JP6051166B2 - 遺伝子の発現を分析することによって患者における癌の転帰を予測するための方法 - Google Patents
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Description
本発明は、患者から得られた試料における遺伝子の発現を分析することによって、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関する。
癌は先進国において依然として深刻な公衆衛生上の問題である。従って、癌処置は、最も効果的であるためには、悪性腫瘍の早期検出および処置または除去を必要とするだけでなく、悪性腫瘍の重症度についての信頼できる評価および癌再発の可能性の予測を必要とする。癌のステージは、どれだけ遠くに癌が広がったかを示す。処置はしばしば癌のステージに従って決定されるのでステージ分類は重要である。現在までに、癌は、一般的に、UICC−TNMシステムに従って分類されている。TNM(「腫瘍リンパ節転移(Tumor-Node-Metastasis)」)分類システムは、腫瘍にステージを割り付けるために、腫瘍のサイズ、所属リンパ節における腫瘍の有無、および遠隔転移の有無を使用する。TNMシステムは、原発性部位において小さな腫瘍を有する患者が、より大きなサイズの腫瘍を有する患者よりも良好な予後を有するという観察から開発された。一般的に、原発性部位に限局された腫瘍を有する患者は、所属リンパ節の併発を有する患者よりも良好な予後を有し、また、他の臓器への疾病の遠位拡散を有する患者よりも良好である。従って、癌は、一般的に4つのステージに分類され得る。ステージIは、非常に局所的な癌であり、リンパ節における癌は全くない。ステージIIの癌は、リンパ節に広がっている。ステージIIIの癌は、癌が発症した部位の付近まで広がっている。ステージIVの癌は身体の別の部分まで広がっている。割り当てられたステージは、適切な療法の選択のための、および予後予測目的のための基礎として使用される。
本発明は、患者から得られた試料における少なくとも3個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、表3〜15で示されたクラスターからなる群より選択される。
国際特許出願WO2007045996は、遺伝子間の組合せを考慮することなく実施された、腫瘍微小環境を記載した最も重要な遺伝子(約300個)の一般的な選択に関する。国際特許出願WO2007045996に記載された300個の遺伝子の中の約15個の重複していないクラスターの可能な数は、1.0×1037個を超える。クラスターを数を制限するために、77人のステージI/II/IIIステージの患者のコホートに対する100回の交差検定後にも高度にログランク有意であり続けた、僅か15個の遺伝子を使用した。従って、本発明は、単一の遺伝子の重要性ではなく、累積数の遺伝子組合せに基づいた多変量coxモデルの予測正確度に焦点を当てる。より特定すると、本発明は、患者における癌の転帰を予測するための種々の遺伝子クラスターに関する(表1から表15)。それらは、前記の各クラスターに関するROC曲線を決定することによって、それらの大半が、UICC−TNM分類が提供するよりも大きな感受性および選択性を提供することを実証した。
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはGNLYを含む。
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはLAG3を含む。
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはCXCL13を含む。
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはPF4を含む。
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはCXCL9を含む。
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはRENを含む。
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはITGAEを含む。
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはCCL5を含む。
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはTSLPを含む。
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはIL17Aを含む。
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはGZMHを含む。
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはPROM1を含む。
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはIHHを含む。
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはIFNGを含む。
患者から得られた試料における本発明の遺伝子クラスターの発現レベルの測定は、当技術分野において周知の多種多様な技術によって実施され得る。
本発明を使用して、癌のステージ間の差異、例えば過形成と新生物と前癌状態と癌との間の差異、または原発性腫瘍と転移性腫瘍との間の差異を評価することができると特に考えられる。
a)リファレンス値を決定しようとする遺伝子クラスターを選択する工程;
b)癌患者から腫瘍組織試料の収集物を準備する工程;
c)工程b)で準備した各腫瘍試料について、対応する癌患者についての実際の臨床転帰に関連した情報を準備する工程;
d)工程a)で得られた前記遺伝子クラスターに対して一連の任意値を与える工程;
e)工程b)で準備した収集物に含まれる各腫瘍組織試料について、工程a)で準備した前記遺伝子クラスターのスコアを計算する工程;
f)工程c)で与えられた1つの特定の任意値に対して、前記の腫瘍試料を2つの群にそれぞれ分類する工程:
(i)第1群は、前記の連続値に含まれる前記の任意値よりも低い前記遺伝子クラスターに対するスコアを示す腫瘍試料を含み;
(ii)第2群は、前記の連続値に含まれる前記の任意値よりも高い前記遺伝子クラスターに対するスコアを示す腫瘍試料を含み;
それによって前記の特定の値に対して2つの群の腫瘍試料が得られ、各群の腫瘍試料は別々に列挙される;
g)(i)工程e)で得られた前記遺伝子クラスターのスコアと、(ii)患者(これから工程f)で定義された第1群および第2群に含まれる腫瘍試料が得られた)の実際の臨床転帰との間の統計学的有意性を計算する工程;
h)工程d)で与えられた全ての任意値が試験されるまで工程f)およびg)を反復する工程;
i)前記リファレンス値(「カットオフ」値)を、最も高い統計学的有意性(最も有意)が工程g)で計算された任意値からなるとして設定する工程
を含む方法を実施することによって予め決定され得る。
本発明の方法は、副腎皮質癌、肛門癌、胆管癌(例えば周辺癌、遠位胆管癌、肝内胆管癌)、膀胱癌、骨癌(例えば骨芽細胞腫、骨軟骨腫、血管腫、軟骨粘液線維腫、骨肉腫、軟骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、骨巨細胞腫、脊索腫、リンパ腫、多発性骨髄腫)、脳癌および中枢神経系癌(例えば髄膜腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、神経膠腫、髄芽腫、神経節膠腫、シュワン腫、胚細胞腫、頭蓋咽頭腫)、乳癌(例えば腺管上皮内癌、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性小葉癌、女性化乳房)、キャッスルマン病(例えば巨大リンパ節過形成、血管ろ胞性リンパ節過形成)、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌(例えば子宮内膜腺癌、アデノカントーマ(adenocanthoma)、漿液性乳頭状腺癌、明細胞)、食道癌、膀胱癌(粘液性腺癌、小細胞癌)、消化管カルチノイド腫瘍(例えば絨毛癌、破壊性絨毛腺腫)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌(例えば腎細胞癌)、咽頭癌および下咽頭癌、肝臓癌(例えば血管腫、肝腺腫、限局性結節性過形成、肝細胞癌)、肺癌(例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌)、中皮腫、形質細胞腫、鼻腔癌および副鼻腔癌(例えば感覚神経芽腫、正中線肉芽腫)、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌および中咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫(例えば胎児性横紋筋肉腫、胞巣状横紋筋肉腫、多形成横紋筋肉腫)、唾液腺癌、皮膚癌(例えば黒色腫、非黒色腫皮膚癌)、胃癌、精巣癌(例えば精上皮癌、非精巣上皮腫、胚細胞癌)、胸腺癌、甲状腺癌(例えばろ胞状癌、未分化癌、低分化癌、甲状腺髄様癌、甲状腺リンパ腫)、膣癌、外陰癌、および子宮癌(例えば子宮平滑筋肉腫)からなる群より選択された任意のタイプの癌について実施され得る。特定の態様において、癌は結腸直腸癌である。
i)本発明の方法を実施することによって、前記処置の前に前記癌のステージを決定する工程、
ii)本発明の方法を実施することによって、前記処置の後に前記癌のステージを決定する工程、
iii)そして、工程i)で決定されたステージを、工程ii)で決定されたステージと比較する工程
を含み、前記ステージ間の差は処置の効力を示す。
本発明のさらなる目的は、本発明の方法を実施するためのキットに関し、前記キットは、患者から得られた試料における本発明の遺伝子クラスターの発現レベルを測定するための手段を含む。キットは、前記したようなプローブ、プライマー、マクロアレイまたはマイクロアレイを含み得る。
材料および方法
患者およびデータ:1996年から2004年の間にLaennec-HEGP病院で腫瘍の原発巣切除を受けた結腸直腸癌(CRC)患者の記録が、概説されそして以前に記載された(Galon et al. 2006)。十分なRNAの品質および量を有する、1996年から2004年までのLaennec-HEGP病院から入手可能なUICC−TNMステージI〜IIIの患者からの全ての凍結腫瘍試料(n=96)を選択した。分析したRNA試料は96人の異なる患者からのものであった。これらの患者を、遺伝子発現実験(Taqman qPCR)のために使用した。コホートの観察時間は、診断から最後の接触(死亡または最後の経過観察)までの間隔であった。データを、再発しなかった患者に対する最後の経過観察時、または死亡時に検閲した。進行/死亡または最後の経過観察までの最小値:最大値は、それぞれ、(0:136)カ月であった。再発までの時間または無病までの時間は、再発患者については手術日から確認された腫瘍再発日までの間隔、そして無病の患者については手術日から最後の経過観察日までの間隔として定義された。
関連遺伝子の選択:77人のステージI/II/III患者のコホートにおいて、本発明者らは、二分化のための最小P値アプローチを使用して、各々の単一のマーカーのログランク有意性を決定した。得られたP値を、Altman et al. (Altman, D. G., Lausen, B., Sauerbrei, W. & Schumacher, M. Dangers of using "optimal" cutpoints in the evaluation of prognostic factors. J Natl Cancer Inst, 1994;86:829-35.)を使用して修正し、そしてさらに交差検定した。最小P値による二分化を用いて得られたハザード比を、Hollaender et al. (Hollaender N, Sauerbrei W, Schumacher M. Confidence intervals for the effect of a prognostic factor after selection of an "optimal" cutpoint. Stat Med, 2004;23(11):1701-13.)を使用して修正した。遺伝子の最終選択は、交差検定のP値の中央値に基づいた。本発明者らは、最終遺伝子シグネチャー(signature)から、ログランク有意であったが、発現していない遺伝子を除去した(決定された数値のいずれも、ΔCt>32より大きくはなかった)。本発明者らは最終的に15個のマーカーに落ち着き、8個は、高度に発現されている場合に良好な転帰を示し(すなわち、GNLY、CXCL13、CXCL9、LAG3、CCL5、GZMH、ITGAEおよびIFNG)、そして7個は高度に発現されている場合に悪い転帰を示す(すなわち、PF4、REN、TSLP、IL17A、PROM1、IHHおよびVEGFA)。全ての分析を、Rのサバイバルパッケージ(survival package)を使用して実施した。
本出願全体を通して、種々の参考文献が、本発明が属する当技術分野の最新技術を記載する。これらの参考文献の開示は、本開示への参照によって本明細書に組み入れられる。
Claims (3)
- ・患者から得られた腫瘍組織試料におけるGZMH+IFNG+CXCL13+GNLY+LAG3+ITGAE+CCL5+CXCL9+PF4+IL17A+TSLP+REN+IHH+PROM1+VEGFAである遺伝子群の発現レベルを決定すること;及び、
・前記腫瘍組織試料における前記遺伝子群の発現レベルを対照と比較すること
からなる工程を含む、前記患者における癌の予後を予測するための方法であって、GZMH、IFNG、CXCL13、CXCL9、GNLY、LAG3、ITGAE及びCCL5の高度な発現が良好な予後と関連しており、PF4、IL17A、TSLP、REN、IHH、PROM1及びVEGFAの高度な発現が悪い予後と関連している、前記方法。 - 前記癌が結腸直腸癌である、請求項1に記載の方法。
- 患者における癌の予後を予測するための、GZMH+IFNG+CXCL13+GNLY+LAG3+ITGAE+CCL5+CXCL9+PF4+IL17A+TSLP+REN+IHH+PROM1+VEGFAからなる遺伝子群の発現レベルを特異的に測定する手段を含むキットの使用。
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