaning.
A halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
The C 1-6 alkyl group is a linear or branched C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups. Means.
The C 2-6 alkenyl group means a linear or branched C 2-6 alkenyl group such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl and hexenyl groups. means.
The C 2-6 alkynyl group means a linear or branched C 2-6 alkynyl group such as an ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl group.
アリール基とは、フェニルまたはナフチル基などを意味する。
アルＣ１−６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ１−３アルキレン基とは、メチレン、エチレンまたはプロピレン基を意味する。An aryl group means a phenyl or naphthyl group.
An al C 1-6 alkyl group means an al C 1-6 alkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl and naphthylmethyl groups.
A C1-3 alkylene group means a methylene, ethylene or propylene group.
アリールオキシ基とは、フェノキシまたはナフチルオキシ基などを意味する。
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。An aryloxy group means a phenoxy or naphthyloxy group.
The C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl group.
Ｃ２−６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基などを意味する。
複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基などを意味する。
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基などを意味する。The C 2-6 alkanoyl group means a linear or branched C 2-6 alkanoyl group such as acetyl, propionyl, valeryl, isovaleryl and pivaloyl groups.
An aroyl group means a benzoyl or naphthoyl group.
The heterocyclic carbonyl group means nicotinoyl, thenoyl, pyrrolidinocarbonyl or furoyl group.
An acyl group means a formyl group, a C 2-6 alkanoyl group, an aroyl group, a heterocyclic carbonyl group, or the like.
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基などを意味する。The C 1-6 alkoxycarbonyl group is a linear or branched C 1-6 alkyloxy group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl group. Means a carbonyl group.
An aryloxycarbonyl group means a phenyloxycarbonyl or naphthyloxycarbonyl group.
Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基などを意味する。The C 1-6 alkylsulfonyl group means a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl groups.
An arylsulfonyl group means a benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or naphthalenesulfonyl group.
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などを意味する。 A silyl group means a trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tributylsilyl, tert-butyldimethylsilyl or tert-butyldiphenylsilyl group.
アンモニウム基とは、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、プロピルアンモニウム、ジプロピルアンモニウム、トリプロピルアンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、ブチルアンモニウム、ジブチルアンモニウム、トリブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、ペンチルアンモニウム、ジペンチルアンモニウム、トリペンチルアンモニウム、テトラペンチルアンモニウム、ヘキシルアンモニウム、ジへキシルアンモニウム、トリへキシルアンモニウム、テトラへキシルアンモニウム、ヘプチルアンモニウム、ジヘプチルアンモニウム、トリヘプチルアンモニウム、テトラヘプチルアンモニウム、オクチルアンモニウム、ジオクチルアンモニウム、トリオクチルアンモニウム、テトラオクチルアンモニウム、アセチルコリン、アセチルチオコリン、ベンゾイルコリン、ベンゾイルチオコリン、ベンジルトリエチルアンモニウム、ブチリルコリン、ブチリルチオコリン、（２−ヒドロキシエチル）トリメチルアンモニウム、１，１−ジメチル−４−フェニルピペラジニウム、（ジメチル）（ジオクタデシル）アンモニウム、（エチル）（トリメチル）アンモニウム、（エチル）（トリプロピル）アンモニウム、（フェロセニルメチル）（トリメチル）アンモニウム、（２−ヒドロキシエチル）（トリエチル）アンモニウム、（２−ヒドロキシプロピル）（トリメチル）アンモニウム、（トリエチル）（フェニル）アンモニウム、（トリメチル）（フェニル）アンモニウム、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）（トリメチル）アンモニウムまたは（トリメチル）（２−（（トリメチルシリル）メチル）ベンジル）アンモニウム基などを意味する。 The ammonium group is ammonium, methylammonium, dimethylammonium, trimethylammonium, tetramethylammonium, ethylammonium, diethylammonium, triethylammonium, tetraethylammonium, propylammonium, dipropylammonium, tripropylammonium, tetrapropylammonium, butylammonium, Dibutyl ammonium, tributyl ammonium, tetrabutyl ammonium, pentyl ammonium, dipentyl ammonium, tripentyl ammonium, tetrapentyl ammonium, hexyl ammonium, dihexyl ammonium, trihexyl ammonium, tetrahexyl ammonium, heptyl ammonium, diheptyl ammonium, triheptyl Ammonium, tetraheptylammonium, octylammonium, dioctylammonium, trioctylammonium, tetraoctylammonium, acetylcholine, acetylthiocholine, benzoylcholine, benzoylthiocholine, benzyltriethylammonium, butyrylcholine, butyrylthiocholine, (2-hydroxyethyl) trimethyl Ammonium, 1,1-dimethyl-4-phenylpiperazinium, (dimethyl) (dioctadecyl) ammonium, (ethyl) (trimethyl) ammonium, (ethyl) (tripropyl) ammonium, (ferrocenylmethyl) (trimethyl) Ammonium, (2-hydroxyethyl) (triethyl) ammonium, (2-hydroxypropyl) (trimethyl) ammonium, (tri Til) (phenyl) ammonium, (trimethyl) (phenyl) ammonium, (3- (trifluoromethyl) phenyl) (trimethyl) ammonium or (trimethyl) (2-((trimethylsilyl) methyl) benzyl) ammonium groups, etc. .
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、16〜366頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基またはシリル基などが挙げられる。Hydroxyl protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for conventional hydroxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, pp. 16-366, 2007, John Wiley & Sons , INC.).
Specific examples include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, Examples thereof include a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, and a silyl group.
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、696〜926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基などが挙げられる。Amino protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 696-926, 2007, John Wiley & Sons , INC.).
Specific examples include an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, an aryl. A sulfonyl group, a silyl group, etc. are mentioned.
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、533〜646頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基またはシリル基などが挙げられる。The carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, 533-646, 2007, John Wiley & Sons , INC.).
Specific examples include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an aryl group, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, a silyl group, and the like.
アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムまたはフランシウムなどが挙げられる。 Examples of the alkali metal include lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium, and francium.
脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたは１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールなどが挙げられる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルなどが挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルなどが挙げられる。
ケトン類としては、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンなどが挙げられる。
ニトリル類としては、アセトニトリルなどが挙げられる。
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどが挙げられる。
スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエンまたはキシレンなどが挙げられる。Examples of the aliphatic hydrocarbons include pentane, hexane, and cyclohexane.
Examples of halogenated hydrocarbons include methylene chloride, chloroform, or 1,2-dichloroethane.
Examples of alcohols include methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, and 2-methyl-2-propanol.
Examples of ethers include diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol diethyl ether.
Examples of the esters include methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and butyl acetate.
Examples of ketones include acetone, 2-butanone and 4-methyl-2-pentanone.
Examples of nitriles include acetonitrile.
Examples of amides include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone.
Examples of the sulfoxides include dimethyl sulfoxide.
Aromatic hydrocarbons include benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, nitrobenzene, toluene or xylene.
有機塩基としては、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、イミダゾールまたはＮ−メチルイミダゾールなどが挙げられる。
無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸ナトリウムなどが挙げられる。Examples of the organic base include pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine, imidazole, and N-methylimidazole.
Examples of the inorganic base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and sodium phosphate.
Ｒ２およびＲ３が一緒になって形成するＣ１−３アルキレン基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。The C 1-3 alkylene group formed by combining R 2 and R 3 may be a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, or a protected group. It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a carboxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, and a C 2-6 alkynyl group.
Ｒ４のＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および保護されてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ４のアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。The C 1-6 alkyl group of R 4 is one selected from the group consisting of a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, and a carboxyl group that may be protected. It may be substituted with more than one group.
The aryl group of R 4 is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, a carboxyl group that may be protected, a C 1-6 alkyl group, a C 2− It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of 6 alkenyl groups and C 2-6 alkynyl groups.
Ｒ５のアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ５のアリールオキシ基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。The aryl group of R 5 is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, a carboxyl group that may be protected, a C 1-6 alkyl group, a C 2− It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of 6 alkenyl groups and C 2-6 alkynyl groups.
The aryloxy group of R 5 is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, a carboxyl group that may be protected, a C 1-6 alkyl group, C 2 It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a -6 alkenyl group and a C 2-6 alkynyl group.
Ｒ６のＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および保護されてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。The C 1-6 alkyl group of R 6 is one selected from the group consisting of a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, and a carboxyl group that may be protected. It may be substituted with more than one group.
Ｒ７のＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および保護されてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ７のアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。The C 1-6 alkyl group of R 7 is one selected from the group consisting of a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, and a carboxyl group that may be protected. It may be substituted with more than one group.
The aryl group of R 7 is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, a carboxyl group that may be protected, a C 1-6 alkyl group, a C 2− It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of 6 alkenyl groups and C 2-6 alkynyl groups.
本発明の製造法において、好ましい製造法としては、以下の製造法が挙げられる。 In the production method of the present invention, preferred production methods include the following production methods.
Ｒ１が、カルボキシル保護基である化合物を用いる製造法が好ましい。A production method using a compound in which R 1 is a carboxyl protecting group is preferred.
Ｒ２が、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ３が、ヒドロキシル保護基である化合物、または、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、置換されてもよいＣ１−３アルキレン基である化合物を用いる製造法が好ましい。
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、置換されてもよいＣ１−３アルキレン基である化合物を用いる製造法がより好ましい。A compound in which R 2 is a hydroxyl protecting group and R 3 is a hydroxyl protecting group, or a compound in which R 2 and R 3 together are a C 1-3 alkylene group which may be substituted. The production method used is preferred.
A production method using a compound in which R 2 and R 3 together are an optionally substituted C 1-3 alkylene group is more preferable.
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアリール基である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいフェニル基である化合物を用いる製造法がより好ましい。R 4 is, C 1-6 alkyl group or a C 1-6 manufacturing process using a compound is an alkyl aryl group which may be substituted with a group, preferably, R 4 is, C 1-6 alkyl group or a C 1, A production method using a compound which is a phenyl group which may be substituted with a -6 alkyl group is more preferred.
Ｒ５が、置換されてもよいフェニル基または置換されてもよいフェノキシ基である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｒ５が、フェニル基またはフェノキシ基である化合物を用いる製造法がより好ましい。A production method using a compound in which R 5 is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted phenoxy group is preferred, and a production method using a compound in which R 5 is a phenyl group or a phenoxy group is more preferred.
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル基である化合物を用いる製造法が好ましい。A production method using a compound in which R 6 is a C 1-6 alkyl group is preferred.
Ｒ７が、置換されてもよいアリール基である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｒ７が、置換されてもよいフェニル基である化合物を用いる製造法がより好ましく、Ｒ７が、ニトロ基で置換されたフェニル基である化合物を用いる製造法がさらに好ましい。A production method using a compound in which R 7 is an optionally substituted aryl group is preferred, a production method using a compound in which R 7 is an optionally substituted phenyl group is more preferred, and R 7 is a nitro group. A production method using a compound which is a substituted phenyl group is more preferable.
Ｒ５が、置換されてもよいアリールオキシ基であり、Ｒ６が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｒ５が、アリールオキシ基であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル基である化合物を用いる製造法がより好ましく、Ｒ５が、フェノキシ基であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル基である化合物を用いる製造法がさらに好ましい。A production method using a compound in which R 5 is an optionally substituted aryloxy group, and R 6 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, R 5 is an aryloxy group, A production method using a compound in which R 6 is a C 1-6 alkyl group is more preferred, and a production method using a compound in which R 5 is a phenoxy group and R 6 is a C 1-6 alkyl group is more preferred. .
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアリール基である化合物であるとき、Ｒ７が、ニトロ基で置換されたフェニル基である化合物を用いる製造法が好ましい。When R 4 is a compound that is a C 1-6 alkyl group or an aryl group that may be substituted with a C 1-6 alkyl group, a compound in which R 7 is a phenyl group substituted with a nitro group is used. A production method is preferred.
塩基Ａが、有機塩基である化合物を用いる製造法が好ましく、塩基Ａが、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはイミダゾールである化合物を用いる製造法がより好ましく、塩基Ａが、イミダゾールである化合物を用いる製造法がさらに好ましい。 A production method using a compound in which the base A is an organic base is preferred, a production method using a compound in which the base A is pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine or imidazole is more preferred, and the base A is imidazole. A production method using a certain compound is more preferable.
塩基Ｂが、有機塩基である化合物を用いる製造法が好ましく、塩基Ｂが、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはイミダゾールである化合物を用いる製造法がより好ましく、塩基Ｂが、イミダゾールである化合物を用いる製造法がさらに好ましい。 A production method using a compound in which the base B is an organic base is preferred, a production method using a compound in which the base B is pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine or imidazole is more preferred, and the base B is imidazole. A production method using a certain compound is more preferable.
塩基Ｃが、有機塩基である化合物を用いる製造法が好ましく、塩基Ｃが、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはイミダゾールである化合物を用いる製造法がより好ましく、塩基Ｃが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンである化合物を用いる製造法がさらに好ましい。 A production method using a compound in which the base C is an organic base is preferred, a production method using a compound in which the base C is pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine or imidazole is more preferred, and the base C is N, A production method using a compound which is N-dimethylaminopyridine or triethylamine is more preferable.
塩基Ｄが、有機塩基である化合物を用いる製造法が好ましく、塩基Ｄが、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはイミダゾールである化合物を用いる製造法がより好ましく、塩基Ｄが、イミダゾールである化合物を用いる製造法がさらに好ましい。 A production method using a compound in which the base D is an organic base is preferred, a production method using a compound in which the base D is pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine or imidazole is more preferred, and the base D is imidazole. A production method using a certain compound is more preferable.
塩基Ｅが、有機塩基である化合物を用いる製造法が好ましく、塩基Ｅが、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはイミダゾールである化合物を用いる製造法がより好ましく、塩基Ｅが、イミダゾールである化合物を用いる製造法がさらに好ましい。 A production method using a compound in which the base E is an organic base is preferred, a production method using a compound in which the base E is pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine or imidazole is more preferred, and the base E is imidazole. A production method using a certain compound is more preferable.
塩基Ａおよび塩基Ｅは、同一の種類の塩基であってもよい。
塩基Ｂおよび塩基Ｅは、同一の種類の塩基であってもよい。
塩基Ｄおよび塩基Ｅは、同一の種類の塩基であってもよい。The base A and the base E may be the same type of base.
The base B and the base E may be the same type of base.
The base D and the base E may be the same type of base.
Ｍ１が、アルカリ金属である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｍ１が、ナトリウムまたはカリウムである化合物を用いる製造法がより好ましい。A production method using a compound in which M 1 is an alkali metal is preferred, and a production method using a compound in which M 1 is sodium or potassium is more preferred.
本発明の一般式［１］の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。 In the compound of the general formula [1] of the present invention, preferred compounds include the following compounds.
Ｒ１が、カルボキシル保護基である化合物が好ましい。
Ｒ２が、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ３が、ヒドロキシル保護基である化合物、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、置換されてもよいＣ１−３アルキレン基である化合物が好ましい。
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、置換されてもよいＣ１−３アルキレン基である化合物がより好ましい。
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアリール基である化合物が好ましく、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいフェニル基である化合物がより好ましい。A compound in which R 1 is a carboxyl protecting group is preferred.
A compound in which R 2 is a hydroxyl protecting group and R 3 is a hydroxyl protecting group, or a compound in which R 2 and R 3 together are an optionally substituted C 1-3 alkylene group is preferred. .
More preferred is a compound wherein R 2 and R 3 taken together are an optionally substituted C 1-3 alkylene group.
R 4 is preferably a compound which is also an aryl group substituted by C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkyl group, optionally substituted by C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkyl group, The compound which is a good phenyl group is more preferable.
次に、本発明の製造法について説明する。 Next, the manufacturing method of this invention is demonstrated.
（方法１）
（工程１−１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記と同様の意味を有する。）(Method 1)
(Step 1-1)
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meaning as described above).
一般式［１］で表される化合物は、塩基Ａ（塩基Ａは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［２］で表される化合物を、一般式［３］で表される化合物と反応させることにより、製造することができる。この反応は、例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、1970年、第35巻、2319〜2326頁などに記載の方法またはそれに準じた方法に従って行うことができる。 The compound represented by the general formula [1] is a compound represented by the general formula [2] in the presence or absence of the base A (the base A has the same meaning as described above). It can be produced by reacting with the compound represented by [3]. This reaction can be performed, for example, according to the method described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 1970, Vol. 35, pages 2319 to 2326, or the like.
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびエステル類が挙げられ、エステル類がより好ましく、酢酸エチルがさらに好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２］で表される化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1〜20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, nitriles Amides, sulfoxides and aromatic hydrocarbons, and these solvents may be used in combination.
Preferable solvents include ethers and esters, esters are more preferable, and ethyl acetate is more preferable.
Although the usage-amount of a solvent is not specifically limited, It should just be 1-50 times amount (v / w) with respect to the compound represented by General formula [2], and 1-20 times amount (v / w) Is preferred.
この反応に使用される一般式［３］で表される化合物としては、例えば、（メチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド、（エチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド、（プロピル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリフェニル）ホスホニウムヨージド、（エチル）（トリフェニル）ホスホニウムヨージド、（プロピル）（トリフェニル）ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリス（ｏ−トリルオキシ））ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリス（ｍ−トリルオキシ））ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリス（ｐ−トリルオキシ））ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリ（ｏ−トリル））ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリ（ｍ−トリル））ホスホニウムヨージドおよび（メチル）（トリ（ｐ−トリル））ホスホニウムヨージドが挙げられ、（メチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド、（エチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリフェニル）ホスホニウムヨージドおよび（エチル）（トリフェニル）ホスホニウムヨージドが好ましい。
一般式［３］で表される化合物の使用量は、一般式［２］で表される化合物に対して、0.5〜10倍モルであればよく、0.8〜5.0倍モルが好ましく、1.0〜2.0倍モルがより好ましい。Examples of the compound represented by the general formula [3] used in this reaction include (methyl) (triphenoxy) phosphonium iodide, (ethyl) (triphenoxy) phosphonium iodide, (propyl) (triphenoxy) Phosphonium iodide, (methyl) (triphenyl) phosphonium iodide, (ethyl) (triphenyl) phosphonium iodide, (propyl) (triphenyl) phosphonium iodide, (methyl) (tris (o-tolyloxy)) phosphonium iodide (Methyl) (tris (m-tolyloxy)) phosphonium iodide, (methyl) (tris (p-tolyloxy)) phosphonium iodide, (methyl) (tri (o-tolyl)) phosphonium iodide, (methyl) (Tri (m-tolyl)) phosphonium iodide and (Me ) (Tri (p-tolyl)) phosphonium iodide, (methyl) (triphenoxy) phosphonium iodide, (ethyl) (triphenoxy) phosphonium iodide, (methyl) (triphenyl) phosphonium iodide and (Ethyl) (triphenyl) phosphonium iodide is preferred.
The usage-amount of the compound represented by General formula [3] should just be 0.5-10 times mole with respect to the compound represented by General formula [2], 0.8-5.0 times mole is preferable, and 1.0-2.0 Double moles are more preferred.
この反応に所望により使用される塩基Ａの使用量は、一般式［２］で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよく、1〜5倍モルが好ましい。 The usage-amount of the base A used as needed for this reaction should just be 1-10 times mole with respect to the compound represented by General formula [2], and 1-5 times mole is preferable.
反応温度は、0〜100℃であればよく、10〜70℃が好ましい。
反応時間は、1分間〜100時間であればよく、1分間〜50時間が好ましい。The reaction temperature should just be 0-100 degreeC, and 10-70 degreeC is preferable.
The reaction time may be 1 minute to 100 hours, and preferably 1 minute to 50 hours.
この反応では、一般式［１１］
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物が、中間体として存在する。
この反応では、一般式［１１］で表される化合物を単離しないことが好ましい。
また、一般式［１］で表される化合物は、単離することなく、そのまま次の工程に使用することが好ましい。In this reaction, the general formula [11]
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as described above) exist as an intermediate.
In this reaction, it is preferable not to isolate the compound represented by the general formula [11].
The compound represented by the general formula [1] is preferably used as it is in the next step without being isolated.
（工程１−２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）(Step 1-2)
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.)
一般式［８］で表される化合物は、一般式［１］で表される化合物を塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびエステル類が挙げられ、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］で表される化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1〜20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。The compound represented by general formula [8] can be produced by reacting the compound represented by general formula [1] with base E (base E has the same meaning as described above). .
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, nitriles Amides, sulfoxides and aromatic hydrocarbons, and these solvents may be used in combination.
Preferred solvents include ethers and esters, with tetrahydrofuran and ethyl acetate being more preferred.
Although the usage-amount of a solvent is not specifically limited, It should just be 1-50 times amount (v / w) with respect to the compound represented by General formula [1], and 1-20 times amount (v / w) Is preferred.
塩基Ｅの使用量は、一般式［１］で表される化合物の塩に対して、1〜10倍モルであればよく、1〜5倍モルが好ましい。 The usage-amount of the base E should just be 1-10 times mole with respect to the salt of the compound represented by General formula [1], and 1-5 times mole is preferable.
反応温度は、0〜100℃であればよく、10〜80℃が好ましい。
反応時間は、1〜100時間であればよく、1〜50時間が好ましい。The reaction temperature should just be 0-100 degreeC, and 10-80 degreeC is preferable.
The reaction time may be 1 to 100 hours, and preferably 1 to 50 hours.
（方法１）の説明においては、反応を詳細に説明するため、各工程を区別して説明した。しかし、一般式［８］で表される化合物を工業的に製造するためには、例えば、（工程１−１）および（工程１−２）を同一容器内で行うことができる。
具体的には、塩基Ａ（塩基Ａは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［２］で表される化合物を、一般式［３］で表される化合物および塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させればよい。In the description of (Method 1), each step is described separately in order to explain the reaction in detail. However, in order to industrially produce the compound represented by the general formula [8], for example, (Step 1-1) and (Step 1-2) can be performed in the same container.
Specifically, the compound represented by the general formula [2] is represented by the general formula [3] in the presence or absence of the base A (the base A has the same meaning as described above). What is necessary is just to make it react with a compound and the base E (the base E has a meaning similar to the above).
一般式［１］で表される化合物を単離せず、（工程１−１）および（工程１−２）を連続して同一容器内で行うことが好ましい。 It is preferable to carry out (Step 1-1) and (Step 1-2) successively in the same container without isolating the compound represented by the general formula [1].
（方法２）
（工程２−１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同様の意味を有する。）(Method 2)
(Step 2-1)
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning as described above.)
一般式［１］で表される化合物は、塩基Ｂ（塩基Ｂは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［２］で表される化合物を、一般式［４］で表される化合物およびヨウ素と反応させることにより、製造することができる。この反応は、アッペル反応（Appel reaction）と呼ばれ、例えば、シンセシス（Synthesis）、2002年、1727〜1727頁などに記載の方法またはそれに準じた方法に従って行うことができる。 The compound represented by the general formula [1] is a compound represented by the general formula [2] in the presence or absence of the base B (the base B has the same meaning as described above). It can be produced by reacting with the compound represented by [4] and iodine. This reaction is called an Appel reaction, and can be performed, for example, according to the method described in Synthesis, 2002, pages 1727 to 1727, or a method analogous thereto.
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびエステル類が挙げられ、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルが好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２］で表される化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1〜20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, nitriles Amides, sulfoxides and aromatic hydrocarbons, and these solvents may be used in combination.
Preferred solvents include ethers and esters, with tetrahydrofuran and ethyl acetate being preferred.
Although the usage-amount of a solvent is not specifically limited, It should just be 1-50 times amount (v / w) with respect to the compound represented by General formula [2], and 1-20 times amount (v / w) Is preferred.
この反応に使用される一般式［４］で表される化合物としては、例えば、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリ（ｏ−トリル）、亜リン酸トリ（ｍ−トリル）、亜リン酸トリ（ｐ−トリル）、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィンおよびトリ（ｐ−トリル）ホスフィンが挙げられ、トリフェニルホスフィンおよび亜リン酸トリフェニルが好ましい。
一般式［４］で表される化合物およびヨウ素の使用量は、一般式［２］で表される化合物に対して、0.5〜10倍モルであればよく、0.8〜5.0倍モルが好ましく、1.0〜2.0倍モルがより好ましい。Examples of the compound represented by the general formula [4] used in this reaction include triphenyl phosphite, tri (o-tolyl) phosphite, tri (m-tolyl) phosphite, and phosphorous acid. Examples include tri (p-tolyl), triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, tri (m-tolyl) phosphine and tri (p-tolyl) phosphine, with triphenylphosphine and triphenyl phosphite being preferred.
The amount of the compound represented by the general formula [4] and iodine used may be 0.5 to 10-fold mol, preferably 0.8 to 5.0-fold mol based on the compound represented by the general formula [2]. -2.0 times mol is more preferable.
この反応に所望により使用される塩基Ｂの使用量は、一般式［２］で表される化合物の塩に対して、1〜10倍モルであればよく、1〜5倍モルが好ましい。 The amount of the base B used in this reaction as required may be 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the salt of the compound represented by the general formula [2].
反応温度は、0〜100℃であればよく、10〜70℃が好ましい。
反応時間は、1分間〜100時間であればよく、1分間〜50時間が好ましい。The reaction temperature should just be 0-100 degreeC, and 10-70 degreeC is preferable.
The reaction time may be 1 minute to 100 hours, and preferably 1 minute to 50 hours.
この反応では、一般式［１２］
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物が中間体として存在する。
この反応では、一般式［１２］で表される化合物を単離しないことが好ましい。
また、一般式［１］で表される化合物は、単離せずに、そのまま次の工程に使用することが好ましい。In this reaction, the general formula [12]
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4, and R 5 have the same meanings as described above) exist as an intermediate.
In this reaction, it is preferable not to isolate the compound represented by the general formula [12].
In addition, the compound represented by the general formula [1] is preferably used in the next step as it is without being isolated.
（工程２−２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）(Process 2-2)
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.)
一般式［８］で表される化合物は、一般式［１］で表される化合物を塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させることにより、製造することができる。
この反応は、（工程１−２）に準じて行えばよい。The compound represented by general formula [8] can be produced by reacting the compound represented by general formula [1] with base E (base E has the same meaning as described above). .
This reaction may be performed according to (Step 1-2).
（方法２）の説明においては、反応を詳細に説明するため、各工程を区別して説明した。しかし、一般式［８］で表される化合物を工業的に製造するためには、例えば、（工程２−１）および（工程２−２）を同一容器内で行うことができる。
具体的には、塩基Ｂ（塩基Ｂは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［２］で表される化合物を、一般式［４］で表される化合物、ヨウ素および塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させればよい。In the description of (Method 2), each step is described separately in order to explain the reaction in detail. However, in order to industrially produce the compound represented by the general formula [8], for example, (Step 2-1) and (Step 2-2) can be performed in the same container.
Specifically, the compound represented by the general formula [2] is represented by the general formula [4] in the presence or absence of the base B (the base B has the same meaning as described above). What is necessary is just to make it react with a compound, iodine, and the base E (the base E has the same meaning as the above).
一般式［１］で表される化合物を単離せず、（工程２−１）および（工程２−２）を連続して同一容器内で行うことが好ましい。 It is preferable to carry out (Step 2-1) and (Step 2-2) successively in the same container without isolating the compound represented by the general formula [1].
（方法３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｍ１およびＸ１は、前記と同様の意味を有する。）(Method 3)
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , M 1 and X 1 have the same meaning as described above.)
（工程３−１）
一般式［６］で表される化合物は、塩基Ｃ（塩基Ｃは、前記と同様の意味を有する。）の存在下、一般式［２］で表される化合物を、一般式［５ａ］で表される化合物または一般式［５ｂ］で表される化合物と反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２］で表される化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1〜20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。(Step 3-1)
The compound represented by the general formula [6] is obtained by converting the compound represented by the general formula [2] in the general formula [5a] in the presence of the base C (the base C has the same meaning as described above). It can manufacture by making it react with the compound represented by the compound represented or general formula [5b].
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, nitriles Amides, sulfoxides and aromatic hydrocarbons, and these solvents may be used in combination.
Preferable solvents include halogenated hydrocarbons, and methylene chloride is more preferable.
Although the usage-amount of a solvent is not specifically limited, It should just be 1-50 times amount (v / w) with respect to the compound represented by General formula [2], and 1-20 times amount (v / w) Is preferred.
この反応に使用される一般式［５ａ］で表される化合物としては、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−トルエンスルホニルクロリド、ｍ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｏ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６―トリニトロベンゼンスルホニルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドが挙げられ、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよびｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドが好ましい。
この反応に使用される一般式［５ｂ］で表される化合物としては、例えば、ベンゼンスルホン酸無水物、ｏ−トルエンスルホン酸無水物、ｍ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｏ−メトキシベンゼンスルホン酸無水物、ｍ−メトキシベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−メトキシベンゼンスルホン酸無水物、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸無水物、ｏ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸無水物、２，４，６―トリニトロベンゼンスルホン酸無水物およびメタンスルホン酸無水物が挙げられ、ｏ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物およびｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物が好ましい。
一般式［５ａ］で表される化合物または一般式[５ｂ]で表される化合物の使用量は、一般式［２］で表される化合物に対して、0.5〜10倍モルであればよく、0.8〜5.0倍モルが好ましく、1.0〜2.0倍モルがより好ましい。Examples of the compound represented by the general formula [5a] used in this reaction include benzenesulfonyl chloride, o-toluenesulfonyl chloride, m-toluenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, o-methoxybenzenesulfonyl chloride, m-methoxybenzenesulfonyl chloride, p-methoxybenzenesulfonyl chloride, 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride, o-nitrobenzenesulfonyl chloride, m-nitrobenzenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride, 2,4-dinitrobenzene Sulfonyl chloride, 2,4,6-trinitrobenzenesulfonyl chloride and methanesulfonyl chloride, o-nitrobenzenesulfonyl chloride, m-nitrobe Zen sulfonyl chloride and p- nitrobenzenesulfonyl chloride are preferred.
Examples of the compound represented by the general formula [5b] used in this reaction include benzenesulfonic anhydride, o-toluenesulfonic anhydride, m-toluenesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic anhydride. O-methoxybenzenesulfonic anhydride, m-methoxybenzenesulfonic anhydride, p-methoxybenzenesulfonic anhydride, 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonic anhydride, o-nitrobenzenesulfonic anhydride, m-nitrobenzenesulfonic anhydride, p-nitrobenzenesulfonic anhydride, 2,4-dinitrobenzenesulfonic anhydride, 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic anhydride and methanesulfonic anhydride, and o -Nitrobenzenesulfonic anhydride, m-nitrobenzenesulfonic anhydride and p Nitrobenzene sulfonic anhydride is preferred.
The amount of the compound represented by the general formula [5a] or the compound represented by the general formula [5b] may be 0.5 to 10 times the mol of the compound represented by the general formula [2], 0.8-5.0 times mole is preferable and 1.0-2.0 times mole is more preferable.
塩基Ｃの使用量は、一般式［２］で表される化合物に対して、0.5〜10倍モルであればよく、0.8〜8.0倍モルが好ましく、1.0〜6.0倍モルがより好ましい。 The usage-amount of the base C should just be 0.5-10 times mole with respect to the compound represented by General formula [2], 0.8-8.0 times mole is preferable and 1.0-6.0 times mole is more preferable.
反応温度は、0〜100℃であればよく、10〜70℃が好ましい。
反応時間は、1〜100時間であればよく、1〜50時間が好ましい。The reaction temperature should just be 0-100 degreeC, and 10-70 degreeC is preferable.
The reaction time may be 1 to 100 hours, and preferably 1 to 50 hours.
（工程３−２）
一般式［１］で表される化合物は、塩基Ｄ（塩基Ｄは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［６］で表される化合物を、一般式［７］で表される化合物と反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびエステル類が挙げられ、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［６］で表される化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1〜20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。(Step 3-2)
The compound represented by the general formula [1] is a compound represented by the general formula [6] in the presence or absence of the base D (the base D has the same meaning as described above). It can be produced by reacting with the compound represented by [7].
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, nitriles Amides, sulfoxides and aromatic hydrocarbons, and these solvents may be used in combination.
Preferred solvents include ethers and esters, with tetrahydrofuran and ethyl acetate being more preferred.
Although the usage-amount of a solvent is not specifically limited, It should just be 1-50 times amount (v / w) with respect to the compound represented by General formula [6], and 1-20 times amount (v / w) Is preferred.
この反応に所望により使用される塩基Ｄの使用量は、一般式［６］で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよく、1〜5倍モルが好ましい。 The usage-amount of the base D used as needed for this reaction should just be 1-10 times mole with respect to the compound represented by General formula [6], and 1-5 times mole is preferable.
この反応に使用される一般式［７］で表される化合物としては、例えば、ヨウ化水素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、四ヨウ化炭素およびヨウ化銀が挙げられ、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムが好ましい。
一般式［７］で表される化合物の使用量は、一般式［６］で表される化合物に対して、0.5〜10倍モルであればよく、0.8〜5.0倍モルが好ましく、1.0〜3.0倍モルがより好ましい。Examples of the compound represented by the general formula [7] used in this reaction include hydrogen iodide, potassium iodide, sodium iodide, carbon tetraiodide and silver iodide. Sodium halide is preferred.
The usage-amount of the compound represented by General formula [7] should just be 0.5-10 times mole with respect to the compound represented by General formula [6], 0.8-5.0 times mole is preferable, and 1.0-3.0 Double moles are more preferred.
反応温度は、0〜100℃であればよく、10〜90℃が好ましく、10〜80℃がより好ましい。
反応時間は、1分間〜100時間であればよく、1分間〜50時間が好ましい。
一般式［１］で表される化合物は、単離せずに、そのまま次の工程に使用することが好ましい。The reaction temperature should just be 0-100 degreeC, 10-90 degreeC is preferable and 10-80 degreeC is more preferable.
The reaction time may be 1 minute to 100 hours, and preferably 1 minute to 50 hours.
The compound represented by the general formula [1] is preferably used as it is in the next step without isolation.
（工程３−３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）(Step 3-3)
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.)
一般式［８］で表される化合物は、一般式［１］で表される化合物を塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させることにより、製造することができる。
この反応は、（工程１−２）に準じて行えばよい。The compound represented by general formula [8] can be produced by reacting the compound represented by general formula [1] with base E (base E has the same meaning as described above). .
This reaction may be performed according to (Step 1-2).
（方法３）の説明においては、反応を詳細に説明するため、各工程を区別して説明した。しかし、一般式［８］で表される化合物を工業的に製造するためには、例えば、（工程３−２）および（工程３−３）を同一容器内で行うことができる。
具体的には、塩基Ｄ（塩基Ｄは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［６］で表される化合物を、一般式［７］で表される化合物および塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させればよい。In the description of (Method 3), each step is described separately in order to explain the reaction in detail. However, in order to industrially produce the compound represented by the general formula [8], for example, (Step 3-2) and (Step 3-3) can be performed in the same container.
Specifically, the compound represented by the general formula [6] is represented by the general formula [7] in the presence or absence of the base D (the base D has the same meaning as described above). What is necessary is just to make it react with a compound and the base E (the base E has a meaning similar to the above).
一般式［１］で表される化合物を単離せず、（工程３−２）および（工程３−３）を連続して同一容器内で行うことが好ましい。 It is preferable to carry out (Step 3-2) and (Step 3-3) successively in the same container without isolating the compound represented by the general formula [1].
次に、原料として使用される一般式［２］で表される化合物の製造法について説明する。
（方法Ａ）
（式中、Ｘ２は、ハロゲン原子を示し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）Next, the manufacturing method of the compound represented by General formula [2] used as a raw material is demonstrated.
(Method A)
(In the formula, X 2 represents a halogen atom; R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.)
（工程Ａ−１）
一般式［１３］で表される化合物として、例えば、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−エチル １，３，４，５−テトラヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（キナ酸エチルエステル）が知られている。
一般式［１４］で表される化合物は、一般式［１３］で表される化合物のヒドロキシル基を保護することにより製造することができる。
この反応は、例えば、特開平１１−３４９５８３号公報に記載の方法またはそれに準じた方法に従って行うことができる。(Process A-1)
As a compound represented by the general formula [13], for example, (1S, 3R, 4S, 5R) -ethyl 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexanecarboxylate (quinic acid ethyl ester) is known.
The compound represented by the general formula [14] can be produced by protecting the hydroxyl group of the compound represented by the general formula [13].
This reaction can be performed, for example, according to the method described in JP-A-11-349583 or a method analogous thereto.
（工程Ａ−２）
一般式［２］で表される化合物は、塩基の存在下、一般式［１４］で表される化合物に一般式［１５ａ］で表される化合物または一般式［１５ｂ］で表される化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類およびピリジン類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類およびピリジン類が挙げられ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびピリジンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１４］で表される化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1〜20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。(Process A-2)
The compound represented by the general formula [2] is obtained by changing the compound represented by the general formula [15a] or the compound represented by the general formula [15b] to the compound represented by the general formula [14] in the presence of a base. It can manufacture by making it react.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, nitriles, amides , Sulfoxides, aromatic hydrocarbons and pyridines, and these solvents may be used as a mixture.
Preferred solvents include halogenated hydrocarbons, ethers, esters and pyridines, with methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate and pyridine being more preferred.
Although the usage-amount of a solvent is not specifically limited, It should just be 1-50 times amount (v / w) with respect to the compound represented by General formula [14], and 1-20 times amount (v / w) Is preferred.
この反応に使用される一般式［１５ａ］で表される化合物としては、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−トルエンスルホニルクロリド、ｍ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｏ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６―トリニトロベンゼンスルホニルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドが挙げられ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドが好ましい。
この反応に使用される一般式［１５ｂ］で表される化合物としては、例えば、ベンゼンスルホン酸無水物、ｏ−トルエンスルホン酸無水物、ｍ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｏ−メトキシベンゼンスルホン酸無水物、ｍ−メトキシベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−メトキシベンゼンスルホン酸無水物、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸無水物、ｏ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸無水物、２，４，６―トリニトロベンゼンスルホン酸無水物およびメタンスルホン酸無水物が挙げられ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物およびメタンスルホン酸無水物が好ましい。
一般式［１５ａ］で表される化合物または一般式［１５ｂ］で表される化合物の使用量は、一般式［１４］で表される化合物に対して、0.5〜10倍モルであればよく、0.8〜5.0倍モルが好ましく、1.0〜2.0倍モルがより好ましい。Examples of the compound represented by the general formula [15a] used in this reaction include benzenesulfonyl chloride, o-toluenesulfonyl chloride, m-toluenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, o-methoxybenzenesulfonyl chloride, m-methoxybenzenesulfonyl chloride, p-methoxybenzenesulfonyl chloride, 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride, o-nitrobenzenesulfonyl chloride, m-nitrobenzenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride, 2,4-dinitrobenzene And sulfonyl chloride, 2,4,6-trinitrobenzenesulfonyl chloride and methanesulfonyl chloride, and 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride. Lido, p- toluenesulfonyl chloride and methanesulfonyl chloride are preferred.
Examples of the compound represented by the general formula [15b] used in this reaction include benzenesulfonic anhydride, o-toluenesulfonic anhydride, m-toluenesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic anhydride. O-methoxybenzenesulfonic anhydride, m-methoxybenzenesulfonic anhydride, p-methoxybenzenesulfonic anhydride, 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonic anhydride, o-nitrobenzenesulfonic anhydride, m-nitrobenzenesulfonic acid anhydride, p-nitrobenzenesulfonic acid anhydride, 2,4-dinitrobenzenesulfonic acid anhydride, 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid anhydride and methanesulfonic acid anhydride. , 4,6-Triisopropylbenzenesulfonic acid anhydride, p-toluenesulfonic acid Anhydride and methanesulfonic acid anhydride are preferred.
The amount of the compound represented by the general formula [15a] or the compound represented by the general formula [15b] may be 0.5 to 10 times the mol of the compound represented by the general formula [14], 0.8-5.0 times mole is preferable and 1.0-2.0 times mole is more preferable.
この反応に使用される塩基としては、有機塩基および無機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましく、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンより好ましい。
塩基の使用量は、一般式［１４］で表される化合物に対して、0.5〜10倍モルであればよく、0.8〜5.0倍モルが好ましく、1.0〜2.0倍モルがより好ましい。Examples of the base used in this reaction include an organic base and an inorganic base, and an organic base is preferable, and pyridine, triethylamine and N, N-dimethylaminopyridine are more preferable.
The usage-amount of a base should just be 0.5-10 times mole with respect to the compound represented by General formula [14], 0.8-5.0 times mole is preferable, and 1.0-2.0 times mole is more preferable.
反応温度は、0〜100℃であればよく、10〜90℃が好ましく、10〜80℃がより好ましい。
反応時間は、1〜100時間であればよく、1〜50時間が好ましい。The reaction temperature should just be 0-100 degreeC, 10-90 degreeC is preferable and 10-80 degreeC is more preferable.
The reaction time may be 1 to 100 hours, and preferably 1 to 50 hours.
上記の製造法において、ヒドロキシル基およびカルボキシル基の保護基は、適宜組み替えることができる。
上記の製造法によって製造される化合物を単離精製する場合、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法を用いることができる。
上記の製造法によって得られる化合物には、結晶多形、水和物または溶媒和物が存在する場合がある。本発明は、すべての結晶形、水和物または溶媒和物を使用することができる。In the above production method, the hydroxyl and carboxyl protecting groups can be appropriately combined.
When the compound produced by the above production method is isolated and purified, a usual method such as extraction, crystallization, distillation or column chromatography can be used.
The compound obtained by the above production method may have a crystalline polymorph, hydrate or solvate. The present invention can use all crystal forms, hydrates or solvates.
次に、本発明を参考例、実施例および比較例を挙げて説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
1H-NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Bruker AV300（Bruker社）を用いて測定し、全δ値をppmで示した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーの担体は、Wakosil C-200（和光純薬工業社）を用いた。Next, the present invention will be described with reference to reference examples, examples and comparative examples, but the present invention is not limited to these examples.
The 1 H-NMR spectrum was measured using Bruker AV300 (Bruker) using tetramethylsilane as an internal standard, and all δ values were shown in ppm.
Wakosil C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used as a carrier for silica gel column chromatography.
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Et：エチル
iPr：イソプロピル
Me：メチル
Ph：フェニルIn each example, each abbreviation has the following meaning.
Et: ethyl
i Pr: Isopropyl
Me: methyl
Ph: Phenyl
参考例１
特開平１１−３４９５８３号公報に記載の方法で、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−エチル １，３，４，５−テトラヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（キナ酸エチルエステル[１３−１]）を得た。
キナ酸エチルエステル[１３−１]（34.4g）および濃硫酸（765mg）のエタノール（82.0mL）溶液に0℃で３−ペンタノン（390mL）を加えた後、３，３−ジエトキシペンタン（50.2g）を滴下し、0℃で4時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム（3.28g）、水（200mL）および酢酸エチル（200mL）を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、薄黄色油状物の（３ａＲ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−エチル ２，２−ジエチル−５，７−ジヒドロキシヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[１４−１]（32.4g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.40-4.50(m,1H),4.28(q,J=7.5Hz,2H),4.10-4.20(m,1H),3.93-4.02(m,1H),3.33(s,1H),2.30-2.52(m,1H),2.10-2.30(m,2H),1.97-2.11(m,1H),1.52-1.94(m,4H),1.30(t,J=7.5Hz,3H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.86(t,J=7.5Hz,3H).(1S, 3R, 4S, 5R) -ethyl 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexanecarboxylate (quinic acid ethyl ester [13-1]) is obtained by the method described in JP-A-11-349583. It was.
3-Pentanone (390 mL) was added to a solution of ethyl quinic acid [13-1] (34.4 g) and concentrated sulfuric acid (765 mg) in ethanol (82.0 mL) at 0 ° C., and then 3,3-diethoxypentane (50.2 mL) was added. g) was added dropwise and the mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours. To the reaction mixture was added sodium bicarbonate (3.28 g), water (200 mL) and ethyl acetate (200 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and (3aR, 5R, 7R, 7aS) -ethyl 2,2-diethyl-5,7-dihydroxy was obtained as a pale yellow oil. Hexahydro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate [14-1] (32.4 g) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 4.40-4.50 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.5Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.30-2.52 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 2H), 1.97-2.11 (m, 1H), 1.52-1.94 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.5Hz , 3H), 0.96 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.5Hz, 3H).
参考例２
（３ａＲ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−エチル ２，２−ジエチル−５，７−ジヒドロキシヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[１４−１]（10.1g）のピリジン（69.0mL）溶液に、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（15.8g）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（12.7g）を加え、70℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去した後、酢酸エチル（140mL）および飽和塩化アンモニウム水溶液（150mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製し、白色固体の（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−１]（15.0g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.18(s,2H),4.83-4.93(m,1H),4.40-4.47(m,1H),4.03-4.30(m,5H),3.29(s,1H),2.82-2.98(m,1H),2.45-2.54(m,1H),2.13-2.28(m,2H),1.90-2.01(m,1H),1.21-1.57(m,25H),0.77(t,J=7.5Hz,3H),0.59(t,J=7.5Hz,3H).(3aR, 5R, 7R, 7aS) -Ethyl 2,2-diethyl-5,7-dihydroxyhexahydro-1,3-benzodioxol-5-carboxylate [14-1] (10.1 g) in pyridine ( 69.0 mL), 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride (15.8 g) and N, N-dimethylaminopyridine (12.7 g) were added and stirred at 70 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, insolubles were filtered off, and ethyl acetate (140 mL) and saturated aqueous ammonium chloride solution (150 mL) were added. The organic layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give (3aR, 5S, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-5-hydroxy as a white solid. -7-(((2,4,6-triisopropylphenyl) sulfonyl) oxy) hexahydro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate [2-1] (15.0 g) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.18 (s, 2H), 4.83-4.93 (m, 1H), 4.40-4.47 (m, 1H), 4.03-4.30 (m, 5H), 3.29 (s, 1H) , 2.82-2.98 (m, 1H), 2.45-2.54 (m, 1H), 2.13-2.28 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.21-1.57 (m, 25H), 0.77 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.59 (t, J = 7.5Hz, 3H).
参考例３
（３ａＲ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−エチル ２，２−ジエチル−５，７−ジヒドロキシヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[１４−１]（14.3g）のテトラヒドロフラン（99.0mL）溶液に、トリエチルアミン（8.28mL）およびメタンスルホニルクロリド（3.06mL）を加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（100mL）および水（100mL）を加えた後、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−２]（11.7g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.04-5.15(m,1H),4.48-4.56(m,1H),4.11-4.32(m,3H),3.34(s,1H),3.15(s,3H),2.16-2.35(m,3H),1.94-2.05(m,1H),1.59-1.93(m,4H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.00(t,J=7.5Hz,3H),1.18(t,J=7.5Hz,3H).(3aR, 5R, 7R, 7aS) -ethyl 2,2-diethyl-5,7-dihydroxyhexahydro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate [14-1] (14.3 g) in tetrahydrofuran ( 99.0 mL) solution was added triethylamine (8.28 mL) and methanesulfonyl chloride (3.06 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding ethyl acetate (100 mL) and water (100 mL), the organic layer was separated, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 3/1) to give colorless oily (3aR, 5S, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-5- Hydroxy-7-((methylsulfonyl) oxy) hexahydro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate [2-2] (11.7 g) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 5.04-5.15 (m, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.11-4.32 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.15 (s, 3H) 2.16-2.35 (m, 3H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.59-1.93 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.5Hz, 3H ), 1.18 (t, J = 7.5Hz, 3H).
参考例４
Journal of the American Chemical Society,1997年、第119巻、681-690頁に記載の方法に準じて、（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−メチル ２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−４]を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.82-7.87(m,2H),7.30-7.37(m,2H),4.73-4.82(m,1H),4.39-4.45(m,1H),4.03-4.10(m,1H),3.80(s,3H),3.32(s,1H),2.44(s,3H),2.31-2.39(m,1H),2.21-2.25(m,2H),1.92-2.02(m,1H),1.26(s,3H),1.14(s,3H).In accordance with the method described in Journal of the American Chemical Society, 1997, Vol. 119, pages 681-690, (3aR, 5S, 7R, 7aR) -methyl 2,2-dimethyl-5-hydroxy-7- ( (P-Toluenesulfonyl) oxy) hexahydro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate [2-4] was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.82-7.87 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 4.73-4.82 (m, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 4.03-4.10 ( m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.21-2.25 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
実施例１
（１）
(1)
（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−１]（2.22g）の塩化メチレン（20.0mL）溶液に、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（3.10g）、トリエチルアミン（2.23mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（1.95g）を加え、室温で30時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（20.0mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製し、薄黄色固体の（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−５−（（（４−ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[６−１]（1.71g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.34-8.42(m,2H),8.10-8.17(m,2H),7.17(s,2H),4.72-4.84(m,1H),4.35-4.43(m,1H),3.95-4.33(m,5H),2.83-2.99(m,2H),2.59-2.75(m,1H),2.40-2.54(m,1H),2.00-2.10(m,1H),1.15-1.50(m,25H),0.72(t,J=7.5Hz,3H),0.60(t,J=7.5Hz,3H).(3aR, 5S, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-5-hydroxy-7-(((2,4,6-triisopropylphenyl) sulfonyl) oxy) hexahydro-1,3-benzodioxole To a solution of -5-carboxylate [2-1] (2.22 g) in methylene chloride (20.0 mL) was added 4-nitrobenzenesulfonyl chloride (3.10 g), triethylamine (2.23 mL) and N, N-dimethylaminopyridine (1.95 g). ) And stirred at room temperature for 30 hours. Ethyl acetate (20.0 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2.00 mL) were added to the reaction mixture. The organic layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give (3aR, 5S, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-5- (((4-Nitrophenyl) sulfonyl) oxy) -7-(((2,4,6-triisopropylphenyl) sulfonyl) oxy) hexahydro-1,3-benzodioxol-5-carboxylate [6- 1] (1.71 g) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.34-8.42 (m, 2H), 8.10-8.17 (m, 2H), 7.17 (s, 2H), 4.72-4.84 (m, 1H), 4.35-4.43 (m, 1H), 3.95-4.33 (m, 5H), 2.83-2.99 (m, 2H), 2.59-2.75 (m, 1H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.15 1.50 (m, 25H), 0.72 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.60 (t, J = 7.5Hz, 3H).
（２）
（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−５−（（（４−ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[６−１]（73.9mg）の酢酸エチル（1.00mL）溶液に、ヨウ化ナトリウム（30.0mg）およびイミダゾール（20.4mg）を加え、60℃で15分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝10/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−５−ヨード−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[１−１]50.4mgを得た。
NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[１−１]のほかに、[８−１]および[８’−１]が含まれていた。生成物における[１−１]、[８−１]および[８’−１]の比率は、55：43:2（質量比）であった。(3aR, 5S, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-5-(((4-nitrophenyl) sulfonyl) oxy) -7-(((2,4,6-triisopropylphenyl) sulfonyl) oxy ) To a solution of hexahydro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate [6-1] (73.9 mg) in ethyl acetate (1.00 mL) was added sodium iodide (30.0 mg) and imidazole (20.4 mg). And stirred at 60 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate (5.00 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5.00 mL) were added. The organic layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 10/1) to give (3aR, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-5-iodo- as a colorless oil. 7-(((2,4,6-triisopropylphenyl) sulfonyl) oxy) hexahydro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate [1-1] 50.4 mg was obtained.
As a result of measuring the NMR spectrum, the obtained product contained [8-1] and [8′-1] in addition to [1-1]. The ratio of [1-1], [8-1] and [8′-1] in the product was 55: 43: 2 (mass ratio).
[１−１]
1H-NMR(CDCl3)δ:7.17(s,2H),4.63-4.73(m,1H),4.08-4.25(m,5H),3.90-3.97(m,1H),3.30-3.48(m,2H),2.82-2.95(m,1H),2.39-2.49(m,1H),2.22-2.35(m,1H),1.10-1.65(m,25H),0.72(t,J=7.5Hz,3H),0.58(t,J=7.5Hz,3H).[1-1]
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.17 (s, 2H), 4.63-4.73 (m, 1H), 4.08-4.25 (m, 5H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.30-3.48 (m, 2H), 2.82-2.95 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 1H), 1.10-1.65 (m, 25H), 0.72 (t, J = 7.5Hz, 3H) , 0.58 (t, J = 7.5Hz, 3H).
[８−１]
1H-NMR(CDCl3)δ:7.17(s,2H),6.86-6.90(m,1H),4.91-4.99(m,1H),4.71-4.77(m,1H),4.32(t,J=5.7Hz,1H),4.06-4.25(m,4H),2.75-2.96(m,2H),2.48-2.29(m,1H),1.42-1.65(m,4H),1.21-1.30(m,21H),0.86(t,J=7.5Hz,3H),0.72(t,J=7.5Hz,3H).[8-1]
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.17 (s, 2H), 6.86-6.90 (m, 1H), 4.91-4.99 (m, 1H), 4.71-4.77 (m, 1H), 4.32 (t, J = 5.7Hz, 1H), 4.06-4.25 (m, 4H), 2.75-2.96 (m, 2H), 2.48-2.29 (m, 1H), 1.42-1.65 (m, 4H), 1.21-1.30 (m, 21H) , 0.86 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.5Hz, 3H).
（３）
（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−５−（（（４−ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[６−１]（370mg）の酢酸エチル（2.50mL）溶液に、ヨウ化ナトリウム（112mg）およびイミダゾール（102mg）を加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝10/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[８−１]（131mg）を得た。
NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８−１]のほかに、[８’−１]が含まれていた。生成物における[８−１]と[８’−１]の比率は、95:5（質量比）であった。(3aR, 5S, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-5-(((4-nitrophenyl) sulfonyl) oxy) -7-(((2,4,6-triisopropylphenyl) sulfonyl) oxy ) To a solution of hexahydro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate [6-1] (370 mg) in ethyl acetate (2.50 mL) was added sodium iodide (112 mg) and imidazole (102 mg), and For 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate (5.00 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5.00 mL) were added. The organic layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 10/1) to give (3aR, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-7-(( (2,4,6-Triisopropylphenyl) sulfonyl) oxy) -3a, 6,7,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate [8-1] (131 mg) was obtained. .
As a result of measuring the NMR spectrum, the obtained product contained [8′-1] in addition to [8-1]. The ratio of [8-1] to [8′-1] in the product was 95: 5 (mass ratio).
実施例２
（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−１]（277mg）の酢酸エチル（2.50mL）溶液に、（メチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド（341mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝20/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[８−１]（193mg）を得た。
NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８−１]のほかに、[８’−１]が含まれていた。生成物における[８−１]と[８’−１]の比率は、98:2（質量比）であった。(3aR, 5S, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-5-hydroxy-7-(((2,4,6-triisopropylphenyl) sulfonyl) oxy) hexahydro-1,3-benzodioxole To a solution of -5-carboxylate [2-1] (277 mg) in ethyl acetate (2.50 mL) was added (methyl) (triphenoxy) phosphonium iodide (341 mg) and imidazole (68.1 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. Ethyl acetate (5.00 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5.00 mL) were added to the reaction mixture. The organic layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 20/1) to give (3aR, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-7-(( (2,4,6-Triisopropylphenyl) sulfonyl) oxy) -3a, 6,7,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate [8-1] (193 mg) was obtained. .
As a result of measuring the NMR spectrum, the obtained product contained [8′-1] in addition to [8-1]. The ratio of [8-1] and [8′-1] in the product was 98: 2 (mass ratio).
実施例３
（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−１]（277mg）の酢酸エチル（2.50mL）溶液に、亜リン酸トリフェニル（233mg）、ヨウ素（190mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝20/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[８−１]（206mg）を得た。
NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８−１]のほかに、[８’−１]が含まれていた。生成物における[８−１]と[８’−１]の比率は、95:5（質量比）であった。(3aR, 5S, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-5-hydroxy-7-(((2,4,6-triisopropylphenyl) sulfonyl) oxy) hexahydro-1,3-benzodioxole To a solution of -5-carboxylate [2-1] (277 mg) in ethyl acetate (2.50 mL) was added triphenyl phosphite (233 mg), iodine (190 mg) and imidazole (68.1 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. did. Ethyl acetate (5.00 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5.00 mL) were added to the reaction mixture. The organic layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 20/1) to give (3aR, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-7-(( (2,4,6-Triisopropylphenyl) sulfonyl) oxy) -3a, 6,7,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate [8-1] (206 mg) was obtained. .
As a result of measuring the NMR spectrum, the obtained product contained [8′-1] in addition to [8-1]. The ratio of [8-1] to [8′-1] in the product was 95: 5 (mass ratio).
実施例４
（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−１]（277mg）のテトラヒドロフラン（2.50mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（262mg）、ヨウ素（254mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝20/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[８−１]（51mg）を得た。
NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８−１]のほかに、[８’−１]が含まれていた。生成物における[８−１]と[８’−１]の比率は、98:2（質量比）であった。(3aR, 5S, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-5-hydroxy-7-(((2,4,6-triisopropylphenyl) sulfonyl) oxy) hexahydro-1,3-benzodioxole Triphenylphosphine (262 mg), iodine (254 mg) and imidazole (68.1 mg) were added to a solution of -5-carboxylate [2-1] (277 mg) in tetrahydrofuran (2.50 mL), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours. Ethyl acetate (5.00 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5.00 mL) were added to the reaction mixture. The organic layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 20/1) to give (3aR, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-7-(( (2,4,6-Triisopropylphenyl) sulfonyl) oxy) -3a, 6,7,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate [8-1] (51 mg) was obtained. .
As a result of measuring the NMR spectrum, the obtained product contained [8′-1] in addition to [8-1]. The ratio of [8-1] and [8′-1] in the product was 98: 2 (mass ratio).
実施例５
（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−２]（183mg）の酢酸エチル（2.50mL）溶液に、（メチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド（341mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝5/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−７−（（メチルスルホニル）オキシ）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[８−２]（147mg）を得た。
NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８−２]のほかに、[８’−２]が含まれていた。生成物における[８−２]と[８’−２]の比率は、97:3（質量比）であった。(3aR, 5S, 7R, 7aR) -Ethyl 2,2-diethyl-5-hydroxy-7-((methylsulfonyl) oxy) hexahydro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate [2-2] (Methyl) (triphenoxy) phosphonium iodide (341 mg) and imidazole (68.1 mg) were added to a solution of (183 mg) in ethyl acetate (2.50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Ethyl acetate (5.00 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5.00 mL) were added to the reaction mixture. The organic layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 5/1) to give (3aR, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-7-(( Methylsulfonyl) oxy) -3a, 6,7,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxol-5-carboxylate [8-2] (147 mg) was obtained.
As a result of measuring the NMR spectrum, the obtained product contained [8′-2] in addition to [8-2]. The ratio of [8-2] and [8′-2] in the product was 97: 3 (mass ratio).
[８−２]
1H-NMR(CDCl3)δ:6.93-6.99(m,1H),4.78-4.87(m,2H),4.19-4.35(m,3H),3.12(s,3H),2.93-3.02(m,1H),2.45-2.57(m,1H),1.63-1.74(m,4H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),0.85-0.96(m,6H).[8-2]
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 6.93-6.99 (m, 1H), 4.78-4.87 (m, 2H), 4.19-4.35 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.93-3.02 (m, 1H), 2.45-2.57 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.85-0.96 (m, 6H).
実施例６
（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−メチル ５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−（（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−３]（220mg）の酢酸エチル（2.50mL）溶液に、（メチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド（341mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝5/1）で精製し、白色固体の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−メチル ２，２−ジメチル−７−（（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[８−３]（202mg）を得た。
NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８−３]のほかに、[８’−３]が含まれていた。生成物における[８−３]と[８’−３]の比率は、99:1（質量比）であった。(3aR, 5S, 7R, 7aR) -methyl 5-hydroxy-2,2-dimethyl-7-((p-toluenesulfonyl) oxy) hexahydro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate [2- 3] (220 mg) in ethyl acetate (2.50 mL) was added (methyl) (triphenoxy) phosphonium iodide (341 mg) and imidazole (68.1 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Ethyl acetate (5.00 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5.00 mL) were added to the reaction mixture. The organic layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 5/1) to give (3aR, 7R, 7aR) -methyl 2,2-dimethyl-7-((p -Toluenesulfonyl) oxy) -3a, 6,7,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate [8-3] (202 mg) was obtained.
As a result of measuring the NMR spectrum, the obtained product contained [8′-3] in addition to [8-3]. The ratio of [8-3] and [8′-3] in the product was 99: 1 (mass ratio).
[８−３]
1H-NMR(CDCl3)δ:7.77-7.84(m,2H),7.30-7.37(m,2H),6.84-6.89(m,1H),4.65-4.75(m,2H),4.19-4.25(m,1H),3.76(s,3H),2.76-2.86(m,1H),2.39-2.50(m,1H),2.45(s,3H),1.32(s,3H),1.18(s,3H).[8-3]
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.77-7.84 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 6.84-6.89 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 2H), 4.19-4.25 ( m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.76-2.86 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.18 (s, 3H) .
比較例１
（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル ２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−１]（277mg）のテトラヒドロフラン（2.50mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（262mg）、四臭化炭素（199mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物のNMRスペクトルを測定した結果、反応率は約40％であり、[８−１]、[８’−１]および[１７−１]の比率は、74:2:23（質量比）であった。(3aR, 5S, 7R, 7aR) -ethyl 2,2-diethyl-5-hydroxy-7-(((2,4,6-triisopropylphenyl) sulfonyl) oxy) hexahydro-1,3-benzodioxole Triphenylphosphine (262 mg), carbon tetrabromide (199 mg) and imidazole (68.1 mg) were added to a solution of -5-carboxylate [2-1] (277 mg) in tetrahydrofuran (2.50 mL), and the mixture was added at 70 ° C. for 4 hours. Stir. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate (5.00 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5.00 mL) were added. The organic layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure.
As a result of measuring the NMR spectrum of the obtained residue, the reaction rate was about 40%, and the ratio of [8-1], [8′-1] and [17-1] was 74: 2: 23 ( Mass ratio).
本発明の化合物は、シキミ酸誘導体を製造するための中間体として有用である。本発明の製造法は、シキミ酸誘導体の製造法として有用である。 The compounds of the present invention are useful as intermediates for producing shikimic acid derivatives. The production method of the present invention is useful as a method for producing a shikimic acid derivative.
２０１３年６月２８日に出願された日本国特許出願２０１３−１３７３８１号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、および技術規格は、個々の文献、特許出願、および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。The disclosure of Japanese Patent Application No. 2013-133781 filed on June 28, 2013 is incorporated herein by reference in its entirety.
All documents, patent applications, and technical standards mentioned in this specification are to the same extent as if each individual document, patent application, and technical standard were specifically and individually described to be incorporated by reference, Incorporated herein by reference.
Claims (14)
前記方法は、下記一般式［２］で表される化合物を、方法１によって反応させて下記一般式［１］で表される化合物を得ること、得られた下記一般式［１］で表される化合物を塩基Ｅ（塩基Ｅは、有機塩基または無機塩基を示す。）と反応させることを含み、
前記方法１は、塩基Ａ（塩基Ａは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［３］で表される化合物と反応させる方法、である前記製造方法。
（式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換されてもよいＣ１−３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ４は、Ｃ １−６アルキル基またはｐ−メチルフェニル基を示す。）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
（式中、Ｒ５は、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいアリールオキシ基を示し；Ｒ６は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。） A method for producing a compound represented by the following general formula [8],
Table In the method, a compound represented by the following general formula [2], that by thus reaction process 1 to obtain a compound represented by the following general formula [1], obtained by the following general formula [1] Reacting the compound to be reacted with base E (base E represents an organic base or an inorganic base),
In the method 1, a compound represented by the following general formula [2] is represented by the following general formula [3] in the presence or absence of the base A (base A represents an organic base or an inorganic base). the production method is a way, is reacted with compound.
(Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; or R 2 and R 3 together may form a C 1-3 alkylene group which may be substituted; R 4 represents a C 1 -6 alkyl group or a p- methylphenyl group).
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.)
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.)
(In the formula, R 5 represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aryloxy group; R 6 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group .)
前記方法は、下記一般式［２］で表される化合物を、方法１ａによって反応させることを含み、
前記方法１aは、塩基Ａ（塩基Ａは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［３］で表される化合物および塩基Ｅ（塩基Ｅは、有機塩基または無機塩基を示す。）と反応させる方法であり、
前記方法１ａにおいては、下記一般式［２］で表される化合物から下記一般式［８］で表される化合物への変換を同一容器内で行う、前記製造方法。
（式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換されてもよいＣ１−３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ４は、Ｃ １−６アルキル基またはｐ−メチルフェニル基を示す。）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
（式中、Ｒ５は、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいアリールオキシ基を示し；Ｒ６は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。） A method for producing a compound represented by the following general formula [8],
It said method comprising a compound represented by the following general formula [2], is thus responsive to method 1 a,
In the method 1a, a compound represented by the following general formula [2] is represented by the following general formula [3] in the presence or absence of the base A (base A represents an organic base or an inorganic base). the compounds and bases E is (base E is. of an organic base or an inorganic base) Ri methods der reacted with,
Oite the method 1 a performs conversion from the compound represented by the following general formula [2] to the compound represented by the following general formula [8] in the same vessel, said manufacturing method.
(Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; or R 2 and R 3 together may form a C 1-3 alkylene group which may be substituted; R 4 represents a C 1 -6 alkyl group or a p- methylphenyl group).
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.)
(In the formula, R 5 represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aryloxy group; R 6 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group .)
（式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換されてもよいＣ１−３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ４は、Ｃ １−６アルキル基またはｐ−メチルフェニル基を示し；Ｒ８は、ヨウ素原子を示す。） A compound represented by the following general formula [9].
(Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; or R 2 and R 3 together may form a C 1-3 alkylene group which may be substituted; R 4 represents a C 1 -6 alkyl group or a p- methylphenyl group; R 8 is iodine MotoHara Indicates a child .)
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