JP6068922B2 - E−カドヘリン結合剤 - Google Patents
E−カドヘリン結合剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6068922B2 JP6068922B2 JP2012233432A JP2012233432A JP6068922B2 JP 6068922 B2 JP6068922 B2 JP 6068922B2 JP 2012233432 A JP2012233432 A JP 2012233432A JP 2012233432 A JP2012233432 A JP 2012233432A JP 6068922 B2 JP6068922 B2 JP 6068922B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- gapdh
- protein
- cells
- cadherin
- human
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 title claims description 49
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 title claims description 49
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 title claims description 39
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 97
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 claims description 96
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 51
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 51
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 10
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 10
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 91
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 38
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 38
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 36
- 229940123573 Protein synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 27
- 239000000007 protein synthesis inhibitor Substances 0.000 description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 26
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 25
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 22
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 19
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 19
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 18
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 18
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 18
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 16
- 101001066129 Homo sapiens Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 15
- 102000047486 human GAPDH Human genes 0.000 description 15
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 14
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 102100033714 40S ribosomal protein S6 Human genes 0.000 description 11
- 101000656896 Homo sapiens 40S ribosomal protein S6 Proteins 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 7
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 7
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 7
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 7
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 6
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 5
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 2
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N FLAG peptide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- -1 pH adjusters Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFKPAXQHQKDLSU-MCDZGGTQSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol;pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HFKPAXQHQKDLSU-MCDZGGTQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEFQTXQEHYDEJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropanal diphosphono hydrogen phosphate Chemical compound OCC(O)C=O.OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O OWEFQTXQEHYDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241001198387 Escherichia coli BL21(DE3) Species 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020195 FLAG peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010035824 Glyceraldehyde 3-Phosphate Dehydrogenase (NADP+) Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000002278 Ribosomal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000605 Ribosomal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012722 SDS sample buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009950 gastric cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001095 prostate stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
- C12N9/0008—Oxidoreductases (1.) acting on the aldehyde or oxo group of donors (1.2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
これまでに、細胞外に分泌された前記GAPDHには、細胞の形態を変化させる活性があること(例えば、非特許文献2参照)、酸化ストレスによって細胞内の前記GAPDHが凝集し、核内へと移行することで細胞増殖を阻害すること(例えば、非特許文献3参照)が報告されている。しかしながら、細胞外に存在する前記GAPDHが、がん細胞の増殖を抑制することは、知られていない。
<1> GAPDHタンパク質、及びその類似体タンパク質の少なくともいずれかを含み、
前記類似体タンパク質が、下記(a)から(e)に記載のタンパク質から選択される少なくともいずれかであることを特徴とするE−カドヘリン結合剤である。
(a)配列番号1に記載のタンパク質との配列相同性が70%以上であるタンパク質
(b)配列番号2に記載のタンパク質との配列相同性が70%以上であるタンパク質
(c)前記GAPDHタンパク質を含む融合タンパク質
(d)前記(a)のタンパク質を含む融合タンパク質
(e)前記(b)のタンパク質を含む融合タンパク質
<2> 前記<1>に記載のE−カドヘリン結合剤を含むことを特徴とするタンパク質合成阻害剤である。
<3> 前記<1>に記載のE−カドヘリン結合剤、及び前記<2>に記載のタンパク質合成阻害剤の少なくともいずれかを含むことを特徴とするがん細胞増殖抑制剤である。
<4> 前記<3>に記載のがん細胞増殖抑制剤を含むことを特徴とする抗がん剤である。
本発明のE−カドヘリン結合剤は、GAPDHタンパク質、及びその類似体タンパク質の少なくともいずれかを含み、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
本発明のE−カドヘリン結合剤は、後述する試験例で示されるように、前記E−カドヘリン結合剤に含まれる前記GAPDHタンパク質、又はその類似体タンパク質と、E−カドヘリンとが結合する。
前記E−カドヘリンは、細胞表面に存在するタンパク質であり、細胞間の接着に関与することが知られている。
前記GAPDHタンパク質の由来としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、ウサギなどが挙げられる。
前記ヒト由来のGAPDHタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号1に示される通りである。また、前記ウサギ由来のGAPDHタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号2に示される通りである。
前記市販品としては、例えば、ウサギ筋肉から精製したGAPDH(Sigma社製)、ヒト赤血球から精製したGAPDH(Sigma社製)、リコンビナントのヒトGAPDH(Abnova社製)などが挙げられる。
前記細胞等を用いてGAPDHを製造する方法としては、例えば、GAPDHを発現している細胞のmRNAを採取し、前記mRNAから前記GAPDHのcDNAを合成し、前記cDNAを発現ベクターに挿入し、前記発現ベクターで細胞等を形質転換し、前記細胞等を培養し、前記培養により得られた培養物からGAPDHを回収する方法が挙げられる。
前記GAPDHを発現している細胞としては、例えば、ヒト胃由来の正常間質細胞Hs738などが挙げられる。
前記発現ベクターとしては、例えば、pET−17bベクター(Novagen)などが挙げられる。
前記培養する細胞等としては、例えば、大腸菌などが挙げられる。
前記GAPDHタンパク質の類似タンパク質とは、下記(a)から(e)に記載のタンパク質から選択される少なくともいずれかである。
(a)配列番号1に記載のタンパク質との配列相同性が70%以上であるタンパク質
(b)配列番号2に記載のタンパク質との配列相同性が70%以上であるタンパク質
(c)前記GAPDHタンパク質を含む融合タンパク質
(d)前記(a)のタンパク質を含む融合タンパク質
(e)前記(b)のタンパク質を含む融合タンパク質
前記(a)及び(b)における配列相同性としては、70%以上であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、80%以上が好ましく、90%以上がより好ましく、95%以上が特に好ましい。
本発明における前記配列相同性は、DNASIS(株式会社日立ソリューションズ製)により測定することができる。
前記アミノ酸の置換、欠失、挿入若しくは付加の位置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記(a)及び(b)のタンパク質の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記GAPDHタンパク質をコードするDNAに、site−directed mutagenesis法により変異を導入し、該DNAを含む発現ベクターで前記細胞等を形質転換し、前記細胞等を培養し、前記培養により得られた培養物から回収する方法が挙げられる。
前記ペプチド等としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、FLAGタグ(アミノ酸配列:DYKDDDDK、配列番号6)、Hisタグ、Mycタグ、GSTタグなどが挙げられる。
前記E−カドヘリン結合剤における前記GAPDHタンパク質、及びその類似体タンパク質の少なくともいずれかの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記E−カドヘリン結合剤は、前記GAPDHタンパク質そのものであってもよいし、前記GAPDHタンパク質の類似体タンパク質そのものであってもよいし、前記GAPDHタンパク質、及びその類似体タンパク質からなるものであってもよい。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、例えば、薬理学的に許容され得る担体の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、添加剤、補助剤、水などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
前記E−カドヘリン結合剤は、後述する本発明のタンパク質合成阻害剤、がん細胞増殖抑制剤、抗がん剤などに好適に利用可能である。
本発明のタンパク質合成阻害剤は、本発明の前記E−カドヘリン結合剤を少なくとも含み、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
前記タンパク質合成阻害剤における前記E−カドヘリン結合剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記タンパク質合成阻害剤は、前記E−カドヘリン結合剤そのものであってもよい。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、例えば、前記E−カドヘリン結合剤におけるその他の成分と同様のものなどが挙げられる。
前記タンパク質合成阻害剤における前記その他の成分の含有量としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記タンパク質合成阻害剤は、後述する本発明のがん細胞増殖抑制剤、抗がん剤などに好適に利用可能である。
本発明のがん細胞増殖抑制剤は、本発明の前記E−カドヘリン結合剤、及び前記タンパク質合成阻害剤の少なくともいずれかを少なくとも含み、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
前記がん細胞増殖抑制剤における前記E−カドヘリン結合剤、及び前記タンパク質合成阻害剤の少なくともいずれかの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記タンパク質合成阻害剤は、前記E−カドヘリン結合剤そのものであってもよいし、前記タンパク質合成阻害剤そのものであってもよいし、前記E−カドヘリン結合剤及び前記タンパク質合成阻害剤からなるものであってもよい。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、例えば、前記E−カドヘリン結合剤におけるその他の成分と同様のものなどが挙げられる。
前記がん細胞増殖抑制剤における前記その他の成分の含有量としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記がん細胞増殖抑制剤は、後述する試験例で示すように、胃がん細胞、前立腺がん細胞、肺がん細胞、大腸がん細胞、膵がん細胞、乳がん細胞などの様々ながん細胞の増殖を抑制することができ、また、がん細胞を選択的に抑制することができるので、後述する本発明の抗がん剤などに好適に利用可能である。
本発明の抗がん剤は、本発明の前記がん細胞増殖抑制剤を少なくとも含み、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
前記抗がん剤における前記がん細胞増殖抑制剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記抗がん剤は、前記がん細胞増殖抑制剤そのものであってもよい。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、例えば、前記E−カドヘリン結合剤におけるその他の成分と同様のものなどが挙げられる。
前記抗がん剤における前記その他の成分の含有量としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記抗がん剤は、優れた抗がん作用を有し、様々ながん細胞の増殖を選択的に抑制することができ、安全性が高いため、胃がん、前立腺がん、肺がん、大腸がん、膵がん、乳がんなどの幅広いがんの予防剤又は治療剤として好適に利用可能である。
<剤型>
前記E−カドヘリン結合剤、前記タンパク質合成阻害剤、前記がん細胞増殖抑制剤、及び前記抗がん剤の剤型としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、固形剤、半固形剤、液剤などが挙げられる。
前記固形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、内用剤として用いられる場合、例えば、錠剤、チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠、トローチ剤、ドロップ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤、浸剤などが挙げられる。
前記固形剤が、外用剤として用いられる場合、例えば、坐剤、パップ剤、プラスター剤などが挙げられる。
前記半固形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、内用剤として用いられる場合、例えば、舐剤、チューインガム剤、ホイップ剤、ゼリー剤などが挙げられる。
前記半固形剤が、外用剤として用いられる場合、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ムース剤、インヘラー剤、ナザールジェル剤などが挙げられる。
前記液剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、内用剤として用いられる場合、例えば、シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、酒精剤などが挙げられる。
前記液剤が、外用剤として用いられる場合、例えば、液剤、点眼剤、エアゾール剤、噴霧剤などが挙げられる。
前記E−カドヘリン結合剤、前記タンパク質合成阻害剤、前記がん細胞増殖抑制剤、及び前記抗がん剤の投与方法、投与量、投与時期、及び投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記投与方法としては、例えば、局所投与法、経腸投与法、非経口投与法などが挙げられる。
前記投与量としては、例えば、投与対象個体の年齢、体重、体質、症状、他の成分を有効成分とする医薬や薬剤の投与の有無など、様々な要因を考慮して適宜選択することができる。
前記投与対象となる動物種としては、例えば、ヒト、サル、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、トリなどが挙げられるが、これらの中でもヒトに好適に用いられる。
GAPDHとして、(1)ウサギ筋肉から精製したGAPDH(Sigma社製)、(2)ヒト赤血球から精製したGAPDH(Sigma社製)、(3)リコンビナントのヒトGAPDH(Abnova社製、P4547)を用いて、ヒト胃がん細胞MKN−7(理研セルバンク)の増殖に与える各GAPDHの影響を調べた。
なお、前記(1)ウサギ筋肉から精製したGAPDHのアミノ酸配列は、配列番号2で示されるものであり、前記(2)ヒト赤血球から精製したGAPDHのアミノ酸配列は、配列番号1で示されるものであり、前記(3)リコンビナントのヒトGAPDHのアミノ酸配列は、配列番号1で示されるものである。
前記ヒト胃がん細胞MKN−7を、1%透析血清、5μg/mL インスリン、5μg/mL トランスフェリン、1.4μM ヒドロコルチゾンを含むDMEMで5×104個/mLに分散させ、96ウェルプレートに0.1mL/ウェルずつ撒き、前記各GAPDHを各濃度で加え、37℃、5% CO2で3日間培養した。
前記3日間培養した後の細胞数をMTT法(3−(4,5−dimethylthiazol−2−yl)−2,5−diphenyltetrazolium bromide;Sigma社製)により測定した。
前記MTT法は、MTT溶液(MTTを5mg/mLの濃度で含有するPBS)10μLを各ウェルに加え4時間培養し、産生されたフォルマザン産物を10mM HClを含む20%SDS溶液100μLを各ウェルに添加して溶解し、570nmの吸光度をラボシステムズ マルチスキャンMS(DSファーマバイオメディカル株式会社製)で測定することにより行った。結果を図1Aから図1Cに示す。図1Aは、前記(1)ウサギ筋肉から精製したGAPDHによる胃がん細胞MKN−7の増殖抑制効果を示し、図1Bは、前記(2)ヒト赤血球から精製したGAPDHによる胃がん細胞MKN−7の増殖抑制効果を示し、図1Cは、前記(3)リコンビナントのヒトGAPDHによる胃がん細胞MKN−7の増殖抑制効果を示す。
試験例1において、GAPDHとして、前記(2)ヒト赤血球から精製したGAPDHを用い、がん細胞として、以下の8種類のがん細胞を用いた以外は、試験例1と同様にして、細胞増殖試験を行った。結果を図2A及び図2Bに示す。
・ ヒト胃がん細胞MKN−28(理研セルバンク)
・ ヒト前立腺がん細胞DU−145(ATCC)
・ ヒト肺がん細胞DMS114(ATCC)
・ ヒト肺がん細胞DMS273(DSファーマバイオメディカル株式会社)
・ ヒト大腸がん細胞HCC2998(ATCC)
・ ヒト膵がん細胞BxPC−3(ATCC)
・ ヒト膵がん細胞Capan−1(ATCC)
・ ヒト乳がん細胞MCF−7(ATCC)
図2A及び図2Bの結果から、前記試験例1と異なるいずれのがん細胞株に対しても5U/mLで40%以上増殖を阻害することが示された。
試験例1において、GAPDHとして、前記(2)ヒト赤血球から精製したGAPDHを用い、がん細胞に代えて以下の5種類の正常間質細胞を用いた以外は、試験例1と同様にして、細胞増殖試験を行った。結果を図2Cに示す。
・ ヒト正常肺繊維芽細胞NHLF(タカラバイオ株式会社)
・ ヒト正常前立腺間質細胞PrSC(タカラバイオ株式会社)
・ ヒト正常胃間質細胞Hs738(ATCC)
・ ヒト正常乳腺間質細胞Hs371(ATCC)
・ ヒト正常膵間質細胞(DSファーマバイオメディカル株式会社)
図2Cの結果から、GAPDHが5U/mLでも、いずれの正常間質細胞の増殖をほとんど阻害しなかった。そのため、GAPDHは、がん細胞の増殖を選択的に抑制することができると考えられる。なお、図2C中、「PS」は、前記ヒト正常膵間質細胞を表す。
前記試験例1及び2の結果を受け、GAPDHによるがん細胞増殖抑制のメカニズムを調べるため、タンパク質合成の阻害について以下のようにして検討した。
前記ヒト胃がん細胞MKN−7を、1%透析血清、5μg/mL インスリン、5μg/mL トランスフェリン、1.4μM ヒドロコルチゾンを含むDMEMで5×104個/mLに分散させ、1mLずつ35mmディッシュに撒き、前記(2)ヒト赤血球から精製したGAPDHを5U/mLで加えて、37℃、5% CO2で1日間培養した。
Kawada, M., Masuda, T., Ishizuka, M., and Takeuchi, T. 15−Deoxyspergualin inhibits Akt kinase activation and phosphatidylcholine synthesis. J. Biol. Chem.277, 27765−27771 (2002).に記載の方法により、前記培養した細胞の溶解液を調製し、リン酸化型p70S6K(以下、「P−p70S6K」と称することがある)、p70S6K、リン酸化型P−S235/236 RPS6(以下、「P−S235/236 RPS6」と称することがある)、リン酸化型P−S240/244 RPS6(以下、P−S240/244 RPS6と称することがある)、及びRPS6に対する抗体(いずれもCell signaling社製)を用いてウエスタンブロットを行った。結果を図3に示す。前記図3中、「−」は、GAPDHを用いなかった場合(コントロール)を示し、「+」は、GAPDHを用いた場合を示す。
なお、前記p70S6Kは、タンパク質合成の指標であるp70S6キナーゼであり、前記RPS6は、前記p70S6Kの基質であるS6リボゾームタンパクであり、前記P−S235/236 RPS6及び前記P−S240/244 RPS6は、前記RPSのリン酸化型である。
図3の結果から、GAPDHを用いた場合には、タンパク質合成の指標であるp70S6Kのリン酸化型が減少し、またその基質であるRPS6のP−S235/236 RPS6及びP−S240/244 RPS6が減少することが分かった。これらの結果から、GAPDH処理によってタンパク質の合成が阻害されることが分かった。
ヒト胃がん細胞MKN−7に、Green fluorescence protein(GFP)発現ベクターであるpEGFP−C1(BD Biosciences社製)を、Lipfectamine試薬(Invitrogen社製)を用いて遺伝子導入し、安定的にGFPを発現した細胞をクローニングした。
なお、コントロールとして、GAPDHを加えなかった細胞についても同様に培養した。
図4Aの結果から、前記MKN−7の細胞に発現するGFPの蛍光パターン(図4Aにおける「None」:GAPDHを用いていない)との比較から、外部から加えたGAPDHは細胞の表面、特に細胞と細胞が接着する面などに結合していると考えられた(図4Aにおける「GAPDH 5U/ml」)。
細胞外から加えたGAPDHが細胞内に入るかどうかを、以下のようにして作製した(4)FLAGタグを融合したヒトGAPDH(アミノ酸配列は、配列番号5で示されるものである。)を用い、以下のようにして検討した。
Hs738細胞(ATCC)のmRNAを、RNeasyキット(Qiagen社製)を用いて調製し、cDNA合成キット(Promega社製)を用いてcDNAを合成した。
前記cDNA、下記配列番号3及び4で表されるプライマー、及びPfx DNAポリメラーゼ(Invitrogen社製)を用いてPCRを行った。
sense primer 1(制限酵素NheIサイトを含む):
5’−TATGCTAGCGACTACAAGGACGACGACGACAAGATGGGGAAGGTGAAGGTCGGAG−3’(配列番号3)
antisense primer 2(制限酵素XhoIサイトを含む):
5’−TATCTCGAGTTACTCCTTGGAGGCCATGTGGG−3’(配列番号4)
前記PCR産物を制限酵素NheI及びXhoIで処理し、pET−17bベクター(Novagen社製)に挿入し、N末にFLAGタグを融合したヒトGAPDHの発現ベクターを作製した。
前記作製した発現ベクターで大腸菌BL21(DE3)を形質変換し、1mM IPTG存在下で培養した後、遠心にて大腸菌を回収し、5倍量のbuffer A(20mM Tris−HCl(pH8.0)、0.5M NaCl、10% glycerol、1mM PMSF、0.1% NP−40、2mM メルカプトエタノール)を加えて超音波処理して大腸菌を破砕した。
前記大腸菌を破砕した液に、抗FLAG M2アガロース(Sigma社製)を1mL加えて、4℃で2時間撹拌した。次いで、アガロースのゲルをbuffer Aで遠心洗浄した後、3mLのelution buffer(20mM Tris−HCl(pH8.0)、0.5M NaCl、10% glycerol、1mM PMSF、0.1% NP−40、2mM メルカプトエタノール、80μg/mL FLAG peptide(Sigma社製))を加えて、4℃で30分間撹拌した後、遠心して上清を回収した。前記上清をPBS中にて4℃で一晩透析し、タンパク質量を定量後、(4)FLAGタグを融合したヒトGAPDHとした。
前記試験例4−1と同様にして、安定的にGFPを発現したヒト胃がん細胞MKN−7をクローニングした。
図4Bの結果から、MKN−7の細胞内のGFPの蛍光とは重ならず、前記(4)FLAGタグを融合したヒトGAPDHは細胞内に取り込まれていないことが分かった。
前記試験例4−1と同様にして、安定的にGFPを発現したヒト胃がん細胞MKN−7をクローニングした。
図5A中、左側は、1次抗体として、抗GAPDH抗体を用いた場合の結果を示し、右側は、1次抗体として、抗E−カドヘリン抗体を用いた場合の結果を示す。
図5Aの結果から、一部のE−カドヘリンとGAPDHの結合部位が類似している可能性が示された。
GAPDHとE−カドヘリンとが結合しているかについて、以下のようにして検討した。
ヒト胃がん細胞MKN−7細胞を、1%透析血清、5μg/mL インスリン、5μg/mL トランスフェリン、1.4μM ヒドロコルチゾンを含むDMEMで、37℃、5% CO2でコンフルエントになるくらいまで培養した後、ProteoExtractキット(Calbiochem社製)を用いて、細胞膜画分を調製した。
次いで、前記細胞膜画分と、前記(i)(2)ヒト赤血球から精製したGAPDHとを混ぜたものに対しては、抗GAPDH抗体(マウスIgG1、Santa Cruz社製)とprotein Gアガロースの複合体(Santa Cruz社製)を加え、前記細胞膜画分と、前記(ii)前記(4)FLAGタグを融合したヒトGAPDHとを混ぜたものに対しては、抗FLAG M2アガロース(Sigma社製)を加え、1時間室温で混ぜ、免疫沈降した。
図5Bの結果から、GAPDHを用いた免疫沈降物中にE−カドヘリンが検出されることが分かった
前記試験例4−1と同様にして、安定的にGFPを発現したヒト胃がん細胞MKN−7をクローニングした。
図5C中、左側は、抗GAPDH抗体及びAlexa 350抗マウスIgG1抗体で免疫染色した結果を示し、中央は、抗E−カドヘリン抗体及びAlexa 546抗マウスIgG2a抗体で免疫染色した結果を示し、右側は、左側と中央とを重ね合わせた結果を示す。
図5Cの結果から、GAPDHの局在がE−カドヘリンと重なることが分かった。従って、GAPDHは細胞膜上のE−カドヘリンに結合することが示された。
ヒトIgG1 Fc部分が融合したヒトリコンビナントE−カドヘリン(以下、「E−カドヘリン Fc Chimera」と称することがある。)(R&D Systems社製)を1.5μg/mLの濃度でPBSに溶かしたものを100μL/ウェルで96ウェルプレート(Nunc社製)に加え、37℃で1時間静置し、プレートをE−カドヘリン Fc Chimeraでコートした。
前記プレートをPBSで4回洗浄した後、1%BSAを含むPBSを100μL/ウェルで加えて、37℃で30分間静置し、ブロッキングした。前記ブロッキングしたプレートをPBSで4回洗浄した後、(2)ヒト赤血球から精製したGAPDH(Sigma社製)を0U/mL、2.5U/mL、5U/mLとなるようにPBSに溶かしたものを100μL/ウェルで加え、37℃で1時間静置した。
前記プレートをPBSで4回洗浄した後、各ウェルにウエスタンブロット用のSDSサンプルバッファーを加え、ウエスタンブロットによってウェルに結合したGAPDHを抗GAPDH抗体(Santa Cruz社製)によって検出した。結果を図5Dに示す。
図5Dの結果から、E−カドヘリン Fc Chimeraをコートしたプレート(図5中、「+」)からは、コートしなかったプレート(図5中、「−」)に比べて顕著にGAPDHが検出された。従って、E−カドヘリンと、GAPDHとが結合することが確かめられた。
本発明のタンパク質合成阻害剤は、がん細胞増殖抑制剤、抗がん剤などに好適に利用可能である。
本発明のがん細胞増殖抑制剤は、抗がん剤などに好適に利用可能である。
本発明の抗がん剤は、優れた抗がん作用を有し、様々ながん細胞の増殖を選択的に抑制することができ、安全性が高いため、胃がん、前立腺がん、肺がん、大腸がん、膵がん、乳がんなどの幅広いがんの予防剤又は治療剤として好適に利用可能である。
Claims (1)
- GAPDHタンパク質、及びその類似体タンパク質の少なくともいずれかを含み、
前記類似体タンパク質が、下記(a)から(e)に記載のタンパク質から選択される少なくともいずれかであり、E−カドヘリンとの結合性を有することを特徴とするE−カドヘリン結合剤。
(a)配列番号1に記載のタンパク質との配列同一性が95%以上であるタンパク質
(b)配列番号2に記載のタンパク質との配列同一性が95%以上であるタンパク質
(c)前記GAPDHタンパク質を含む融合タンパク質
(d)前記(a)のタンパク質を含む融合タンパク質
(e)前記(b)のタンパク質を含む融合タンパク質
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012233432A JP6068922B2 (ja) | 2012-10-23 | 2012-10-23 | E−カドヘリン結合剤 |
PCT/JP2013/073732 WO2014065012A1 (ja) | 2012-10-23 | 2013-09-04 | E-カドヘリン結合剤、タンパク質合成阻害剤、がん細胞増殖抑制剤、及び抗がん剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012233432A JP6068922B2 (ja) | 2012-10-23 | 2012-10-23 | E−カドヘリン結合剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014084288A JP2014084288A (ja) | 2014-05-12 |
JP6068922B2 true JP6068922B2 (ja) | 2017-01-25 |
Family
ID=50544393
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012233432A Active JP6068922B2 (ja) | 2012-10-23 | 2012-10-23 | E−カドヘリン結合剤 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6068922B2 (ja) |
WO (1) | WO2014065012A1 (ja) |
-
2012
- 2012-10-23 JP JP2012233432A patent/JP6068922B2/ja active Active
-
2013
- 2013-09-04 WO PCT/JP2013/073732 patent/WO2014065012A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2014065012A1 (ja) | 2014-05-01 |
JP2014084288A (ja) | 2014-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20160340401A1 (en) | Fkbp-l and uses thereof | |
Zhu et al. | Interaction between CD44 and the repeat domain of ankyrin promotes hyaluronic acid‐mediated ovarian tumor cell migration | |
US20240148734A1 (en) | Selective inhibitor of exon 20 insertion mutant egfr | |
HU229475B1 (en) | Methods of increasing endogenous erythropoietin (epo) | |
WO2007084775A2 (en) | Compositions and methods for modulation of suppressor t cell activation | |
CN111936509A (zh) | 蛋白质分子及其用途 | |
US20170202910A1 (en) | Differentiation marker and differentiation control of eye cell | |
JP2018538300A (ja) | Pkm2モジュレーター及びhmgb1の組合せ製剤 | |
Liekens et al. | The thymidine phosphorylase inhibitor 5′-O-tritylinosine (KIN59) is an antiangiogenic multitarget fibroblast growth factor-2 antagonist | |
US20160052918A1 (en) | Small compounds targeting tacc3 | |
US20210205300A1 (en) | Polycomb inhibitors and uses thereof | |
JP6068922B2 (ja) | E−カドヘリン結合剤 | |
WO2014191608A1 (es) | Péptidos derivados de la conexina 43 y composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer | |
KR20180066237A (ko) | 항-암 및 항-염증 치료제 및 이의 방법 | |
EP3398949B1 (en) | Uses of compound in preparation of drugs for treating brain glioma | |
EP3969027B1 (en) | Polypeptides for treatment of cancer | |
JP7093987B2 (ja) | がん遺伝子産物yap1/taz機能調節剤 | |
JP2021520845A (ja) | マイクロペプチドとその使用 | |
US10213481B2 (en) | Compositions and methods to treat inflammatory joint disease | |
JPWO2019102710A1 (ja) | ヒト癌細胞転移阻害薬およびヒト癌細胞判定薬 | |
RU2774629C2 (ru) | Селективный ингибитор мутанта egfr со вставкой в экзоне 20 | |
RU2785657C2 (ru) | Селективный ингибитор egfr, имеющего мутацию в экзоне 18 и/или экзоне 21 | |
US11136368B2 (en) | Cancer treatment using CX26 blocking peptides | |
KR20230115797A (ko) | βPix의 SH3 도메인에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 암 치료 또는 암 전이 억제용 약학적 조성물 | |
EP1503780B1 (en) | Androgen-regulated pmepa1 gene and methods of using the same to inhibit cancer cell growth |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150417 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160301 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160322 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160726 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160921 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161206 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161226 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6068922 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |