JP6598067B2 - Triazinedione compound - Google Patents
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Description
本発明は、新規なトリアジンジオン化合物、および該化合物からなる新規なアルキル化剤、ならびに該化合物を用いる新規なアルキル化方法に関する。 The present invention relates to a novel triazinedione compound, a novel alkylating agent comprising the compound, and a novel alkylation method using the compound.
酸触媒アルキル化反応は、塩基性条件下で不安定な化合物中のヒドロキシ基等の官能基を保護するための有用な方法である。本発明者らは、最近、下記式（１）： Acid catalyzed alkylation reactions are a useful method for protecting functional groups such as hydroxy groups in compounds that are unstable under basic conditions. The present inventors have recently expressed the following formula (1):
で表される２，４，６−トリス（ベンジルオキシ）−１，３，５−トリアジン（以下、ＴｒｉＢＯＴと略称する。）が熱や湿気に対する安定性が高く、取扱い易さの点で優れたアルコール類のベンジル化剤となることを報告した（非特許文献１、２）。また、本発明者らは、ＴｒｉＢＯＴを用いた酸触媒下でのベンジル化反応の中間体である下記式（２）： 2,4,6-tris (benzyloxy) -1,3,5-triazine (hereinafter abbreviated as TriBOT) has high stability against heat and moisture and is excellent in terms of ease of handling. It has been reported that it becomes a benzylating agent for alcohols (Non-patent Documents 1 and 2). In addition, the present inventors have the following formula (2), which is an intermediate of the benzylation reaction under acid catalyst using TriBOT:
で表される６−（ベンジルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（以下、ＭｏｎｏＢＯＴと略称する。）がベンジル化剤としてＴｒｉＢＯＴよりも高い反応性を示すことを報告した（非特許文献３）。 6- (benzyloxy) -1,3,5-triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (hereinafter abbreviated as MonoBOT) is more reactive than TriBOT as a benzylating agent. It was reported that (Non-patent Document 3).
ＭｏｎｏＢＯＴは、ベンジル化剤として高い反応性を示すが、非プロトン性溶媒に対する溶解度は極めて低いため、ベンジル化剤の濃度を１２０ｍＭ以上に高めることは困難であった。そして、ベンジル化剤の濃度が希薄な条件下でベンジル化反応を行うと、目的とするベンジル化反応と、ＴｒｉＢＯＴを用いたベンジル化反応の際にもみられた副反応であるトリアジン環の窒素原子上へのベンジル基の転位反応が競合するため、下記式（３）： MonoBOT shows high reactivity as a benzylating agent, but its solubility in an aprotic solvent is extremely low, so it was difficult to increase the concentration of the benzylating agent to 120 mM or more. Then, when the benzylation reaction is performed under a condition where the concentration of the benzylating agent is dilute, the nitrogen atom of the triazine ring, which is a side reaction also observed in the target benzylation reaction and the benzylation reaction using TriBOT, is obtained. Since the rearrangement reaction of the benzyl group competes, the following formula (3):
及び下記式（４）： And the following formula (4):
で表されるＮ−ベンジルイソシアヌル酸が副生し、それにより目的とするベンジル化生成物の収率が低下するという課題を有することが分かった。 It was found that N-benzyl isocyanuric acid represented by the formula was produced as a by-product, thereby lowering the yield of the desired benzylated product.
本発明の目的は、ＴｒｉＢＯＴやＭｏｎｏＢＯＴの高い安定性及び高い反応性を維持しつつ、非プロトン性溶媒に対する溶解度を高めると共に、副反応である窒素原子上へのベンジル基の転位反応を抑制することにより、収率良くアルキル化（特に、ベンジル化）を行うことができる新規かつ実用的なアルキル化剤、およびそれを用いるアルキル化方法を提供することである。 The object of the present invention is to increase the solubility in aprotic solvents while maintaining the high stability and high reactivity of TriBOT and MonoBOT, and to suppress the rearrangement reaction of the benzyl group on the nitrogen atom, which is a side reaction. Thus, it is to provide a novel and practical alkylating agent capable of performing alkylation (particularly benzylation) with high yield, and an alkylation method using the same.
本発明者は、かかる状況下、鋭意検討を重ねた結果、ＭｏｎｏＢＯＴにおける２つのＮＨ基の水素原子をアルキル基で置換することにより、ＭｏｎｏＢＯＴと比較して、非プロトン性溶媒に対する溶解性が大幅に改善されることを見出した。また、ＭｏｎｏＢＯＴのベンジル基を種々のアルキル基に変換した下記式（Ｉ）： As a result of intensive studies under such circumstances, the present inventor has greatly improved the solubility in aprotic solvents as compared with MonoBOT by replacing the hydrogen atoms of two NH groups in MonoBOT with alkyl groups. I found it to be improved. Further, the following formula (I) in which the benzyl group of MonoBOT is converted to various alkyl groups:
[式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基を示す。]
で表されるトリアジンジオン化合物［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］をアルキル化剤として酸触媒下、化学量論量用いることにより、ＴｒｉＢＯＴやＭｏｎｏＢＯＴにおいてみられた窒素原子上へのＲ基の転位等の副反応等を抑えることが出来、且つ、緩和な反応条件下、収率良くアルキル化反応を進行させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
[Where
R 1 , R 2 and R each independently represents an optionally substituted alkyl group. ]
A triazinedione compound represented by the formula [hereinafter sometimes referred to as compound (I)] is used as an alkylating agent in the stoichiometric amount under an acid catalyst, whereby R on a nitrogen atom observed in TriBOT or MonoBOT is observed. The inventors have found that side reactions such as group rearrangement can be suppressed, and that the alkylation reaction can proceed with good yield under mild reaction conditions, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式（Ｉ）：
That is, the present invention is as follows.
[1] Formula (I):
[式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基を示す。]
で表される化合物、
［２］Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基及び置換されていてもよいＣ６−１０アリール基からなる群より選択される基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、且つ
Ｒが、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基及び置換されていてもよいＣ６−１０アリール基からなる群より選択される基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、前記［１］記載の化合物、
［３］Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいアセチル基、置換されていてもよいビニル基、置換されていてもよいエチニル基及び置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基であり、且つ
Ｒが、置換されていてもよいビニル基、置換されていてもよいエチニル基及び置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基である、前記［１］記載の化合物、
［４］前記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物からなるアルキル化剤、
［５］前記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物を用いる、酸触媒存在下での求核化合物のアルキル化方法、並びに
［６］求核化合物が、アルコール、フェノール及びカルボン酸からなる群より選択される化合物である、前記［５］記載の方法等に関する。
[Where
R 1 , R 2 and R each independently represents an optionally substituted alkyl group. ]
A compound represented by
[2] R 1 and R 2 are each independently an optionally substituted C 1-6 alkanoyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2− A C 1-6 alkyl group that may be substituted with a group selected from the group consisting of a 6 alkynyl group and an optionally substituted C 6-10 aryl group, and R may be substituted. C 2-6 alkenyl group, optionally substituted by a group selected from the group consisting of optionally C 6-10 aryl group which is a good C 2-6 alkynyl and substituted or optionally substituted C 1- The compound according to the above [1], which is a 6 alkyl group,
[3] R 1 and R 2 are each independently an optionally substituted acetyl group, an optionally substituted vinyl group, an optionally substituted ethynyl group, and an optionally substituted phenyl group. A C 1-4 alkyl group which may be substituted by a group selected from the group consisting of: and R is an optionally substituted vinyl group, an optionally substituted ethynyl group and a substituted The compound according to the above [1], which is a C 1-4 alkyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of good phenyl groups,
[4] An alkylating agent comprising the compound according to any one of [1] to [3],
[5] A method for alkylating a nucleophilic compound in the presence of an acid catalyst using the compound according to any one of [1] to [3], and [6] an nucleophilic compound comprising alcohol, phenol and carboxylic acid The method according to [5] above, which is a compound selected from the group consisting of:
本発明によれば、前記ＴｒｉＢＯＴやＭｏｎｏＢＯＴの問題点を全て解決することが出来る。すなわち、本発明の化合物（Ｉ）は、非プロトン性溶媒への溶解性が顕著に向上すると共に、副反応を完全に抑えることが出来、化学量論量の使用により、酸触媒条件下、アルコールをはじめとする種々の求核化合物のアルキル化を高収率で進行させることが出来るので、アルキル化剤として有用である。 According to the present invention, all the problems of TriBOT and MonoBOT can be solved. That is, the compound (I) of the present invention significantly improves the solubility in an aprotic solvent and can completely suppress side reactions. By using a stoichiometric amount, an alcohol can be used under an acid catalyst condition. It is useful as an alkylating agent because alkylation of various nucleophilic compounds such as can proceed in high yield.
以下、本発明について詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
（定義） (Definition)
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。 In the present specification, the “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
本明細書中、「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１以上のアルキル基を意味し、特に炭素数範囲の限定がない場合には、好ましくは、Ｃ１−１２アルキル基であり、中でも、Ｃ１−６アルキル基がより好ましく、Ｃ１−４アルキル基が特に好ましい。 In the present specification, the “alkyl group” in the “optionally substituted alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 or more carbon atoms, and the carbon number range is particularly limited. When not present, a C 1-12 alkyl group is preferable, among which a C 1-6 alkyl group is more preferable, and a C 1-4 alkyl group is particularly preferable.
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」の好適な具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。また、「Ｃ１−４アルキル基」の好適な具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。中でも、特にメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。 In the present specification, preferred specific examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like. Specific examples of the “C 1-4 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. Of these, methyl, ethyl or tert-butyl is particularly preferable.
本明細書中、「アルケニル基」としては、直鎖状または分岐鎖状のＣ２−６アルケニル基等が好ましく、中でも、１−Ｃ２−６アルケニル基（Ｃ２−６アルケン−１−イル基）が好ましい。１−Ｃ２−６アルケニル基の好適な具体例としては、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル等が挙げられ、ビニル基が特に好ましい。 In the present specification, as the “alkenyl group”, a linear or branched C 2-6 alkenyl group and the like are preferable, and among them, a 1-C 2-6 alkenyl group (C 2-6 alkene-1-yl) is preferable. Group) is preferred. Preferable specific examples of the 1-C 2-6 alkenyl group include, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-hexenyl and the like. And vinyl groups are particularly preferred.
本明細書中、「アルキニル基」としては、Ｃ２−６アルキニル基等が好ましく、中でも、１−Ｃ２−６アルキニル基（Ｃ２−６アルキン−１−イル基）が好ましい。１−Ｃ２−６アルキニル基の好適な具体例としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル等が挙げられ、中でも、エチニル基が特に好ましい。 In the present specification, as the “alkynyl group”, a C 2-6 alkynyl group and the like are preferable, and among them, a 1-C 2-6 alkynyl group (C 2-6 alkyn-1-yl group) is preferable. Preferable specific examples of the 1-C 2-6 alkynyl group include, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 1-hexynyl, etc. preferable.
本明細書中、「シクロアルキル基」とは、炭素原子数３以上の環状アルキル基を意味し、特に炭素数範囲の限定がない場合には、好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキル基である。「Ｃ３−８シクロアルキル基」の好適な具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。 In the present specification, the “cycloalkyl group” means a cyclic alkyl group having 3 or more carbon atoms, and is preferably a C 3-8 cycloalkyl group, particularly when there is no limitation on the carbon number range. More preferably, it is a C 3-6 cycloalkyl group. Preferable specific examples of “C 3-8 cycloalkyl group” include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール基」における「アリール基」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭化水素基を意味し、「Ｃ６−１０アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられ、中でも、フェニルが特に好ましい。 In the present specification, the “aryl group” in the “C 6-10 aryl group” means a monocyclic or polycyclic (condensed) hydrocarbon group showing aromaticity, and “C 6-10 aryl”. Examples of the “group” include phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, and among them, phenyl is particularly preferable.
本明細書中、「アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１以上のアルコキシ基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基である。「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、中でも、メトキシ、エトキシが特に好ましい。 In the present specification, the “alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 or more carbon atoms, and the carbon number range is not particularly limited, but is preferably a C 1-6 alkoxy group. . Examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. Particularly preferred.
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルカノイル基、Ｃ７−１３アロイル基等が挙げられる。「Ｃ１−６アルカノイル基」としては、具体的には、例えば、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、ヘキサノイル等が挙げられ、「Ｃ７−１３アロイル基」としては、具体的には、ベンゾイル、ナフトイル等が挙げられる。また、これらはそれぞれ置換されていてもよい。 In the present specification, examples of the “acyl group” include linear or branched C 1-6 alkanoyl groups, C 7-13 aroyl groups, and the like. Specific examples of the “C 1-6 alkanoyl group” include formyl, acetyl, n-propionyl, isopropionyl, n-butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl, hexanoyl and the like, and “C 7-13 Specific examples of the “aroyl group” include benzoyl and naphthoyl. These may each be substituted.
本明細書中、「置換されていてもよい」における「置換基」には、前記のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基の他、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、グアニジル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部は前記アルコキシ基と同様）、スルホ基、ホスホ基、Ｃ１−６アルキルチオ基（アルキル部は前記アルキル基と同様）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（アルキル部は前記アルキル基と同様）、Ｃ１−６アルキルスルフォニル基（アルキル部は前記アルキル基と同様）、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（アルキル部は前記アルキル基と同様）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（アルキル部は前記アルキル基と同様）、アシルアミノ基（アシル部は前記アシル基と同様）、オキソ基などが包含される。また、複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 In the present specification, the “substituent” in “optionally substituted” includes the halogen atom, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, acyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 6-10 aryl group, hydroxy group, nitro group, cyano group, guanidyl group, carboxy group, alkoxycarbonyl group The same), sulfo group, phospho group, C 1-6 alkylthio group (the alkyl part is the same as the above alkyl group), C 1-6 alkylsulfinyl group (the alkyl part is the same as the above alkyl group), C 1-6 alkylsulfonyl group (like alkyl portions of the alkyl group), an amino group, a mono (C 1-6 alkyl) amino group (like alkyl portions of the alkyl group), di (C 1 6 alkyl) amino group (like alkyl portions of the alkyl group), an acylamino group (acyl portion is similar to the acyl group), such as oxo group and the like. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
上記置換基は、さらに上記置換基で置換されていてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１乃至５個、より好ましくは１乃至３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The above substituent may be further substituted with the above substituent. The number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
本明細書中、「アルキル化剤」又は「アルキル化方法」における「アルキル化」には、無置換のアルキル基を導入する反応だけでなく、置換アルキル基を導入する反応も包含される。置換アルキル基の導入によるアルキル化の具体例としては、例えば、アリル化、プロパルギル化、ベンジル化等が挙げられる。 In the present specification, “alkylation” in “alkylating agent” or “alkylation method” includes not only a reaction for introducing an unsubstituted alkyl group but also a reaction for introducing a substituted alkyl group. Specific examples of alkylation by introducing a substituted alkyl group include allylation, propargylation, benzylation and the like.
本明細書中、「酸触媒」としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸（以下、「ＴｆＯＨ」と称する場合がある。）など）、ルイス酸類（三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（以下、「ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ」と称する場合がある。）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)（以下、「Ｓｃ（ＯＴｆ）３」と称する場合がある。）、トリフルオロメタンスルホン酸銅(III)（以下、「Ｃｕ（ＯＴｆ）３」と称する場合がある。）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（以下、「ＴＭＳＯＴｆ」と称する場合がある。）、塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）等を使用することができる。中でも、プロトン酸として、好ましくは、ＴｆＯＨであり、ルイス酸として、好ましくは、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ｃｕ（ＯＴｆ）３またはＴＭＳＯＴｆである。 In this specification, examples of the “acid catalyst” include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfone). Acids, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid (hereinafter sometimes referred to as “TfOH”), Lewis acids (boron trifluoride-diethyl ether complex (hereinafter referred to as “BF 3 .Et 2 O”) ), Scandium (III) trifluoromethanesulfonate (hereinafter sometimes referred to as “Sc (OTf) 3 ”), copper (III) trifluoromethanesulfonate (hereinafter referred to as “Cu (OTf)”). may be referred to as 3 ".), trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (hereinafter, sometimes referred to as" TMSOTf ".) a chloride Miniumu, tin chloride, zinc bromide, etc.) and the like can be used. Among them, the protonic acid is preferably TfOH, and the Lewis acid is preferably BF 3 .Et 2 O, Sc (OTf) 3 , Cu (OTf) 3 or TMSOTf.
本明細書中、「求核化合物」とは、孤立電子対をもつ化合物、またはアニオン類を意味し、該「求核化合物」としては、例えば、アルコール類、チオール類、アミン類、カルボン酸類、セレノール類、ホスフィン類、フェノール類、芳香族化合物、アミド類、β−ジカルボニル化合物等が挙げられ、中でも、アルコール類、フェノール類、カルボン酸類等が好ましく、アルコール類が特に好ましい。 In the present specification, the “nucleophilic compound” means a compound having a lone pair of electrons or anions, and examples of the “nucleophilic compound” include alcohols, thiols, amines, carboxylic acids, Examples include selenols, phosphines, phenols, aromatic compounds, amides, and β-dicarbonyl compounds. Among them, alcohols, phenols, carboxylic acids and the like are preferable, and alcohols are particularly preferable.
（本発明の化合物）
本発明の化合物は、下記式（Ｉ）：
(Compound of the present invention)
The compound of the present invention has the following formula (I):
[式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基を示す。]
で表されるトリアジンジオン化合物（化合物（Ｉ））である。
[Where
R 1 , R 2 and R each independently represents an optionally substituted alkyl group. ]
It is a triazine dione compound (compound (I)) represented by these.
以下、化合物（Ｉ）の各基について説明する。 Hereinafter, each group of compound (I) will be described.
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基を示す。 R 1 and R 2 each independently represent an optionally substituted alkyl group.
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基及び置換されていてもよいＣ６−１０アリール基からなる群より選択される基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。 R 1 and R 2 are each independently preferably, an optionally substituted C 1-6 alkanoyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, or an optionally substituted C 2− A C 1-6 alkyl group optionally substituted by a group selected from the group consisting of a 6 alkynyl group and an optionally substituted C 6-10 aryl group.
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、より好ましくは、置換されていてもよいアセチル基、置換されていてもよいビニル基、置換されていてもよいエチニル基及び置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基である。 R 1 and R 2 are each independently more preferably an acetyl group which may be substituted, a vinyl group which may be substituted, an ethynyl group which may be substituted and a phenyl which may be substituted. C 1-4 alkyl group optionally substituted by a group selected from the group consisting of groups.
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、特に好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいアセチル基、Ｃ１−６アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいビニル基、Ｃ１−６アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいエチニル基及び置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択される基により置換されたメチル基、または無置換のＣ１−４アルキル基である。 R 1 and R 2 are each independently particularly preferably substituted with an acetyl group optionally substituted with a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted phenyl group. A methyl group substituted by a group selected from the group consisting of a vinyl group, a C 1-6 alkyl group or an optionally substituted ethynyl group optionally substituted with a phenyl group and an optionally substituted phenyl group Or an unsubstituted C 1-4 alkyl group.
Ｒは、置換されていてもよいアルキル基を示す。 R represents an alkyl group which may be substituted.
Ｒは、好ましくは、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基及び置換されていてもよいＣ６−１０アリール基からなる群より選択される基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。 R is preferably selected from the group consisting of an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group and an optionally substituted C 6-10 aryl group. A C 1-6 alkyl group which may be substituted by a group.
Ｒは、より好ましくは、置換されていてもよいビニル基、置換されていてもよいエチニル基及び置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基である。 R 1 is more preferably C 1 optionally substituted by a group selected from the group consisting of an optionally substituted vinyl group, an optionally substituted ethynyl group and an optionally substituted phenyl group. -4 alkyl group.
Ｒは、特に好ましくは、Ｃ１−６アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいビニル基、Ｃ１−６アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいエチニル基及び置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択される基により置換されたメチル基、あるいは無置換のＣ１−４アルキル基である。。 R is particularly preferably substituted with a C 1-6 alkyl group or an optionally substituted vinyl group, a C 1-6 alkyl group or an optionally substituted phenyl group. A methyl group substituted by a group selected from the group consisting of an optionally substituted ethynyl group and an optionally substituted phenyl group, or an unsubstituted C 1-4 alkyl group. .
化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が好適である。 As the compound (I), the following compounds are suitable.
［化合物（ＩＡ）］
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基及び置換されていてもよいＣ６−１０アリール基からなる群より選択される基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；且つ
Ｒが、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基及び置換されていてもよいＣ６−１０アリール基からなる群より選択される基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、化合物（Ｉ）。
[Compound (IA)]
R 1 and R 2 are each independently an optionally substituted C 1-6 alkanoyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group And a C 1-6 alkyl group that may be substituted with a group selected from the group consisting of an optionally substituted C 6-10 aryl group; and R 2 may be a substituted C 2-6 group. A C 1-6 alkyl group optionally substituted by a group selected from the group consisting of a 6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group and an optionally substituted C 6-10 aryl group Compound (I).
［化合物（ＩＢ）］
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいアセチル基、置換されていてもよいビニル基、置換されていてもよいエチニル基及び置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基であり；且つ
Ｒが、置換されていてもよいビニル基、置換されていてもよいエチニル基及び置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基である、化合物（Ｉ）。
[Compound (IB)]
R 1 and R 2 are each independently a group consisting of an optionally substituted acetyl group, an optionally substituted vinyl group, an optionally substituted ethynyl group and an optionally substituted phenyl group. A C 1-4 alkyl group which may be substituted with a group selected from R; and R is an optionally substituted vinyl group, an optionally substituted ethynyl group and an optionally substituted phenyl. Compound (I), which is a C 1-4 alkyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of groups.
［化合物（ＩＣ）］
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよいアセチル基、Ｃ１−６アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいビニル基、Ｃ１−６アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいエチニル基及び置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択される基により置換されたメチル基、または無置換のＣ１−４アルキル基であり；且つ
Ｒが、Ｃ１−６アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいビニル基、Ｃ１−６アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいエチニル基及び置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択される基により置換されたメチル基、あるいは無置換のＣ１−４アルキル基である、化合物（Ｉ）。
[Compound (IC)]
R 1 and R 2 are each independently an acetyl group which may be substituted with a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a vinyl group which may be substituted with an optionally substituted phenyl group, C A methyl group substituted by a group selected from the group consisting of an ethynyl group optionally substituted with a 1-6 alkyl group or an optionally substituted phenyl group, and an optionally substituted phenyl group, or unsubstituted be a C 1-4 alkyl group; and R is, C 1-6 alkyl or optionally substituted with a phenyl group optionally substituted vinyl group, C 1-6 alkyl group or a substituted methyl group substituted by a group which may be selected from the group consisting of a phenyl group which is being good ethynyl group and a substituted also be substituted by a phenyl group or an unsubstituted C, 1- An alkyl group, compound (I).
好適な化合物（Ｉ）としては、具体的には、後述する実施例に記載の化合物（Ｉ−１）〜化合物（Ｉ−４）が挙げられる。 Specific examples of suitable compound (I) include compounds (I-1) to (I-4) described in Examples described later.
本発明の化合物（Ｉ）が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができる。化合物（Ｉ）が、そのような塩の形態を取り得る場合には、その塩も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。 When the compound (I) of the present invention has an acidic group or basic group, it can be converted into a basic salt or acidic salt by reacting with a base or acid. When compound (I) can take such a salt form, the salt is also included in compound (I) of the present invention.
化合物（Ｉ）の「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、より好適には、アルカリ金属塩である。 The “basic salt” of compound (I) is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt; N-methylmorpholine. Organic base salts such as salts, triethylamine salts, tributylamine salts, tert-butylamine salts, diisopropylethylamine salts, dicyclohexylamine salts, N-methylpiperidine salts, pyridine salts, 4-pyrrolidinopyridine salts, picoline salts, or glycine salts, Amino acid salts such as lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamate salts, aspartates, and more preferably alkali metal salts.
化合物（Ｉ）の「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。 The “acid salt” of compound (I) is preferably a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchloric acid. Inorganic salts such as salts, sulfates and phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate Aryl sulfonates such as aryl sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate and the like; and glycine salt Amino acid salts such as lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt, aspartate, and most preferably hydrohalide salt (especially hydrochloride).
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶）によりそれぞれを単品として得ることができる。 When compound (I) has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, or a positional isomer, any one of the isomers and a mixture are encompassed in compound (I). For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I). Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method and separation method (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization).
化合物（Ｉ）は、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。 Compound (I) may be a solvate or a solvate.
化合物（Ｉ）はまた、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ等）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、重水素変換体であってもよい。
Compound (I) may also be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, etc.).
Further, compound (I) may be a deuterium converter.
（化合物（Ｉ）の合成）
化合物（Ｉ）の製造方法としては、特に限定されないが、例えば、以下のような反応を経て合成することができる。
(Synthesis of Compound (I))
Although it does not specifically limit as a manufacturing method of compound (I), For example, it can synthesize | combine through the following reactions.
なお、以下の反応式中の各工程で得られた化合物は、反応液のままか粗生成物として次の反応に用いることもできる。あるいは、該化合物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により容易に精製することができる。 In addition, the compound obtained at each process in the following reaction formula can also be used for next reaction as a reaction liquid or a crude product. Alternatively, the compound can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by usual separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、以下の製造方法により製造することができる。
（製造方法）
Compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production method.
(Production method)
［式中、Ｘは、脱離基を示し、他の記号は、前記と同義である。］ [Wherein, X represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
工程１
当該工程は、塩化シアヌル（化合物（１ａ））の３個のクロロ基のうちの１個をＯＲで置換する工程である。
当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、塩基存在下、化合物（１ａ）をアルコール（ＲＯＨ）と反応させることにより行われる。
Process 1
This step is a step of replacing one of the three chloro groups of cyanuric chloride (compound (1a)) with OR.
The reaction is carried out by reacting compound (1a) with alcohol (ROH) in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
ＲＯＨの使用量は、化合物（１ａ）１モルに対して、通常、１〜１．２モルである。 The amount of ROH to be used is generally 1-1.2 mol with respect to 1 mol of compound (1a).
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン）、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、テトラメチルグアニジン等の有機塩基類等が挙げられ、中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
該塩基の使用量は、化合物（１ａ）１モルに対して、通常１〜２モルであり、好ましくは、１〜１．２モルである。
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; alkaline earth metals such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; alkali metals such as sodium carbonate and potassium carbonate Alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine (N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine), pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Organic such as -7-undecene (DBU), tetramethylguanidine Group, etc., and among them triethylamine, an organic base such as diisopropylethylamine is preferred.
The amount of the base to be used is generally 1-2 mol, preferably 1-1.2 mol, per 1 mol of compound (1a).
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ジグリム等のエーテル類；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類が挙げられ、中でもジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が特に好ましい。 Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and trichloroethylene; ethers such as 1,4-dioxane, THF, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, DME, and diglyme. Hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene and the like, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform are particularly preferable.
反応温度は、通常−３０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、通常０．１〜３０時間である。
The reaction temperature is generally −30 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
工程２
当該工程は、化合物（１ｂ）のクロロ基をヒドロキシ基へと変換することにより、化合物（１ｃ）（化合物（１ｃ）は、通常、その互変異性体である化合物（１ｃ’）の状態で安定に存在する）を製造する工程である。
当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、カルボン酸塩および３級アミンを用いて行われる。
カルボン酸塩の使用量は、化合物（１ｂ）１モルに対して、通常１〜１０モルであり、好ましくは、１〜５モルである。
３級アミンの使用量は、化合物（１ｂ）１モルに対して、通常０．１〜１モルであり、好ましくは、０．２〜０．４モルである。
Process 2
In this step, the chloro group of compound (1b) is converted into a hydroxy group, whereby compound (1c) (compound (1c) is usually stable in the state of compound (1c ′) which is a tautomer thereof. Present).
The reaction is carried out using a carboxylate and a tertiary amine in a solvent that does not affect the reaction.
The usage-amount of carboxylate is 1-10 mol normally with respect to 1 mol of compound (1b), Preferably, it is 1-5 mol.
The usage-amount of a tertiary amine is 0.1-1 mol normally with respect to 1 mol of compounds (1b), Preferably, it is 0.2-0.4 mol.
カルボン酸塩としては、カルボン酸のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩であればよく、カルボン酸の種類は問わない。具体的には、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸テトラエチルアンモニウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸リチウム、安息香酸テトラエチルアンモニウム等が挙げられるが、実用的観点から、酢酸ナトリウムが特に好ましい。 The carboxylate may be an alkali metal salt or ammonium salt of carboxylic acid, and the kind of carboxylic acid is not limited. Specific examples include sodium acetate, potassium acetate, lithium acetate, tetraethylammonium acetate, sodium benzoate, potassium benzoate, lithium benzoate, tetraethylammonium benzoate and the like. Particularly preferred.
３級アミンとしては、化合物（１ｂ）と反応してトリアジニルアンモニウム塩を形成するものであればよく、具体的には、例えば、４−メチルモルホリン（Ｎ−メチルモルホリン：ＮＭＭ）、メチルピペリジン、ジエチルメチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、キヌクリジン、メチルピロリジン等が挙げられ、中でもＮＭＭが特に好ましい。 The tertiary amine is not particularly limited as long as it reacts with compound (1b) to form a triazinylammonium salt. Specific examples thereof include 4-methylmorpholine (N-methylmorpholine: NMM), methylpiperidine. , Diethylmethylamine, trimethylamine, dimethylethylamine, quinuclidine, methylpyrrolidine and the like, among which NMM is particularly preferable.
溶媒としては、反応基質を溶解するものであればよく、例えば、ＴＨＦ等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（２−プロパノール）、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、水、水−ＴＨＦ混合溶媒、水−アルコール系混合溶媒等が挙げられ、中でも水−ＴＨＦ混合溶媒が好ましい。 Any solvent may be used as long as it dissolves the reaction substrate. Examples thereof include ethers such as THF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, methanol, ethanol, propanol, isopropanol (2-propanol), butanol, and tert-butanol. Alcohol solvents, such as water, water-THF mixed solvent, water-alcohol mixed solvent, etc. are mentioned, and water-THF mixed solvent is especially preferable.
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃である。
反応時間は、通常０．１〜３０時間である。
The reaction temperature is generally −30 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
工程３
当該工程は、化合物（１ｃ’）の２個のＮＨの水素原子を、それぞれＲ１及びＲ２（アルキル基）へと変換することにより、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下で対応するアルキル化剤Ｒ１Ｘ及びＲ２Ｘを用いて順次行われる。
該アルキル化剤（Ｒ１Ｘ又はＲ２Ｘ）の脱離基Ｘとしては、特に限定されないが、例えば、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、アリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、２−ニトロベンゼンスルホニル基等）等が挙げられるが、中でもハロゲン原子、２−ニトロベンゼンスルホニル基等が特に好ましい。
アルキル化剤の使用量は、化合物（１ｃ’）１モルに対して、通常１〜３モルであり、好ましくは、１〜２モルである
Process 3
This step is a step of producing compound (I) by converting two NH hydrogen atoms of compound (1c ′) into R 1 and R 2 (alkyl group), respectively.
The reaction is sequentially performed using the corresponding alkylating agents R 1 X and R 2 X in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
The leaving group X of the alkylating agent (R 1 X or R 2 X) is not particularly limited, and examples thereof include a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), alkylsulfonyloxy group (eg, Methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, etc.), arylsulfonyloxy group (eg, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, 2-nitrobenzenesulfonyl group etc.), etc. -A nitrobenzenesulfonyl group and the like are particularly preferable.
The amount of the alkylating agent to be used is generally 1 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (1c ′).
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン）、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、テトラメチルグアニジン等の有機塩基類等が挙げられ、中でも炭酸セシウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好ましい。
該塩基の使用量は、化合物（１ｃ’）１モルに対して、通常１〜３モルであり、好ましくは、１〜２モルである。
Examples of the base include alkali hydroxide metals such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metals such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate. Alkali metal carbonates; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine (N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine), pyridine, picoline, N-methyl Pyrrolidine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), tetrame Ruguanijin and organic bases and the like of, among others cesium carbonate, N, N- diisopropylethylamine or the like are preferable.
The amount of the base to be used is generally 1 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (1c ′).
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ジグリム等のエーテル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等のアミド類が挙げられ、中でもＤＭＳＯが特に好ましい。 Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and trichloroethylene; ethers such as 1,4-dioxane, THF, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, DME, and diglyme. Dimethyl sulfoxide (DMSO); amides such as N, N-dimethylformamide (DMF) and N, N-dimethylacetamide (DMA), among which DMSO is particularly preferable.
反応温度は、通常−３０℃〜１２０℃、好ましくは１０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜３０時間である。
The reaction temperature is generally −30 ° C. to 120 ° C., preferably 10 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
化合物（Ｉ）におけるＲ１がＲ２と同一の基である場合には、本工程３において、Ｒ１Ｘ（又はＲ２Ｘ）及び塩基を、それぞれ前記の２倍量用いることで、一回の反応により所望のアルキル基を導入することができる。 When R 1 in the compound (I) is the same group as R 2 , in this step 3, R 1 X (or R 2 X) and the base are used twice each as described above. The desired alkyl group can be introduced by this reaction.
（化合物（Ｉ）を用いる求核化合物のアルキル化方法）
本発明の化合物（Ｉ）は、各種求核化合物（例えば、アルコール、フェノール、チオール、アミン、セレノール、ホスフィン、芳香族化合物（例えば、置換されていてもよいベンゼン類、置換されていてもよいナフタレン類、置換されていてもよいアントラセン類、置換されていてもよいインドール類、置換されていてもよいピロール類等）、カルボン酸、アミド、β−ジカルボニル化合物（例えば、β−ジケトン類、β−ケトエステル類、β−ジエステル等）等）のアルキル化剤、特に、Ｃ−またはＯ−アルキル化剤、として使用することができる。
本発明のアルキル化方法は、例えば、以下のように実施することができる。
(Method of alkylating nucleophilic compound using compound (I))
The compound (I) of the present invention can be produced by using various nucleophilic compounds (for example, alcohol, phenol, thiol, amine, selenol, phosphine, aromatic compounds (for example, optionally substituted benzenes, optionally substituted naphthalene). , Optionally substituted anthracenes, optionally substituted indoles, optionally substituted pyrroles, etc.), carboxylic acids, amides, β-dicarbonyl compounds (eg, β-diketones, β -Ketoesters, β-diesters, etc.) etc.), and in particular as C- or O-alkylating agents.
The alkylation method of the present invention can be carried out, for example, as follows.
以下に化合物（Ｉ）を用いる求核化合物のアルキル化方法の代表例として、アルコールのベンジル化方法について説明する。 The alcohol benzylation method will be described below as a representative example of the nucleophilic compound alkylation method using Compound (I).
［式中、Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒはベンジル基を示し、他の記号は、前記と同義である。］ [Wherein R 3 represents an optionally substituted alkyl group, R represents a benzyl group, and other symbols are as defined above. ]
アルコール類のベンジル化反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、酸触媒存在下、アルコール類（Ｒ３−ＯＨ）を化合物（Ｉ）と反応させることにより進行する。本反応は、必要に応じてモレキュラーシーブ（例、モレキュラーシーブ５Ａ）存在下で行ってもよい。 The benzylation reaction of alcohols proceeds by reacting alcohols (R 3 —OH) with compound (I) in the presence of an acid catalyst in a solvent that does not affect the reaction. This reaction may be performed in the presence of a molecular sieve (eg, molecular sieve 5A) as necessary.
当該ベンジル化方法に使用する溶媒としては、反応に影響を及ぼさない溶媒であれば、特に限定されないが、非プロトン性溶媒を好適に使用することができる。非プロトン性溶媒としては、具体的には、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジグリム、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、またはそれらの混合溶媒等が挙げられ、中でも１，４−ジオキサン、ＤＭＥ又はジクロロメタン−ジエチルエーテル混合溶媒が特に好ましい。 The solvent used in the benzylation method is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but an aprotic solvent can be preferably used. Specific examples of the aprotic solvent include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, DME, THF, diglyme, and 1,4-dioxane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, and trichloroethylene, or a mixed solvent thereof can be used, among which 1,4-dioxane, DME, or a dichloromethane-diethyl ether mixed solvent is particularly preferable.
化合物（Ｉ）の使用量は、アルコール類１モルに対して、通常１〜１．２モルであり、好ましくは、１．２モルである。 The usage-amount of compound (I) is 1-1.2 mol normally with respect to 1 mol of alcohols, Preferably, it is 1.2 mol.
酸触媒としては、前記したものを使用することができる。
酸触媒の使用量は、アルコール類１モルに対して、通常０．０１〜０．３モルであり、好ましくは、０．０５〜０．２モルである。
As the acid catalyst, those described above can be used.
The usage-amount of an acid catalyst is 0.01-0.3 mol normally with respect to 1 mol of alcohols, Preferably, it is 0.05-0.2 mol.
反応温度は、通常０℃〜１００℃であり、好ましくは室温〜６０℃である。
反応時間は、通常０．１〜２４時間である。
The reaction temperature is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably room temperature to 60 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 24 hours.
反応液中の化合物（Ｉ）の濃度は、通常０．０５〜０．５Ｍであり、好ましくは０．１〜０．３Ｍである。 The concentration of compound (I) in the reaction solution is usually 0.05 to 0.5M, preferably 0.1 to 0.3M.
本発明の化合物（Ｉ）をアルキル化剤（ベンジル化剤）として用いるアルキル化（ベンジル化）方法によれば、ベンジル化剤としてＴｒｉＢＯＴやＭｏｎｏＢＯＴを使用した場合と比較して、ベンジル基のトリアジン環上の窒素原子への転位等の副反応を完全に抑制でき、また、アルキル化剤の溶媒に対する溶解性も向上し、高濃度での反応も可能であるので、化学量論量の化合物（Ｉ）の使用（求核化合物１モルに対して、ほぼ１モルの化合物（Ｉ）の使用）によりベンジル化を短時間で収率良く行うことができる。 According to the alkylation (benzylation) method using the compound (I) of the present invention as an alkylating agent (benzylating agent), the triazine ring of the benzyl group is compared with the case where TriBOT or MonoBOT is used as the benzylating agent. Since side reactions such as rearrangement to the above nitrogen atom can be completely suppressed, the solubility of the alkylating agent in the solvent is improved, and a reaction at a high concentration is possible. ) (Use of approximately 1 mole of compound (I) per mole of nucleophilic compound) enables benzylation to be carried out in a short time and with good yield.
以下に実施例及び実験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
反応は、Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４ シリカゲルプレート（厚さ０．２５ｍｍ）を用いて、薄層クロマトグラフィーによりモニターした。
１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ ＥＣＳ４００またはＥＣＳ６００を用い、重クロロホルムまたは重メタノールを溶媒として測定した。１Ｈ−ＮＭＲについてのデータは、化学シフト（δｐｐｍ）、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔｄｄ＝トリプルダブルダブレット、ｂｒ ｓ＝ブロードシングレット）、カップリング定数（Ｊ）（Ｈｚ）、積分及び割当てとして報告する。
高分解能質量スペクトル解析（ＨＲＭＳ）は、ＪＥＯＬ ＪＭＳ-ＳＸ１０２Ａを用いて実行した。
融点（ｍｐ）測定は、柳本微量融点測定器を用いて行った。
元素分析は、Ｙａｎａｃｏ ＣＨＮ Ｃｏｒｄｅｒ ＭＴ−５を用いて実行した。
分取薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４ シリカゲルプレート（厚さ０．５ｍｍ）を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、関東化学株式会社（日本、東京）のシリカゲル６０Ｎを用いて行った。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３０℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、収率についてはｍｏｌ／ｍｏｌ％を、その他については重量％を示す。
EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to the following examples and experimental examples. However, the present invention is not limited thereby, and may be changed without departing from the scope of the present invention.
The reaction was monitored by thin layer chromatography using Merck 60 F254 silica gel plates (thickness 0.25 mm).
1 H and 13 C-NMR spectra were measured using JEOL ECS400 or ECS600 using deuterated chloroform or deuterated methanol as a solvent. Data for 1 H-NMR are chemical shift (δ ppm), multiplicity (s = singlet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet, dd = double doublet, tdd = triple double doublet, br s = broad. Singlet), coupling constant (J) (Hz), reported as integration and allocation.
High resolution mass spectral analysis (HRMS) was performed using JEOL JMS-SX102A.
The melting point (mp) was measured using a Yanagimoto trace melting point measuring device.
Elemental analysis was performed using a Yanaco CHN Corder MT-5.
Preparative thin layer chromatography was performed using Merck 60 F254 silica gel plates (thickness 0.5 mm). Flash chromatography was performed using silica gel 60N from Kanto Chemical Co., Inc. (Tokyo, Japan).
“Room temperature” in the following examples usually indicates about 10 ° C. to about 30 ° C. The ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. % Indicates mol / mol% for the yield and wt% for the other.
実施例で使用される略号は、以下のとおりである。
Ｂｎ：ベンジル基
ＭＳ：モレキュラーシーブ
ＮＭＭ：４−メチルモルホリン
ＡｃＯＮａ：酢酸ナトリウム
ｉＰｒ２ＥｔＮ：ジイソプロピルエチルアミン
Abbreviations used in the examples are as follows.
Bn: benzyl group MS: molecular sieve NMM: 4-methylmorpholine AcONa: sodium acetate iPr 2 EtN: diisopropylethylamine
以下の実施例において、化合物（Ｉ）の合成に使用した原料化合物である２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（塩化シアヌル）は、市販品（東京化成工業株式会社製）をそのまま使用した。その他の原料化合物は、市販品をそのまま使用するか、又は自体公知の方法（例えば、Kunishima, M. et al., Tetrahedron Lett., 2002, Vol. 43, No. 18, pp. 3323-3326）若しくはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。 In the following examples, 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine (cyanuric chloride) which is a raw material compound used for the synthesis of compound (I) is a commercially available product (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). Was used as is. As other raw material compounds, commercially available products may be used as they are, or methods known per se (for example, Kunishima, M. et al., Tetrahedron Lett., 2002, Vol. 43, No. 18, pp. 3323-3326) Or it can manufacture in accordance with the method according to these.
（実施例１）
６−（ベンジルオキシ）−１，３−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（Ｉ−１））の合成
Example 1
Synthesis of 6- (benzyloxy) -1,3-dimethyl-1,3,5-triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (compound (I-1))
（１）２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジンの合成 (1) Synthesis of 2- (benzyloxy) -4,6-dichloro-1,3,5-triazine
乾燥させたナスフラスコ中、窒素雰囲気下、０℃の塩化シアヌル（７．３８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０．０ｍＬ）溶液にベンジルアルコール（４．１２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）とエチルジイソプロピルアミン（７．７０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５．０ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗い込みを行った。混合物を０℃で１時間、室温で１．５時間撹拌した後、反応液を１Ｍ塩酸（１１０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ヘキサンから再結晶し、２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（９．４５ｇ、収率９２％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．８６−８８℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４９−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．７，１７１．０，１３３．８，１２９．２，１２８．９，１２８．８，７１．９；
Ａｎａｌ. Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ：Ｃ，４６．９０；Ｈ，２．７６；Ｎ，１６．４１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４７．１３；Ｈ，２．９２；Ｎ，１６．３２；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）Ｃａｌｃｄ Ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ８Ｃｌ２Ｎ３Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２５６．００４４，Ｆｏｕｎｄ：２５６．００１６；
ＩＲ（ＫＢｒ）：１５４１，１５０８，１４２９，１３６２，１３００，１２５５，１０５７ｃｍ−１.
In a dried eggplant flask, a solution of cyanuric chloride (7.38 g, 40.0 mmol) in dichloromethane (70.0 mL) at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere was added to benzyl alcohol (4.12 mL, 40.0 mmol) and ethyldiisopropylamine ( A solution of 7.70 mL, 44.0 mmol) in dichloromethane (35.0 mL) was added dropwise over 5 minutes, followed by washing with dichloromethane (5 mL). After the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 1.5 hours, the reaction solution was washed successively with 1M hydrochloric acid (110 mL) and saturated brine (50 mL), and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography, and then recrystallized from hexane to give 2- (benzyloxy) -4,6-dichloro-1,3,5-triazine (9.45 g). Yield 92%) as colorless crystals.
m. p. 86-88 ° C;
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.49-7.33 (m, 5H), 5.53 (s, 2H);
13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ): δ 172.7, 171.0, 133.8, 129.2, 128.9, 128.8, 71.9;
. Anal Calcd for C 10 H 7 Cl 2 N 3 O: C, 46.90; H, 2.76; N, 16.41. Found: C, 47.13; H, 2.92; N, 16.32;
HRMS (DART) Calcd For C 10 H 8 Cl 2 N 3 O ([M + H] + ): 256.0044, Found: 256.0016;
IR (KBr): 1541, 1508, 1429, 1362, 1300, 1255, 1057 cm −1 .
（２）６−（ベンジルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成 (2) Synthesis of 6- (benzyloxy) -1,3,5-triazine-2,4 (1H, 3H) -dione
ナスフラスコに２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１．２８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．０５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１１０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）、水（１０．０ｍＬ）を加え、０℃で１時間、室温で１９時間撹拌した後、１Ｍ塩酸（１．０ｍＬ）を加えた。テトラヒドロフランを減圧留去して生じた沈殿を濾取した後、エタノールから再結晶し、６−（ベンジルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９２３．４ｍｇ、収率８４％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．２００℃（ｄｅｃｏｍｐ．）；
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｓ．１Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １６２．３，１５３．９，１３５．１，１２８．４９，１２８．４５，１２８．４２，６９．２；
Ａｎａｌ. Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ３：Ｃ，５４．７９；Ｈ，４．１４；Ｎ，１９．１７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．７１；Ｈ，４．１２；Ｎ，１９．１０；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）Ｃａｌｃｄ Ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１０Ｎ３Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２２０．０７２２，Ｆｏｕｎｄ：２２０．０７０８；
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０７６，１７５１，１７３６，１６８４，１５７８，１３１３ｃｍ−１.
In a recovery flask, 2- (benzyloxy) -4,6-dichloro-1,3,5-triazine (1.28 g, 5.00 mmol), sodium acetate (2.05 g, 25.0 mmol), 4-methylmorpholine ( NMM) (110 μL, 1.00 mmol), tetrahydrofuran (10.0 mL), water (10.0 mL) were added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 19 hours, and then 1M hydrochloric acid (1.0 mL) was added. . Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure and the resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 6- (benzyloxy) -1,3,5-triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (923. 4 mg, 84% yield) was obtained as colorless crystals.
m. p. 200 ° C. (decomp.);
1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.24 (br s, 1H), 11.07 (br s, 1H), 7.48-7.34 (m, 5H), 5.35 (S.1H);
13 C-NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ): δ 162.3, 153.9, 135.1, 128.49, 128.45, 128.42, 69.2;
. Anal Calcd for C 10 H 9 N 3 O 3: C, 54.79; H, 4.14; N, 19.17. Found: C, 54.71; H, 4.12; N, 19.10;
HRMS (DART) Calcd For C 10 H 10 N 3 O 3 ([M + H] +): 220.0722, Found: 220.0708;
IR (KBr): 3076, 1751, 1736, 1684, 1578, 1313 cm −1 .
（３）６−（ベンジルオキシ）−１，３−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（Ｉ−１））の合成 (3) Synthesis of 6- (benzyloxy) -1,3-dimethyl-1,3,5-triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (compound (I-1))
乾燥させた試験管に６−（ベンジルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１０９．６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１．００ｍＬ）を加えた懸濁液に、ヨウ化メチル（６８．５μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温、窒素雰囲気下、４０分間撹拌した。反応終了後、冷水に反応液を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で４回抽出し、集めた有機層を水（３０ｍＬ）で２回、飽和食塩水（３０ｍＬ）で１回洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−（ベンジルオキシ）−１，３−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１１１ｍｇ、収率９０％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．１０９−１１０℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５２−７．３９（ｍ，５Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １５８．８，１５４．６，１５１．１，１３３．９，１２９．２，１２８．９，１２８．８，７１．８，２９．４，２９．２；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３：Ｃ，５８．２９；Ｈ，５．３０；Ｎ，１７．００．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．２３；Ｈ，５．４８；Ｎ，１７．０２；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２４８．１０３５，Ｆｏｕｎｄ：２４８．１０５１；
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６０，２９５６，１６７１，１６１６，１６００，１５８３，１５００．
In a dried tube, 6- (benzyloxy) -1,3,5-triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (109.6 mg, 0.500 mmol), cesium carbonate (358 mg, 1.10 mmol) To a suspension of dimethyl sulfoxide (1.00 mL), methyl iodide (68.5 μL, 1.10 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 40 minutes. After completion of the reaction, the reaction mixture was added to cold water, extracted four times with ethyl acetate (10 mL), and the collected organic layer was washed twice with water (30 mL) and once with saturated brine (30 mL). The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, ethyl acetate was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6- (benzyloxy) -1,3-dimethyl-1,3,5. -Triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (111 mg, 90% yield) was obtained as colorless crystals.
m. p. 109-110 ° C;
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.52-7.39 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.36 (s, 3H) );
13 C-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 158.8, 154.6, 151.1, 133.9, 129.2, 128.9, 128.8, 71.8, 29.4, 29. 2;
Anal. Calcd for C 12 H 13 N 3 O 3: C, 58.29; H, 5.30; N, 17.00. Found: C, 58.23; H, 5.48; N, 17.02;
HRMS (DART) Calcd for C 12 H 14 N 3 O 3 ([M + H] +): 248.1035, Found: 248.1051;
IR (KBr): 3060, 2956, 1671, 1616, 1600, 1583, 1500.
（実施例２）
６−（ベンジルオキシ）−１，３−ジアリル−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（Ｉ−２））の合成
(Example 2)
Synthesis of 6- (benzyloxy) -1,3-diallyl-1,3,5-triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (compound (I-2))
乾燥させた試験管に実施例１の工程（２）で得られた６−（ベンジルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１０９．６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１．００ｍＬ）を加えた懸濁液に、臭化アリル（９２．４μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温、窒素雰囲気下、１．５時間撹拌した。反応終了後、冷水に反応液を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で４回抽出し、集めた有機層を水（３０ｍＬ）で２回、飽和食塩水（３０ｍＬ）で１回洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−（ベンジルオキシ）−１，３−ジアリル−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、収率６７％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．６５−６６℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ ７．４１−７．３９（ｍ，５Ｈ），５．９０（ｔｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．１，１７．２，１Ｈ），５．８１（ｔｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．３，１７．０，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１７．２，１Ｈ），５．２３−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．０，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １５８．４，１５３．８，１５０．２，１３３．８，１３１．１，１３０．５，１２９．１，１２８．８，１２８．６，１１９．１，１１８．５，７１．８，４４．９，４４．６；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ３：Ｃ，６４．２０；Ｈ，５．７２；Ｎ，１４．０４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．０９；Ｈ，５．７１；Ｎ，１３．９６；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３００．１３４８，Ｆｏｕｎｄ：３００．１３７４；
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０８３，２９８５，２９５８，１７３５，１６８５，１６１０，１４７９．
In a dried test tube, 6- (benzyloxy) -1,3,5-triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (109.6 mg, 0. 0) obtained in step (2) of Example 1 was used. 500 mmol), cesium carbonate (358 mg, 1.10 mmol) and dimethyl sulfoxide (1.00 mL) were added to allyl bromide (92.4 μL, 1.10 mmol). Stir for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was added to cold water, extracted four times with ethyl acetate (10 mL), and the collected organic layer was washed twice with water (30 mL) and once with saturated brine (30 mL). The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, ethyl acetate was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6- (benzyloxy) -1,3-diallyl-1,3,5. -Triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (100 mg, 67% yield) was obtained as colorless crystals.
m. p. 65-66 ° C;
1 H-NMR (CDCl 3 , 600 MHz): δ 7.41-7.39 (m, 5H), 5.90 (tdd, J = 6.0, 10.1, 17.2, 1H), 5. 81 (tdd, J = 6.0, 10.3, 17.0, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.30 (dd, J = 1.4, 17.2, 1H), 5 .23-5.20 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 17.0, 1.0, 1H), 4.51 (d, J = 6.0, 2H), 4.47 ( d, J = 6.0, 2H);
13 C-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 158.4, 153.8, 150.2, 133.8, 131.1, 130.5, 129.1, 128.8, 128.6, 119. 1,118.5,71.8,44.9,44.6;
Anal. Calcd for C 16 H 17 N 3 O 3: C, 64.20; H, 5.72; N, 14.04. Found: C, 64.09; H, 5.71; N, 13.96;
HRMS (DART) Calcd for C 16 H 18 N 3 O 3 ([M + H] +): 300.1348, Found: 300.1374;
IR (KBr): 3083, 2985, 2958, 1735, 1685, 1610, 1479.
（実施例３）
６−（ベンジルオキシ）−１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（Ｉ−３））の合成
(Example 3)
Synthesis of 6- (benzyloxy) -1,3-dibenzyl-1,3,5-triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (compound (I-3))
乾燥させた試験管に実施例１の工程（２）で得られた６−（ベンジルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１０９．６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１．００ｍＬ）を加えた懸濁液に、臭化ベンジル（１３０．７μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。反応終了後、冷水に反応液を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で４回抽出し、集めた有機層を水（３０ｍＬ）で２回、飽和食塩水（３０ｍＬ）で１回洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−（ベンジルオキシ）−１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ、収率７５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．１９（ｍ，１３Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）；
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １５８．４，１５４．１，１５１．０，１３６．３，１３５．１，１３３．６，１２９．２，１２９．１，１２９．０，１２８．８，１２８．７，１２８．５，１２８．５，１２８．３，１２７．９，７２．１，４６．２，４５．９；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３：Ｃ，７２．１７；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．５２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．８６；Ｈ，５．２９；Ｎ，１０．４４；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ３Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４００．１６６１，Ｆｏｕｎｄ：４００．１６５９；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３０４１，３０１２，１７３９，１６７９，１６０６，１４７３，１４５２，１４３８．
In a dried test tube, 6- (benzyloxy) -1,3,5-triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (109.6 mg, 0. 0) obtained in step (2) of Example 1 was used. 500 mmol), cesium carbonate (358 mg, 1.10 mmol), and dimethyl sulfoxide (1.00 mL) were added to a suspension, and benzyl bromide (130.7 μL, 1.10 mmol) was added thereto at room temperature under a nitrogen atmosphere. Stir for hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was added to cold water, extracted four times with ethyl acetate (10 mL), and the collected organic layer was washed twice with water (30 mL) and once with saturated brine (30 mL). The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, ethyl acetate was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6- (benzyloxy) -1,3-dibenzyl-1,3,5. -Triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (150 mg, 75% yield) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.40-7.19 (m, 13H), 5.43 (s, 2H), 5.10 (S, 2H), 5.00 (s, 2H);
13 C NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 158.4, 154.1, 151.0, 136.3, 135.1, 133.6, 129.2, 129.1, 129.0, 128.8, 128.7, 128.5, 128.5, 128.3, 127.9, 72.1, 46.2, 45.9;
Anal. Calcd for C 24 H 21 N 3 O 3: C, 72.17; H, 5.30; N, 10.52. Found: C, 71.86; H, 5.29; N, 10.44;
HRMS (DART) Calcd for C 24 H 22 N 3 O 3 ([M + H] +): 400.1661, Found: 400.1659;
IR (CHCl 3 ): 3041, 3012, 1739, 1679, 1606, 1473, 1452, 1438.
（実施例４）
６−（ベンジルオキシ）−１，３−プロパルギル−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（Ｉ−４））の合成
Example 4
Synthesis of 6- (benzyloxy) -1,3-propargyl-1,3,5-triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (compound (I-4))
乾燥させたナスフラスコに実施例１の工程（２）で得られた６−（ベンジルオキシ）−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６５８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（６．００ｍＬ）を加えた懸濁液に、臭化プロパルギル（４９４μＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温、窒素雰囲気下、２時間撹拌した後、臭化プロパルギル（６７．３μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を追加してさらに１時間撹拌した。反応終了後、冷水に反応液を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で４回抽出し、集めた有機層を水（３０ｍＬ）で３回、飽和食塩水（３０ｍＬ）で１回洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−（ベンジルオキシ）−１，３−ジプロパルギル−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１７１ｍｇ、収率１９％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．１５０−１５１℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４９−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝２．３，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝２．３，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １５８．０，１５２．８，１４９．４，１３３．６，１２９．３，１２８．９，１２８．８，７７．３，７６．４，７３．０，７２．５，７１．７，３２．５，３２．１；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３：Ｃ，６５．０８；Ｈ，４．４４；Ｎ，１４．２３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．９７；Ｈ，４．４４；Ｎ，１４．２３；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９６．１０３５，Ｆｏｕｎｄ：２９６．１０６２；
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８９，３２５７，１７４１，１６８５，１６０８，１４７５，１４４６．
6- (Benzyloxy) -1,3,5-triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (658 mg, 3.00 mmol) obtained in step (2) of Example 1 in a dried eggplant flask. , Cesium carbonate (2.15 g, 6.60 mmol) and dimethyl sulfoxide (6.00 mL) were added with propargyl bromide (494 μL, 6.60 mmol), and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 2 hours. Then, propargyl bromide (67.3 μL, 0.90 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was added to cold water, extracted four times with ethyl acetate (10 mL), and the collected organic layer was washed three times with water (30 mL) and once with saturated brine (30 mL). The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, ethyl acetate was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6- (benzyloxy) -1,3-dipropargyl-1,3, 5-Triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (171 mg, 19% yield) was obtained as colorless crystals.
m. p. 150-151 ° C;
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.49-7.37 (m, 5H), 5.54 (s, 2H), 4.68 (d, J = 2.3, 2H), 4 .66 (d, J = 2.3, 2H), 2.29 (t, J = 2.3, 1H), 2.23 (t, J = 2.3, 1H);
13 C-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 158.0, 152.8, 149.4, 133.6, 129.3, 128.9, 128.8, 77.3, 76.4, 73. 0, 72.5, 71.7, 32.5, 32.1;
Anal. Calcd for C 16 H 13 N 3 O 3: C, 65.08; H, 4.44; N, 14.23. Found: C, 64.97; H, 4.44; N, 14.23;
HRMS (DART) Calcd for C 16 H 14 N 3 O 3 ([M + H] +): 296.1035, Found: 296.1062;
IR (KBr): 3289, 3257, 1741, 1685, 1608, 1475, 1446.
（実験例１）
化合物（Ｉ）（化合物（Ｉ−１））とＭｏｎｏＢＯＴの各種非プロトン性溶媒に対する溶解性の比較試験
(Experimental example 1)
Comparative test of solubility of compound (I) (compound (I-1)) and MonoBOT in various aprotic solvents
代表的な非プロトン性溶媒（１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン又はジエチルエーテル）に対する化合物（Ｉ−１）とＭｏｎｏＢＯＴの溶解性を調べた。結果を表１に示す。 The solubility of compound (I-1) and MonoBOT in typical aprotic solvents (1,4-dioxane, DME, dichloromethane or diethyl ether) was examined. The results are shown in Table 1.
その結果、化合物（Ｉ−１）は、ＭｏｎｏＢＯＴに比較して、いずれの非プロトン性溶媒に対しても顕著に高い溶解性を示すことが分かった。 As a result, it was found that the compound (I-1) exhibits significantly higher solubility in any aprotic solvent as compared with MonoBOT.
（実験例２）
化合物（Ｉ）を用いる３−フェニル−１−プロパノールのベンジル化反応の反応条件の検討とＭｏｎｏＢＯＴを用いた場合との比較
(Experimental example 2)
Examination of reaction conditions for benzylation reaction of 3-phenyl-1-propanol using compound (I) and comparison with the case of using MonoBOT
化合物（Ｉ−１）、化合物（Ｉ−２）、化合物（Ｉ−３）又は化合物（Ｉ−４）を用いる３−フェニル−１−プロパノールのベンジル化反応の反応条件を検討した。また、ＭｏｎｏＢＯＴをベンジル化剤として用いた場合との比較実験を行った。結果を表２に示す。 The reaction conditions for the benzylation reaction of 3-phenyl-1-propanol using compound (I-1), compound (I-2), compound (I-3) or compound (I-4) were examined. In addition, a comparison experiment with the case where MonoBOT was used as a benzylating agent was performed. The results are shown in Table 2.
その結果、ＭｏｎｏＢＯＴを用いた場合には、ベンジル基の分子内転位体である化合物３及び４の副生が認められたが、本発明の化合物（Ｉ）をベンジル化剤として用いた場合には、副反応は完全に抑えられ、ベンジルエーテル化合物（５）のみが収率良く得られた。また、本発明の化合物（Ｉ）を用いることにより、酸触媒の添加量を低減させても高収率でベンジル化が進行することが分かった。更に、実験例１で示した通り、本発明の化合物（Ｉ）は、ＭｏｎｏＢＯＴと比較して各種非プロトン性溶媒に対して高い溶解性を示すので、反応溶媒として、１，４−ジオキサンのみならず、ＤＭＥやジクロロメタン−ジエチルエーテル混合溶媒を溶媒として用いた場合でも収率良くベンジル化反応が進行することが分かった。 As a result, when MonoBOT was used, by-products of compounds 3 and 4 which are intramolecular rearrangements of the benzyl group were observed, but when the compound (I) of the present invention was used as a benzylating agent. The side reaction was completely suppressed, and only the benzyl ether compound (5) was obtained in good yield. It was also found that by using the compound (I) of the present invention, benzylation proceeds in a high yield even when the amount of the acid catalyst added is reduced. Furthermore, as shown in Experimental Example 1, since the compound (I) of the present invention shows higher solubility in various aprotic solvents as compared with MonoBOT, only 1,4-dioxane can be used as a reaction solvent. In addition, it was found that the benzylation reaction proceeded with good yield even when DME or dichloromethane-diethyl ether mixed solvent was used as the solvent.
（実験例３）
化合物（Ｉ）（化合物（Ｉ−１））を用いる３−フェニル−１−プロパノール（塩基性条件下で安定な化合物）のベンジル化反応
(Experimental example 3)
Benzylation reaction of 3-phenyl-1-propanol (compound stable under basic conditions) using compound (I) (compound (I-1))
試験管に活性化したモレキュラーシーブ５Ａ（３３．３ｍｇ）、３−フェニル−１−プロパノール（５４．５μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、化合物（Ｉ−１）（１１８．７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）（３．５１μＬ、０．０４００ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１．３３ｍＬ）を加え、室温、窒素雰囲気下、５時間撹拌後、ピリジン（３２．２μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えて反応を停止させた。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、綿栓濾過後、水（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を再び酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出して、集めた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで洗浄した後、酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびリサイクルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、ベンジル３−フェニルプロピルエーテル（８１．３ｍｇ、収率９０％）を得た。 Molecular sieve activated molecular sieve 5A (33.3 mg), 3-phenyl-1-propanol (54.5 μL, 0.400 mmol), compound (I-1) (118.7 mg, 0.480 mmol), trifluoromethane Sulfonic acid (TfOH) (3.51 μL, 0.0400 mmol) and 1,4-dioxane (1.33 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 5 hours, and then pyridine (32.2 μL, 0.400 mmol) was added. In addition, the reaction was stopped. Ethyl acetate (10 mL) was added, filtered with a cotton plug, washed with water (10 mL), the aqueous layer was extracted again with ethyl acetate (10 mL), and the collected organic layer was washed with saturated brine (10 mL). The obtained organic layer was washed with sodium sulfate, ethyl acetate was distilled off, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography and recycle column chromatography, and benzyl 3-phenylpropyl ether (81.3 mg, yield 90%). )
（実験例４）
化合物（Ｉ）（化合物（Ｉ−１））を用いる２−（２−クロロエトキシ）エタノール（塩基性条件下で不安定な化合物）のベンジル化反応
(Experimental example 4)
Benzylation of 2- (2-chloroethoxy) ethanol (compound unstable under basic conditions) using compound (I) (compound (I-1))
試験管に活性化したモレキュラーシーブ５Ａ（６．７ｍｇ）、２−（２−クロロエトキシ）エタノール（４２．２μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、化合物（Ｉ−１）（１１８．７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（３．５１μＬ、０．０４００ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．３３ｍＬ）を加え、室温、窒素雰囲気下、４時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで洗浄した後、酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、ベンジル２−（２−クロロエトキシ）エチルエーテル（７６．９ｍｇ、収率９０％）を得た。 Molecular sieve activated in a test tube 5A (6.7 mg), 2- (2-chloroethoxy) ethanol (42.2 μL, 0.400 mmol), compound (I-1) (118.7 mg, 0.480 mmol), Trifluoromethanesulfonic acid (3.51 μL, 0.0400 mmol) and 1,4-dioxane (1.33 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was added to saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted twice with ethyl acetate (10 mL), and washed with saturated brine (20 mL). The obtained organic layer was washed with sodium sulfate, ethyl acetate was distilled off, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography, and benzyl 2- (2-chloroethoxy) ethyl ether (76.9 mg, yield 90). %).
（実験例５）
化合物（Ｉ）（化合物（Ｉ−１））を用いる種々のアルコールのベンジル化反応
(Experimental example 5)
Benzylation reaction of various alcohols using compound (I) (compound (I-1))
実験例３又は４の方法に従い、種々のアルコールのベンジル化を行った。結果を表３に示す。 According to the method of Experimental Example 3 or 4, benzylation of various alcohols was performed. The results are shown in Table 3.
表３の結果から、塩基性条件下で分解しやすいクロロ基やアセトキシ基を有する基質を用いた場合でも、高収率で対応するベンジルエーテルが得られることが分かった。また、酸性条件下で不安定な第２級アルコールや第３級アルコールのベンジル化においても、ＴｒｉＢＯＴを用いた場合よりも高い収率で対応するベンジルエーテル体が得られた。 From the results shown in Table 3, it was found that the corresponding benzyl ether was obtained in a high yield even when a substrate having a chloro group or an acetoxy group that was easily decomposed under basic conditions was used. Also, in the benzylation of secondary alcohols and tertiary alcohols that are unstable under acidic conditions, the corresponding benzyl ethers were obtained in higher yields than when TriBOT was used.
以上の結果より、化合物（Ｉ）をアルキル化剤として使用することにより、ＴｒｉＢＯＴやＭｏｎｏＢＯＴの課題であったベンジル基の分子内転位等の副反応や非プロトン性溶媒への低溶解性を全て解決することができ、化学量論量（求核化合物１モルに対して、約１モル）の化合物（Ｉ）の使用により緩和な条件下で収率良く求核化合物のアルキル化反応を行えることが分かった。 From the above results, by using compound (I) as an alkylating agent, all the side reactions such as intramolecular rearrangement of the benzyl group and the low solubility in aprotic solvents, which were problems of TriBOT and MonoBOT, were solved. The use of a stoichiometric amount (about 1 mol per mol of the nucleophilic compound) of the compound (I) can carry out the alkylation reaction of the nucleophilic compound in a good yield under mild conditions. I understood.
本発明の化合物（Ｉ）は、空気中、室温下で安定且つ取扱い易い固体として得られ、また、アルキル化剤として高い反応性を有しているので、緩和な条件下でアルコールをはじめとする種々の求核化合物のアルキル化を高収率で進行させることができる。また、本発明によれば、化合物（Ｉ）においては、ＴｒｉＢＯＴやＭｏｎｏＢＯＴにおいてみられるようなアルキル基の分子内転位等の副反応が起こらず、また、ＴｒｉＢＯＴやＭｏｎｏＢＯＴと比較して各種非プロトン性溶媒への溶解性が顕著に向上することから、化合物（Ｉ）を過剰量用いることなく、緩和な反応条件下で目的のアルキル化反応のみを短時間で収率良く進行させることが可能な実用的なアリールメチル化剤を提供することができる。 The compound (I) of the present invention is obtained as a solid that is stable and easy to handle at room temperature in the air, and has high reactivity as an alkylating agent. Alkylation of various nucleophilic compounds can proceed in high yield. In addition, according to the present invention, in compound (I), side reactions such as intramolecular rearrangement of alkyl groups as seen in TriBOT and MonoBOT do not occur, and various aprotic properties compared to TriBOT and MonoBOT Since the solubility in a solvent is remarkably improved, it is possible to allow only the desired alkylation reaction to proceed in a short time and with good yield under mild reaction conditions without using an excessive amount of compound (I). A typical arylmethylating agent can be provided.
Claims (5)
[式中、
Ｒ１ 及びＲ ２ は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ ２−６ アルケニル基及び置換されていてもよいＣ ２−６ アルキニル基からなる群より選択される基により置換されたＣ １−６ アルキル基を示し、且つ
Ｒが、置換されていてもよいフェニル基により置換されたＣ １−６ アルキル基を示す。］
で表される化合物。 Formula (I):
[Where
R 1 and R 2 are substituted independently by a group selected from the group consisting of optionally C 2-6 alkynyl group which is the good C 2-6 alkenyl group and a substituted also be substituted C 1-6 alkyl group indicates, and
R is, shows the C 1-6 alkyl group substituted by a phenyl group which may be substituted. ]
A compound represented by
Ｒが、置換されていてもよいフェニル基により置換されたメチル基である、請求項１記載の化合物。 R 1 and R 2 are, each independently, C 1-4 alkyl group substituted by a group selected from replacement which may vinyl group optionally and substituted ethynyl group or Ranaru group There, and R is more substituted methylation groups a phenyl group which may optionally be substitution, a compound according to claim 1.
[式中、
Ｒ １ 及びＲ ２ は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ ２−６ アルケニル基及び置換されていてもよいＣ ２−６ アルキニル基からなる群より選択される基により置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基を示し、且つ
Ｒが、置換されていてもよいフェニル基により置換されたＣ １−６ アルキル基を示す。］
で表される化合物からなるアルキル化剤。 Formula (I):
[Where
R 1 and R 2 are each independently substituted with a group selected from the group consisting of an optionally substituted C 2-6 alkenyl group and an optionally substituted C 2-6 alkynyl group. A good C 1-6 alkyl group, and
R represents a C 1-6 alkyl group substituted by an optionally substituted phenyl group . ]
An alkylating agent comprising a compound represented by the formula:
Ｒが、置換されていてもよいフェニル基により置換されたメチル基である、請求項３記載のアルキル化剤。 R 1 and R 2 are each independently a C 1-4 alkyl group optionally substituted by a group selected from the group consisting of an optionally substituted vinyl group and an optionally substituted ethynyl group. And
The alkylating agent according to claim 3, wherein R is a methyl group substituted by an optionally substituted phenyl group .
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