JP6063876B2 - 不安定な高分子を担持した移植用生体吸収性ポリマー - Google Patents
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Description
したがって、当該ポリマーは、
(i) 少なくとも1つの式(I):
(CH2=CR1)CO−K (I)
[式中、
Kは、O−ZまたはNH−Zを示し、Zは、(CR2R3)m−CH3、(CH2−CH2−O)m−H、(CH2−CH2−O)m−CH3、(CH2)m−NR4R5(mは、1〜30の整数を示す。)を示し;
R1、R2、R3、R4及びR5は、独立して、HまたはC1−C6アルキルを示す。]のモノマー;および
(ii)少なくとも1つの生体吸収性ブロック共重合体架橋剤
を重合して得られる。
R6、R7、R8およびR9が、独立して、HまたはC5−C7アリール基を示すか、あるいはR6及びR9が存在せず、R7及びR8が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C5−C7アリール基を形成し;
i及びjは、独立して、0ないし2から選ばれる整数を示し、有利には、iおよびjが0及び1から選ばれ、より有利には、i=jであり、なお一層有利には、i=j=1であり;
XはOを示すか、あるいはXは存在せず、後者の場合、CR6R7及びCR8R9は、単結合C−Cを介して結合している。]
のエキソメチレン基を有する環状モノマーを重合させることにより得られる。
(CH2=CR11)CO−M−F (V)
[式中、
R11は、H又はC1−C6アルキルを示し;
Mは、単結合または1ないし20個の炭素原子を有するリンカー部分を示し;
Fは、100個以下の原子を有する、電荷性、イオン性、親水性または疎水性の基を示す。]
の電荷性、イオン性、親水性又は疎水性のモノマーである少なくとも1つのさらなるモノマーを重合させることにより得られる。
(a)直径50ないし500μmの球面形状を有し、2日ないし3週間の吸収時間を有する上記定義のポリマー;
(b)直径50ないし500μmの球面形状を有し、1ないし3カ月の吸収時間を有する上記定義のポリマー;および
(c)少なくとも1つの医薬上許容される賦形剤
を含有する注射用医薬組成物(ただし、ポリマー(a)および(b)の少なくとも一つは、上記定義の高分子を担持している。)に関する。
本明細書で意図しているように、「生体吸収性」という表現は、ブロック共重合体が、生物(好ましくは、哺乳類、特に、ヒト、生命体)に投与した場合に、分解或いは開裂することを意味する。本明細書で意図しているように、「生体吸収性」とは、ブロック重合体が加水分解され得ることを示す。
(CH2=CR7)CO−(Xn)j−PEGp−Yk−CO−(CR8=CH2) (II)
[式中:
R7及びR8は、独立して、H又はC1−C6アルキルを示し;
X及びYは、独立して、PLA、PGA、PLGA又はPCLを示し;
n、p及びkは、それぞれ、X、PEG及びYの重合度を示し、n及びkは、独立して、1ないし150の整数であり、pは、1ないし100の整数であり;
jは、0又は1を示す。]
のものである。
(CH2=CR7)CO−PLAn−PEGp−PLAk−CO−(CR8=CH2);
(CH2=CR7)CO−PGAn−PEGp−PGAk−CO−(CR8=CH2);
(CH2=CR7)CO−PLGAn−PEGp−PLGAk−CO−(CR8=CH2);
(CH2=CR11)CO−PCLn−PEGp−PCLk−CO−(CR12=CH2);
(CH2=CR7)CO−PEGp−PLAk−CO−(CR8=CH2);
(CH2=CR7)CO−PEGp−PGAk−CO−(CR8=CH2);
(CH2=CR7)CO−PEGp−PLGAk−CO−(CR8=CH2);及び
(CH2=CR11)CO−PEGp−PCLk−CO−(CR12=CH2)
[各式中、R7、R8、n、p及びkは上記定義の通り。]
からなる群から選ばれる式のものである。
当業者には明らかであろうように、本発明のポリマーは、生体吸収性(すなわち、加水分解性)架橋ポリマーである。特に、本発明のポリマーは、少なくとも一つの鎖が上記で定義された生体吸収性ブロック共重合体架橋剤によって架橋された、少なくとも一つの重合した上記定義のモノマーの鎖から構成されている。
(CH2=CR13)COO−L1−W−CD (VI)
[式中:
R13は、H又はC1−C6アルキルを示し;
L1は、ヒドロキシル基で置換されていてもよい1ないし20個の炭素原子を有するリンカー部分を示し;
Wは、−NH−、−CO−、−NH−R19−NH−、−CO−R19−CO−又は−トリアゾリル−R20−基(式中、R19及びR20は、互いに独立して、C1−C6アルキル基を示す。)を示し;
CDは、シクロデキストリンを示す。]
を有する。
(CH2=CR14)COO−L2−CRE (VII)
[式中、
R14は、H又はC1−C6アルキルを示し;
L2は、ヒドロキシル基で置換されていてもよい1ないし20個の炭素原子を有するリンカー部分(有利には、C1−C6アルキル及びC1−C6アルキル(OC1−C6アルキル)(アルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる。)を示し;
CREは、クラウンエーテルを示す。]
を有する。
(CH2=CR22)COO−L4−Ar (VIII)
[式中:
R22は、H又はC1−C6アルキルを示し;
L4は、ヒドロキシル基で置換されていてもよい1ないし20個の炭素原子を有するリンカー部分(有利には、C1−C6アルキル及びC1−C6アルキル(OC1−C6アルキル)(アルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてもよい。)からなる群から選ばれる。)を示し;
Arは、C5−C20アリール基、O、N又はSからなる群から選ばれるヘテロ原子を含む(5−30員)ヘテロアリール基、O−C5−C20アリール基又はO、N又はSからなる群から選ばれるヘテロ原子を含むO−(5−30員)ヘテロアリール基を示す。]
を有する。
O−T−(U)q−T’又はNH−T−(U)q−T’
[式中、T及びT’は、同一又は異なって、1以上のヒドロキシル基、オキソ基又はアミノ基で置換されていてもよいC1−C6アルキル鎖を示し、Uは、エステル、アミド、ジスルフィド、アミノ−オキシ又は無水物の官能基のような加水分解可能である官能基を示し、qは、Mでは0ないし2の整数を示し、L1及びL2では1ないし2の整数を示す。]
のものであることが好ましい。
本明細書で意図されているように、上記定義の高分子は、タンパク質および核酸から選択される群のうち何れかのタイプのものであってもよく、任意の疾患又は障害の予防または治療を意図するものである。
本発明のポリマーは、好ましくは、フィルム状、発泡体、粒子、塊、糸状またはスポンジ状の形態であり、最も好ましくは球状粒子の形態である。球状粒子は、好ましくは、マイクロスフェアであり、即ち、膨潤時(即ち、水和時)、1ないし5000μmの範囲、より好ましくは50ないし2500μmの範囲、通常50ないし1000μmの(貪食されず、小さな針を容易に通過できる)範囲、より有利には100ないし300μm又は300ないし500μm又は500ないし700μm又は700ないし900μm又は900ないし1200μmの範囲の直径を有するマイクロスフィアである。球状粒子は、針やカテーテルによって注射するのに十分に小さい直径(特に、小さな針の直径)を有し、マクロファージによる貪食を防ぐのに十分な大きさである必要がある。球状粒子は膨潤後に注射することができ、したがって、この場合、その直径が100ないし300μmになり得る。また、それらを主に移植後、創傷、間質媒体および血液体液からの流体などの生理学的流体を吸収することによって膨潤させるため、注射前に、それらの膨潤を、例えば、液体吸収能力の総容量の約50%に制限してもよい。
有利にはまた、本発明のポリマーの吸収は、加水分解に依存し、酵素のメカニズムには依存しない。したがって、吸収速度は、上記定義の生体吸収性架橋剤とモノマーの種類および量を調整することによって、容易に制御することができる。
(a) 高分子が担持されており或いは担持されておらず、完全膨潤または限定した膨潤時に50ないし500μmの直径の球状形態を有し、2日ないし3週間の吸収時間を有する本発明のポリマー;
(b) 高分子が担持されており或いは担持されておらず、完全膨潤または限定した膨潤時に50ないし500μmの直径の球状形態を有し、1か月ないし3か月の吸収時間を有する本発明のポリマー;および
(c) 少なくとも1種の医薬上許容される賦形剤
[ここで、ポリマー(a)又は(b)の少なくとも一方が、高分子を担持し、有利には、ポリマー(a)が、高分子を担持している。]
を含む。
急性フェーズ(数日)の間、組成物は塞栓効果を有している。ポリマー(a)の粒子の膨潤およびより低い程度でポリマー(b)の粒子の膨潤により、組成物が水を取り込む(制御されている)。本発明の移植された組成物に対してタンパク質吸着、細胞接着もある。
第二フェーズ(これは数週間または数ヶ月つづく)の間、ポリマー(a)の粒子の吸収が起こり、細胞(例えば線維芽細胞)によるその浸透を促進する塞栓の孔が形成され、コラーゲン沈着および線維化(最初のネットワーク構造)が開始する。ポリマー(a)の粒子は、コラーゲンまたはヒアルロン酸の相によって置き換えられる。これらの粒子は、非常に柔軟であり、注射およびポリマー(b)粒子の安定性を促進する粘着性ゲルとして働く、ように設計されている。これらの粒子の割合は、デポ(depot)に向けた全体的な炎症反応を避けるために比較的低く維持される。第三フェーズにおいて、さらなる数か月の間、ポリマー(b)の粒子の吸収がおこり、組織成長と血管新生(血管結合組織の内部成長)により全置換のための新しいチャネルが開かれ得る。
本明細書で用いられる、用語「アルキル」とは、示された数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和の一価の炭化水素ラジカルを言う。例えば、用語「C1−6−アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5及びC6アルキル基を示す。限定されない例として、望ましいアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。本発明の一形態では、アルキル基の範囲は:C1−6−アルキル、C1−5−アルキル、C1−4−アルキル、C1−3−アルキル及びC1−2−アルキルである。
1.HEMA/PEGM法による生体吸収性架橋剤の合成:
第一工程:
マグネチック撹拌バーを備えた乾燥シュレンク中、ラクチド (2.22 g ; 0.0154 mol)及びヒドロキシエチルメタクリレート (0.75 mL; 0.0062 mol)を、窒素下、5mlのトルエンに溶解した。上記の系に、Sn(Oct)2 (8mg)のトルエン溶液を導入することにより反応を開始した。90℃で20時間後、5mlのクロロホルムを加え、反応混合物を希釈し、形成したポリマーを大量の石油エーテルで沈殿させることにより精製した。収率 94%.
1H NMR in CD3COCD3: 1.53 (m, CH3, PLA), 1.91 (s, CH3, メタクリレート), 4.38 (m, CH2, HEMA), 5.17 (m, CH, PLA), 5.65-6.10 (m, CH2=C).
さらに、第一工程で形成したポリマーを、メタクリロイルクロリドと反応させることにより、PLA鎖の終端のヒドロキシル基を修飾した。予め形成したポリマー (1.07mmolのOH 基, 1eq.) を、マグネチックスターラー及び滴下ロートを備えた三つ口フラスコにて、無水 CH2Cl2(2.5ml) に溶解した。フラスコの内容物を0℃に冷却し、トリエチルアミン (1.5eq.; 0.0016 mol) を加えた。溶液を撹拌し、次いでCH2Cl2(2.5ml) 中メタクリロイルクロリド (1.5eq.; 0.0016 mol) を溶液に滴下した。0℃で1時間、次いで室温で一晩撹拌した。トリエチルアミン塩をろ去し、ポリマーを大量の石油エーテルで析出させた。収率: 95%.
1H NMR in CD3COCD3: 1.53 (m, CH3, PLA), 1.91 (m, CH3, メタクリレート), 4.39 (m, CH2, HEMA), 5.17 (m, CH, PLA), 5.65-6.16 (m, CH2=C).
第一工程:
マグネチック撹拌バーを備えた乾燥シュレンク中、PEG600 (10 g ; 0.0167 mol)を、触媒として第一スズオクトアート (114 mg) を用いて、115℃で20時間、アルゴン下、d,l-ラクチド (7.2 g ; 0.05 mol)及びグリコライド (5.8 g; 0.05 mol)と反応させた。次いで、ポリマーをクロロホルムに溶解し、大量の石油エーテル / ジエチルエーテル (50/50)、次いで精製石油エーテルで析出させた。
1H NMR in CDCl3: 1.55 (m, CH3, PLA), 3.64 (m, CH2, PEG), 4.25 (m, CH2, PEG), 4.80 (m, CH2, PGA), 5.20 (m, CH, PLA)
さらに、第一工程で形成されたポリマーを、メタクリル酸無水物と反応させることにより、PLGAの終端のヒドロキシル基を修飾した。通常の反応で、予め形成したポリマー (4.91 g)を、マグネチックスターラーを備えた乾燥シュレンク管で、脱気された酢酸エチル (25 ml)に溶解した。フラスコの内容物を0℃に冷却し、メタクリル酸無水物 (3.3 ml.; 0.022 mol)を、アルゴンフロー下、溶液に滴下した。0℃で1時間、次いで80℃で6時間撹拌した。冷却後、ポリマーを大量の石油エーテルで三回析出させた。
1H NMR in CDCl3: 1.56 (m, CH3, PLA), 1.94 (m, CH3, メタクリレート), 3.63 (m, CH2, PEG), 4.29 (m, CH2, PEG), 4.80 (m, CH2, PGA), 5.20 (m, CH, PLA), 5.64-6.15 (m, CH2=C)
1.有機溶媒中G#1
吸収性架橋剤PEG22PLGA12(5 % mol) を1 mlトルエンに溶解し、窒素下で脱気した。ここに、ポリ(エチレングリコール) メチルエーテルメタクリレート Mw 300 (95 % mol)及びヘキサンチオール (3 % mol /molのPEGMA)を加えた。1 % molのAIBNを1 mlのトルエンに溶解し、モノマー溶液に加えた。混合物を8 時間80℃で加熱した。放冷後、ポリマーをアセトン次いで蒸留水で二回洗浄した。
吸収性架橋剤PEG22PLGA8(0.33 g, 0.2 mmol) を、3 ml 蒸留水に溶解し、窒素下で脱気した。ここに、ポリ(エチレングリコール) メチルエーテルメタクリレート Mw 475 (1.9 g, 4 mmol)、テトラメチルエチレンジアミン (12 μl)及びチオグリコール酸 (10 mg)を加えた。180 mgのペルオキソ二硫酸アンモニウムを0.2 mlの蒸留水に溶解し、モノマー溶液に加えた。混合物を30分間40℃で加熱した。放冷後、ポリマーを蒸留水で洗浄し、凍結乾燥した。
1.吸収性マイクロスフェアの調製
0.5% ポリビニルアルコール (88% 加水分解) 水溶液 (120ml) (3% NaCl含有) を250ml 反応器に導入し、15分間窒素雰囲気下で静置した。ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルメタクリレート、吸収性架橋剤、連鎖移動剤 (3 % mol /molのPEGMA)及び7.5mlのトルエンに溶解した1 mol% AIBNを含むモノマー相を、15分間溶液に窒素をバブリングし脱気した。モノマー相を80℃で水相に加え、8時間撹拌した。混合物を熱時ろ過し、アセトン及び水で洗浄した。次いで、ビーズを凍結乾燥した。
撹拌速度、モノマー相に対する水の割合、及びポリビニルアルコール安定剤の濃度を単に変化させることにより、粒径範囲で鋭いサイズ分布を完全に達成することができる。粒径分布は、25℃でMastersizer S apparatus (Malvern Instrument Ltd.) のレーザー回析により決定した。乾燥ビーズを、水に分散し、測定前に15分間膨潤させた。各注入をそれぞれ3回分析した。
88 mlのパラフィンオイルに溶解したSpan80(登録商標) (0.2 w%)の溶液を、250 ml 反応器に導入し、窒素雰囲下で15分間静置した。7.5 mlの水に溶解した、ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルメタクリレート Mw475 (4,47 g, 95 %mol)、PEG22-PLGA8架橋剤 (0.86 g, 5%mol)、メルカプトブタノール(29μl, 3 % mol / PEGMAのmol)及び1wt% ペルオキシド二硫酸アンモニウムを含むモノマー相を、15分間溶液に窒素をバブリングすることにより脱気した。モノマー相を70℃で有機相に加え、2時間撹拌した。混合物を熱時ろ過し、水およびアセトンで洗浄した。次いで、ビーズを凍結乾燥した。
イオン性モノマーをトルエン相に加えた点を除いて、直接懸濁重合により、実施例3と同様の手順で行った(表3)。
1.モノメタクリレートβ−シクロデキストリンの調製
モノマーをすでに開示された方法と同様に合成した(Ren et al. Journal of polymer science, part A 2009, 4267-4278)。
工程1. 収率 = 51%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.74 (d, 2H, トシル), 7.45 (d, 2H, トシル), 4.84-4.77 (m, 7H, O-CH-O), 3.70-3.45 (m, 28H), 3.40-3.20 (m, 14H), 2.43 (s, 3H, Ph-CH3)
モノメタクリレートβ-シクロデキストリンを4.5 mlの蒸留水/DMSO (3/1 vol)に溶解した。ここに、吸収性架橋剤PEG22-PLGA8 (0.33 g, 0.2 mmol)、ポリ(エチレングリコール) メチルエーテル メタクリレート Mw 475 (1.71 g, 3.6 mmol)、2-メチレン-1,3-ジオキセパン (0.023 g, 0.2 mmol)、テトラメチルエチレンジアミン (12 μl)及びチオグリコール酸 (10 mg)をこの順番で加えた。180 mgのペルオキソ二硫酸アンモニウムを0.5 mlの蒸留水に溶解し、モノマー溶液に加えた。混合物を40℃で30分間加熱した。冷却後、ポリマーを蒸留水で洗浄し、凍結乾燥した。
1.18−クラウン−6−メタクリレートの調製
2-ヒドロキシメチル-18-クラウン-6 (1 mmol)を、マグネチックスターラーを備えたシュレンク管中で、脱気したCH2Cl2(10 mL)に溶解した。フラスコの内容物を0℃に冷却し、トリエチルアミン (3 mmol)を加えた。溶液を撹拌し、次いで、メタクリロイルクロリド (3 mmol)を溶液に滴下した。0℃で2時間、次いで、室温で終夜撹拌し続けた。反応混合物を1M HCl 溶液で抽出し、水、次いで、飽和Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過し、溶媒をエバポレーションし、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH 9/1溶離液)で精製し、194 mg (収率 54%)の2-メチルメタクリレート-18-クラウン-6を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 6.11 (s, 1H, =CH2), 5.57 (s, 1H, =CH2), 4.32-4.15 (m, 2H, CH2-OCO), 3.81-3.68 (m, 23H, CH2-O), 1.95 (s, 3H, CH3)
吸収性架橋剤PEG22-PLGA12(0.22g, 0.125 mmol)を0.8 mlトルエンに溶解し、窒素下で脱気した。ここに、クラウンエーテル メタクリレート (0.27g, 0.75 mmol)、ポリ(エチレングリコール) メチルエーテル メタクリレート Mw 300 (0.49g, 1.62 mmol)、2-メチレン-1,3-ジオキセパン(14.3 mg, 0.125 mmol)及びヘキサンチオール (7 μl)を加えた。2 % molのAIBNを、0.2 mlのトルエンに溶解し、モノマー溶液に加えた。混合物を80℃で8時間加熱した。放冷後、ポリマーを2回アセトン次いで蒸留水で洗浄した。
吸収性架橋剤PEG22PLGA8(5 %mol)を3 ml蒸留水に溶解し、窒素下で脱気した。ここに、ポリエチレンイミン (PEI)、ポリ(エチレングリコール) メチルエーテル メタクリレート Mw 475 (95 %mol)、テトラメチルエチレンジアミン (7 μl)及びチオグリコール酸 (12 μl)を加えた。1.5 %molのペルオキソ二硫酸アンモニウムを0.5 mlの蒸留水に溶解し、モノマー溶液に加えた。混合物を40℃で30分間加熱した。放冷後、ポリマーを蒸留水で洗浄した。
吸収性架橋剤PEG22PLGA8 (5 %mol)を11.5 ml蒸留水に溶解し、窒素で脱気した。ここに、トリプシン、ポリ(エチレングリコール) メチルエーテル メタクリレート Mw 475 (95 %mol)、テトラメチルエチレンジアミン (30 μl)及びチオグリコール酸 (26 mg)を加えた。1.5 %molのペルオキソ二硫酸アンモニウムを、0.5 mlの蒸留水に溶解し、モノマー溶液に加えた。混合物を40℃で30分間加熱した。放冷後、ポリマーを蒸留水で洗浄した。
10 mlの0.1N NaOHを含むガラス製バイアルに設置したヒドロゲルディスク (4 mm厚さ及び10 mm直径)は、2分で完全に分解した(目視できる残渣が存在しない)。一連のゲルをトリプシンの量を増加させて合成した(表5)。
吸収性架橋剤 PEG22PLGA8(5 %mol)を、14 ml蒸留水に溶解し、窒素下で脱気した。ここで、bFGF、ポリ(エチレングリコール) メチルエーテルメタクリレート Mw 475 (95 %mol)、テトラメチルエチレンジアミン (30 μl)及びチオグリコール酸 (30 mg)を加えた。1.5 %molのペルオキソ二硫酸アンモニウムを0.5 mlの蒸留水に溶解し、モノマー溶液に加えた。混合物を40℃で30分間加熱した。放冷後、ポリマーを蒸留水で洗浄した。
ベバシズマブ (Avastin(登録商標))は、ヒト化モノクローナルIgG 抗体であり、アイソフォームそれぞれの見かけの等電点(pI)の値は、8.26、8.45及び8.59である (Vlckova et al., 2008 J. Chromatogr. A, 1181: 145-152)。pH 7で、抗体は正の電荷を帯びており、アニオン性マイクロスフェアに固定され得る。
水中、100 μLの実施例3及び5記載の滅菌マイクロスフェア (100 -300 μm)を1 mLの水とpH 7にて混合し、抗体溶液 (Avastin(登録商標) 25 mg/mL, ロシュ)を加えた。混合し、試験管を、37℃で1時間撹拌しながら水平にインキュベートした。水中に残った抗体を、標準タンパク質としてBSAを用いてビシンコニン酸法 (BCAタンパク質試薬, シグマ)にて決定した(表7)。
担持媒体を除去し、同じ体積のリン酸緩衝生理食塩水で置き換えた。定期的に、ペレットを混合し、媒体を除去し、そして、それらを新たなPBSに置き換えた。抗体放出を振とう下37℃で実行した。媒体に放出したベバシズマブの量は、BCA法を用いて決定した。インキュベートし(37℃で1時間)、吸光度を 550〜570 nmで測定し、遊離抗体の量を、ウシ血清アルブミンを用いて標準曲線からの外挿により得た(表8)。
ヒト臍帯内皮細胞(HUVEC)を、全ての細胞培地添加剤と共に、完全EGM-2培地 (ロンザ)中、1ウェルあたり5000細胞の密度で96ウェルプレート(ヌンク)に播種した。播種1日後、in vitro 放出実験で回収した放出フラクションを、50 ng/mLのマウスVEGF (R&D)を含むEBM-2培地と混合し、HUVEC細胞を、細胞溶解の分析まで3日間培養した。細胞に加えられた放出したベバシズマブの量は100及び500 ng/mLだった。陽性対照として、細胞をAvastin(登録商標)希釈液で処理した。細胞溶解は、培養終了時の細胞培地中の乳酸デヒドロゲナーゼ活性光学密度 (OD) (プロメガ)を測定することにより決定した(表9)。
1.サイトカインの担持
予め水和した100 μLの滅菌マイクロスフェア (100-300 μm)から吸引することにより水を除去した。凍結乾燥したヒトの組み換え塩基性線維芽細胞増殖因子 (rh-bFGF) (フィブラスト、トラフェルミン、科研製薬株式会社(日本、東京))を、pH7に調整した滅菌水に溶解した(0.33 μg bFGF/μL)。マイクロスフェアペレットに50 μLのフィブラスト溶液を加え、穏やかに逆混合した後、粒子とのサイトカイン結合が、4℃で終夜観察された(表10)。
リン酸緩衝生理食塩水 (200 μL) をマイクロスフェアペレットに加え、媒体を定期的に除去し、新しいPBSに置き換えた。サイトカイン放出を37℃で振とう下行った。上澄みの除去を、5分、1時間、24時間及び48時間の時点で実行した。媒体に放出したbFGFの量を、BCA法を用いて決定した。インキュベート(37℃で1時間)後、吸光度を550〜570 nmで測定し、遊離サイトカインの量を、ウシ血清アルブミンを用いた標準曲線からの外挿により導いた(表11)。ブランクのマイクロスフェアを、BCAアッセイを妨げ得る、マイクロスフェアから放出した物質を評価するために、bFGFを使用せずに同じ方法で処理した。
ヒト臍帯内皮細胞(HUVEC)を、全ての細胞培地添加剤と共に、完全EGM-2培地 (ロンザ)中、1ウェルあたり5000細胞の密度で96ウェルプレート (ヌンク)に播種した。播種1日後、in vitro放出実験で回収したフラクションを、何れのサイトカインも含まないEBM-2培地と混合した (条件あたり5ないし8ウェル)。HUVECを細胞増殖の分析までの4日間培養した。細胞増殖の陽性対照として、細胞をフィブラスト溶液 (100 ng bFGF/mL)で処理した。細胞増殖を、BCAアッセイを用いてすべての細胞タンパク質を測定することにより決定した(表12)。
1.ポリプレックスの形成
5のDNA リン酸塩に対するPEI 窒素のモル比(N/P比)で、25 kDaの分枝ポリエチレンイミン(PEI) とDNAを縮合させた。5%グルコースを含有する水中で、PEIと直鎖状のサケ精子DNA (シグマ)を急速攪拌することにより、DNA/PEI ポリプレックスを、400 μg/mLの最終DNA濃度で調製した。ポリプレックスを、使用前に、少なくとも20分間室温で静置した。
水中、100 μLの滅菌マイクロスフェアペレットを、ポリプレックス溶液と混合した。穏やかに撹拌し、試験管を37℃で1時間撹拌しながらオーブンで水平にインキュベートした。マイクロスフェアへのポリプレックス結合を、260 nmで上澄みの吸光度を測定することにより定量化した。対照として、ブランクマイクロスフェアを、DNAを使用せずに同様の方法で処理した(表13)。
担持媒体を捨て、リン酸緩衝生理食塩水(200 μL)をマイクロスフェアに加えた。DNAの放出を、振とう下37℃で実行し、PBS培地を5分、1時間及び24時間の時点で除去した。DNAの放出量は、260 nmの吸光度を測定することにより決定した(表13)。
1.DNAのゲルへの担持
生検パンチを使用して、直径6 mmのプラグを様々な量のPEIを含むゲルから調製した。湿潤ゲルのプラグ (約100 mg) を、260 nmでの吸光度がゼロに近くなるまで水で洗浄した。1 mLのサケの精子直鎖DNA (125 μg(1 mLの水中)) を洗浄したゲルのプラグに加えた (2連)。振とう下、37℃でDNAの担持を実行し、2時間のインキュベートの後、DNAの吸着を、260 nmで上澄みの吸光度を測定することによりモニタリングした。
ゲルのプラグに1 mLのリン酸緩衝生理食塩水を加え、インキュベートを振とう下37℃で行った。DNA放出を260 nmで培地の吸光度を測定することにより決定した。対照として、DNAの測定への妨害となるゲルからの物質の放出を決定するために、260 nmにて、無担持DNAゲルのプラグを同じ条件で処理した (表14)。
モデルタンパク質としてウシトリプシン
分解性ゲルからのトリプシン放出の評価
生検パンチを用いて、6 mm直径のプラグ (200 - 300 mg) をゲルから調製した。湿潤ゲルプラグ(二連)に、1 mLのPBS (10 mMリン酸緩衝液、0.9 % NaCl, pH 7.2)を加え、インキュベートを37℃で振とう下行った。トリプシン 活性は、80 μLのトリプシン合成基質 (1 mMベンゾイル-DL-アルギニン 4-ニトロアニリド塩酸塩(50 mM 炭酸水素ナトリウム中))を20 μLのPBS培地に加え、PBS培地をインキュベート5分、1時間、3時間及び24時間後に除去することにより決定した。放出媒体におけるトリプシン活性を、37℃でインキュベート1時間後に405 nmで測定した。放出媒体におけるトリプシン活性(OD 405 nm)を、膨潤ゲルの質量で標準化した (100 mgのゲルに対するOD405 nm)(表15)。
マイクロスフェアの細胞毒性を、細胞培地で得られたマイクロスフェアの抽出物を用いて分析した。簡潔には、マウス線維芽細胞 (L929)の培養物を、CO2 インキュベーターにおいて、37℃で、10% FBS、2 mM L-グルタミン、50μg/mLストレプトマイシン、50単位/mLペニシリンを含む高グルコースDMEM培地中にて維持した。L929 細胞の回収をトリプシンEDTA (ロンザ)を用いて実行し、継代培養を、5.103細胞/ウェルの密度にて、96ウェルプレート(ヌンク)において開始した。マイクロスフェア抽出物を無菌チューブに準備し、500μLのDMEM中のマイクロスフェアペレットを加え、体積を、細胞培地を用いて3 mLにした。サンプルを撹拌しながら37℃でインキュベートし、マイクロスフェアの分解を完結させた。物質の濃度は、マイクロスフェア抽出物中で約25 mg/mLだった。外科用グローブフラグメント (ラテックス)を、細胞毒性の陽性対照として用いた。細胞播種1日後、細胞培地におけるマイクロスフェア抽出物を、ウシ血清を用いて完結させ、pHを調整し(およそpH 7)、非コンフルエントの線維芽細胞 (6〜8 ウェル/条件)に加えた。外科用グローブを用いて得られた抽出物をまたマウス線維芽細胞に加えた。72時間培養(37℃、5% CO2)し、培地を除去し、細胞を100μLのPBSで洗浄し、0.08% CuSO4 (w/v)及び0.05 % Triton X-100を含む100μL ビシンコニン酸溶液 (BCA タンパク質 試薬, シグマ)を加えた。インキュベート(37℃で1時間)し、吸光度を570 nmで測定し、タンパク質の量をウシ血清アルブミンを用いて標準曲線から外挿により得た(表16)。
Claims (26)
- ポリマーが:
(i) 少なくとも1つの式(I):
(CH2=CR1)CO−K (I)
[式中、
Kは、O−Z又はNH−Zを示し、Zは、(CR2R3)m−CH3、(CH2−CH2−O)m−H、(CH2−CH2−O)m−CH3、(CH2)m−NR4R5(mは、1〜30の整数を示す。)を示し;
R1、R2、R3、R4及びR5は、独立して、H又はC1−C6アルキルを示す。]のモノマー;
(ii) 直鎖状であって、両末端が(CH2=(CR6))−基(式中、R6が、独立して、H又はC1−C6アルキルを示す。)を示す、少なくとも1つの生体吸収性ブロック共重合体架橋剤、及び、
(iii) 脂環式の又は脂肪族のチオール(2個ないし24個の炭素原子を有する。)である、少なくとも1つの連鎖移動剤
を重合して得られ、
高分子が、タンパク質及び核酸からなる群から選ばれる、
高分子を担持した生体吸収性架橋ポリマー。 - 生体吸収性ブロック共重合体架橋剤が、下記式(II):
(CH2=CR7)CO−(Xn)j−PEGp−Yk−CO−(CR8=CH2) (II)
[式中:
R7及びR8は、独立して、H又はC1−C6アルキルを示し;
X及びYは、独立して、PLA、PGA、PLGA又はPCLを示し;
n、p及びkは、それぞれ、X、PEGおよびYの重合度を示し、n及びkは、独立して、1ないし150の整数であり、pは、1ないし100の整数であり;
jは、0又は1を示す。]
のものである、請求項1に記載のポリマー。 - 生体吸収性ブロック共重合体架橋剤が:
(CH2=CR7)CO−PLAn−PEGp−PLAk−CO−(CR8=CH2)、
(CH2=CR7)CO−PGAn−PEGp−PGAk−CO−(CR8=CH2)、
(CH2=CR7)CO−PLGAn−PEGp−PLGAk−CO−(CR8=CH2)、
(CH2=CR7)CO−PEGp−PLAk−CO−(CR8=CH2)、
(CH2=CR7)CO−PEGp−PGAk−CO−(CR8=CH2)、及び
(CH2=CR7)CO−PEGp−PLGAk−CO−(CR8=CH2)
[各式中、R7、R8、n、p及びkは、請求項2の定義の通り。]
からなる群から選ばれる式のものである、請求項1又は2に記載のポリマー。 - 式(I)のモノマーが、sec−ブチルアクリレート,n−ブチルアクリレート、t−ブチルアクリレート、t−ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、N−ジメチル−アミノエチル(メチル)アクリレート、N,N−ジメチルアミノプロピル−(メタ)アクリレート、t−ブチルアミノエチル(メチル)アクリレート、N,N−ジエチルアミノアクリレート、アクリレート終端ポリ(エチレンオキシド)、メタクリレート終端ポリ(エチレンオキシド)、メトキシポリ(エチレンオキシド)メタクリレート、ブトキシポリ(エチレンオキシド)メタクリレート、アクリレート終端ポリ(エチレングリコール)、メタクリレート終端ポリ(エチレングリコール)、メトキシポリ(エチレングリコール)メタクリレート、ブトキシポリ(エチレングリコール)メタクリレートからなる群から選ばれる、請求項1ないし3の何れかに記載のポリマー。
- 式(I)のモノマーが、ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルメタクリレートである、請求項1ないし3の何れかに記載のポリマー。
- 少なくとも1つの連鎖移動剤が、脂環式の又は脂肪族のチオール(2個ないし24個の炭素原子を有し、アミノ、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれるさらなる官能基をさらに有する。)である、請求項1に記載のポリマー。
- 少なくとも1つの式(I)のモノマー、少なくとも1つの生体吸収性ブロック共重合体架橋剤、(iii)少なくとも1つの請求項1又は6に記載の連鎖移動剤、および(iv)さらに少なくとも1つの式(III):
[式中、
R6、R7、R8及びR9は、独立して、H又はC5−C7アリール基を示すか、あるいはR6及びR9が存在せず、R7及びR8が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C5−C7アリール基を形成し;
i及びjは、独立して、0ないし2から選ばれる整数を示し;
XはOを示すか、あるいはXは存在せず、後者の場合、CR6R7及びCR8R9は、単結合C−Cを介して結合している。]
のエキソメチレン基を有する環状モノマーを重合させることにより得られる、請求項1ないし6の何れかに記載のポリマー。 - 少なくとも式(III)の環状モノマーが、2−メチレン−1,3−ジオキソラン、2−メチレン−1,3−ジオキサン、2−メチレン−4−フェニル−1,3−ジオキソラン、2−メチレン−1,3−ジオキセパン、5,6−ベンゾ−2−メチレン−1,3ジオキセパン及び2−メチレン−1,3,6−トリオキソカンからなる群から選ばれる、請求項7に記載のポリマー。
- 少なくとも式(III)の環状モノマーが、2−メチレン−1,3−ジオキセパン、5,6−ベンゾ−2−メチレン−1,3ジオキセパン及び2−メチレン−1,3,6−トリオキソカンからなる群から選ばれる、請求項8に記載のポリマー。
- 少なくとも1つの請求項1に記載のモノマー、少なくとも1つの生体吸収性ブロック共重合体架橋剤、少なくとも1つの請求項1又は6に記載の連鎖移動剤、少なくとも1つの請求項7ないし9の何れかに記載のエキソメチレン基を有する環状モノマー、及び下記式(V):
(CH2=CR11)CO−M−F (V)
[式中:
R11は、H又はC1−C6アルキルを示し;
Mは、単結合又は1ないし20個の炭素原子を有するリンカー部分を示し;
Fは、100個以下の原子を有する、電荷性、イオン性、親水性または疎水性の基を示す。]
の電荷性、イオン性、親水性または疎水性のモノマーである少なくとも1つのさらなるモノマーを重合させることにより得られる、請求項7ないし9の何れかに記載のポリマー。 - Fが、COOH、COO−、SO3H、SO3 −、PO4H2、PO4H−、PO4 2−、NR9R10、NR9R12R10 +(式中、R9、R12及びR10は、独立して、H又はC1−C6アルキルを示す。)、C1−C20アルキル基、C5−C20アリール基、O、N又はSからなる群から選ばれるヘテロ原子を含む(5〜30員)ヘテロアリール基、O−C5−C20アリール基及びO−(5〜30員)ヘテロアリール基、クラウンエーテル及びシクロデキストリンからなる群から選ばれる、請求項10に記載のポリマー。
- 高分子が、酵素、抗体、サイトカイン、成長因子、凝固因子、ホルモン、成長ホルモン、プラスミド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、リボザイム、DNAザイム、アプタマー、インフリキシマブ及びリロナセプト、骨形成タンパク質、血管新生因子、線維芽細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、ベバシズマブ又はペガプタニブからなる群から選ばれる、請求項1ないし11の何れかに記載のポリマー。
- フィルム状、発泡体、粒子、塊、糸状又はスポンジ状の形態である、請求項1ないし12の何れかに記載のポリマー。
- 高分子を用いて予め形成されたポリマーを含浸する工程を含む、請求項1ないし13の何れかに定義されるポリマーの製造方法。
- 高分子を、架橋反応前に、請求項1ないし13の何れかに記載のモノマー及び架橋剤を含む溶液と混合する工程を含む、請求項1ないし13の何れかに定義されるポリマーの製造方法。
- 注射投与を意図するものである医薬上許容される担体と共に、請求項1ないし13の何れかに定義される少なくとも1つのポリマーを含む医薬組成物。
- (a)直径50ないし500μmの球面形状を有し、2日ないし3週間の吸収時間を有する、請求項1ないし13の何れかに記載されるようにして得られるポリマー;
(b)直径50ないし500μmの球面形状を有し、1ないし3カ月の吸収時間を有する、請求項1ないし13の何れかに記載されるようにして得られるポリマー;および
(c)少なくとも1つの医薬上許容される賦形剤
を含み、ポリマー(a)又は(b)の少なくとも1つが、請求項1ないし13の何れかに記載の高分子を担持している、注射用医薬組成物。 - ポリマー(a)及び(b)の球状粒子が、同一の直径を有さず、ポリマー(a)の球状粒子の直径が100ないし300μmであり、(b)の球状粒子の直径が300ないし500μmである、請求項17に記載の組成物。
- 請求項1ないし13の何れかに記載のポリマー又は請求項16ないし18の何れかに記載の組成物を含むインプラント。
- 組織、脳、脊髄、骨欠損、身体の解剖学的スペース、体腔、管及び血管に移植するための、請求項19に記載のインプラント。
- しわ、小じわ、皮膚のひび割れ、皮膚のくぼみ, リポジストロフィー, 顔面半側萎縮症及び/又は傷跡の充填及び/又はカモフラージュ及び/又は修正のため、及び/又は皮膚の凹凸を平滑化するための物として、及び/又は細胞培養及び/又は再生医療のためのマトリクスとして使用するための、請求項19または20に記載のインプラント。
- 医薬品(皮膚老化の修復のため、及び/又は創傷治癒のため、及び/又は組織再構築のため、及び/又は軟組織の修復のため、及び/又は炎症、良性腫瘍、悪性腫瘍、動静脈奇形、消化管出血, 鼻出血、一次産後出血および/もしくは外科出血の治療のため、及び/又はヒトもしくは動物における組織再生のための医薬品)として使用するための、請求項19または20に記載のインプラント。
- しわ、小じわ、皮膚のひび割れ、皮膚のくぼみ, リポジストロフィー, 顔面半側萎縮症及び/又は傷跡の充填及び/又はカモフラージュ及び/又は修正のため、及び/又は皮膚の凹凸を平滑化するための物として、及び/又は細胞培養及び/又は再生医療のためのマトリクスとして使用するための、請求項1ないし13のいずれかに記載のポリマー。
- 医薬品(皮膚老化の修復のため、及び/又は創傷治癒のため、及び/又は組織再構築のため、及び/又は軟組織の修復のため、及び/又は炎症、良性腫瘍、悪性腫瘍、動静脈奇形、消化管出血, 鼻出血、一次産後出血および/もしくは外科出血の治療のため、及び/又はヒトもしくは動物における組織再生のための医薬品)として使用するための、請求項1ないし13のいずれかに記載のポリマー。
- しわ、小じわ、皮膚のひび割れ、皮膚のくぼみ, リポジストロフィー, 顔面半側萎縮症及び/又は傷跡の充填及び/又はカモフラージュ及び/又は修正のため、及び/又は皮膚の凹凸を平滑化するための物として、及び/又は細胞培養及び/又は再生医療のためのマトリクスとして使用するための、請求項16ないし18のいずれかに記載の組成物。
- 医薬品(皮膚老化の修復のため、及び/又は創傷治癒のため、及び/又は組織再構築のため、及び/又は軟組織の修復のため、及び/又は炎症、良性腫瘍、悪性腫瘍、動静脈奇形、消化管出血, 鼻出血、一次産後出血および/もしくは外科出血の治療のため、及び/又はヒトもしくは動物における組織再生のための医薬品)として使用するための、請求項16ないし18のいずれかに記載の組成物。
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