JP6046134B2 - 小分子によるヒト癌におけるgliタンパク質の標的化 - Google Patents
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Description
35U.S.C.§119(e)に従って、本願は、その出願全体が参照により本明細書に組み入れられる、2011年7月21日に出願された米国仮特許出願第61/510,176号の優先権を主張する。
ヘッジホッグ(ShhまたはHh)、WNT、FGFおよびBMPシグナル伝達経路は、胚形成、組織再生、および発癌の間に、一緒にネットワーク化する。Hhシグナル伝達経路の異常活性化は、様々なヒト腫瘍における病理学的結果を導く。ヘッジホッグは、PATCHED1(ptch1)およびSMOOTHENED(smo)を含む膜貫通型タンパク質複合体へ結合し、GLIジンクフィンガー転写因子の転写を導くプロテインキナーゼAの阻害を含む、細胞質シグナル伝達事象のカスケードを誘発することによって、Hhシグナル伝達を開始する分泌糖タンパク質である。次いで、ジンクフィンガー転写因子のGLIファミリーは、細胞外Hh刺激を、コンテキスト依存的および細胞型特異的様式で、定義された転写プログラムに翻訳する(Ruiz I Altaba et al., 2002, Nat. Rev. Cancer 2:361-72(非特許文献1))。
本開示は、一般的に、腫瘍発生、腫瘍成長および腫瘍生存を阻害する組成物および方法に関する。組成物は、ヘッジホッグおよびGLIシグナル伝達経路を阻害する小分子化合物を含む。組成物は、GLIタンパク質が過剰発現される癌の治療において用途を見出す。
式中、
X1およびX2の各々は独立してNまたはCであり、ここで環のNがX1およびX2のうちのいずれかCであるものと二重結合を形成するように、X1およびX2のうちの1つはNでありかつX1およびX2のうちの1つはCであり;
R1は、アリールまたは置換アリールであり;
R2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアルキルより選択され;
R3は、アリールまたは置換アリールであり;
Yは、直接結合またはC1−C4アルキルであり;
Zは、C1−C4アルキルまたはアリールであり;
R4は、−OHであり;
R5は、水素またはC1−C6アルキルである。
(1−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(2,6−ジメチル−フェニル)−3−(2−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド、化合物3)、および
(3−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−アミド、化合物5)
より選択される。
[本発明1001]
式(I)の化合物ならびにそれらの塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ:
式中、
X 1 およびX 2 の各々は独立してNまたはCであり、ここで環のNがX 1 およびX 2 のうちのいずれかCであるものと二重結合を形成するように、X 1 およびX 2 のうちの1つはNでありかつX 1 およびX 2 のうちの1つはCであり;
R 1 は、アリールまたは置換アリールであり;
R 2 は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアルキルより選択され;
R 3 は、アリールまたは置換アリールであり;
Yは、直接結合またはC 1 −C 4 アルキルであり;
Zは、C 1 −C 4 アルキルまたはアリールであり;
R 4 は、−OHであり;
R 5 は、水素またはC 1 −C 6 アルキルである。
[本発明1002]
X 1 がNであり、X 2 がCである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
X 1 がCであり、X 2 がNである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
R 1 がアリールである、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
R 2 が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、およびアルキルより選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
R 2 が、ヘテロアリールおよびアルキルより選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
R 3 がアリールである、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
R 3 が置換アリールである、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
R 5 が水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
YがC 1 −C 4 アルキルであり、ZがC 1 −C 4 アルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
YおよびZが−(CH 2 ) 3 −C(CH 3 ) 2 −CH 2 −を形成するように、YがC 1 −C 4 アルキルでありかつZがC 1 −C 4 アルキルである、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
YがC 1 −C 4 アルキルであり、Zがアリールである、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
YおよびZが
を形成するように、YがC 1 −C 4 アルキルでありかつZがアリールである、本発明1012の化合物。
[本発明1014]
R 1 がアリールであり、R 2 がヘテロアリールであり、R 3 がアリールである、本発明1001の化合物。
[本発明1015]
R 1 がアリールであり、R 2 がアルキルであり、R 3 が置換アリールである、本発明1001の化合物。
[本発明1016]
R 1 がアリールであり、R 2 がアリールであり、R 3 がアリールである、本発明1001の化合物。
[本発明1017]
R 1 がアリールであり、R 2 が置換アリールであり、R 3 が置換アリールである、本発明1001の化合物。
[本発明1018]
構造:
を有する、1,3−ジフェニル−5−チオフェン−3−イル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−アミドである、本発明1001の化合物。
[本発明1019]
構造:
を有する、3−(4−フルオロ−フェニル)−1−フェニル−5−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−アミドである、本発明1001の化合物。
[本発明1020]
構造:
を有する、1,3,5−トリフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−ヒドロキシ−ベンジルアミドである、本発明1001の化合物。
[本発明1021]
構造:
を有する、3−(4−フルオロ−フェニル)−5−(3−フルオロ−フェニル)−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−アミドである、本発明1001の化合物。
[本発明1022]
(1−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(2,6−ジメチル−フェニル)−3−(2−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド、化合物3)、および
(3−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−アミド、化合物5)
より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1023]
(i)本発明1001〜1022のいずれかの化合物;および
(ii)薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。
[本発明1024]
(i)本発明1001〜1022のいずれかの化合物;および
(ii)化学療法剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1025]
(i)本発明1001〜1022のいずれかの化合物;ならびに
(ii)エルロチニブ、ペメトレキセド、LY294002、SB431542、およびシスプラチンより選択される治療剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1026]
癌性状態を有する対象を治療するための方法であって、
(a)治療有効量の、本発明1001〜1022のいずれかの化合物または本発明1023〜1025のいずれかの薬学的組成物を該対象へ投与する工程
を含み、該癌性状態が、GLIタンパク質を発現することを特徴とし、かつ該投与する工程が該対象の治療をもたらす、方法。
[本発明1027]
薬物療法における使用のための、本発明1001〜1022のいずれかの化合物または本発明1023〜1025のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1028]
癌の治療における使用のための、本発明1001〜1022のいずれかの化合物または本発明1023〜1025のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1029]
癌の治療用の医薬の製造における、本発明1001〜1022のいずれかの化合物または本発明1023〜1025のいずれかの薬学的組成物の使用。
本開示の局面は、GLIタンパク質が過剰発現される多数の癌の検出および治療に有用な化合物、薬学的組成物、キットおよび方法を含む。組成物は、ヘッジホッグおよびGLIシグナル伝達経路を阻害する小分子化合物を含む。
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本発明において使用される多くの用語の一般的な定義を当業者に提供する:Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991);およびHale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。本明細書において使用される場合、以下の用語は、特に指定されない限り、それらに与えられる意味を有する。
本開示の組成物は、以下に示される、式I〜IIIの化合物を含む。本開示の薬学的組成物および方法も、式I〜IIIの化合物を含む。
本開示は、式(I)の化合物:
式中、
X1およびX2の各々は独立してNまたはCであり、ここで環のNがX1およびX2のうちのいずれかCであるものと二重結合を形成するように、X1およびX2のうちの1つはNでありかつX1およびX2のうちの1つはCであり;
R1は、アリールまたは置換アリールであり;
R2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアルキルより選択され;
R3は、アリールまたは置換アリールであり;
Yは、直接結合またはC1−C4アルキルであり;
Zは、C1−C4アルキルまたはアリールであり;
R4は、−OHであり;
R5は、水素またはC1−C6アルキルである;
ならびにそれらの塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグを提供する。
本開示は、式(II)の化合物:
式中、
R1は、アリールまたは置換アリールであり;
R2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアルキルより選択され;
R3は、アリールまたは置換アリールであり;
Yは、直接結合またはC1−C4アルキルであり;
Zは、C1−C4アルキルまたはアリールであり;
R4は、−OHであり;
R5は、水素またはC1−C6アルキルである;
ならびにそれらの塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグを提供する。
本開示は、式(III)の化合物:
式中、
R1は、アリールまたは置換アリールであり;
R2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアルキルより選択され;
R3は、アリールまたは置換アリールであり;
Yは、直接結合またはC1−C4アルキルであり;
Zは、C1−C4アルキルまたはアリールであり;
R4は、−OHであり;
R5は、水素またはC1−C6アルキルである;
ならびにそれらの塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグを提供する。
開示される化合物を合成するために有用な一般に知られた化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的な参考文献が入手可能である(例えば、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley- Interscience, 2001;またはVogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978を参照のこと)。
合成スキーム1
本態様の化合物は、インビトロおよびインビボで活性をスクリーニングすることができる。インビトロアッセイについては、本開示は、本明細書に記載されるような、細胞ベースの細胞毒性アッセイを提供する。インビボアッセイについては、本発明は、本明細書に記載されるような、マウス異種移植モデルアッセイを提供する。
本開示は、少なくとも1つの式(I)の化合物、および場合により薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物または医薬を提供する。薬学的組成物または医薬は、例えば、癌などの状態の治療のために患者に投与することができる。
本態様の化合物は、経腸的なまたは非経口的な適用のいずれかに適した賦形剤または担体と組み合わせたまたは混合したその有効量を含む薬学的組成物または医薬の製造に有用である。
ある態様において、薬学的組成物または医薬は、有効量の本明細書に定義されるような本態様の化合物、および化学療法剤などの別の治療剤を含む。
ある態様において、薬学的組成物または医薬は、癌を予防する、治療する、または抑制するために治療有効用量で患者へ投与される。薬学的組成物または医薬は、患者において効果的な治療応答を誘発するために十分な量で患者へ投与される。効果的な治療応答とは、疾患の症状または合併症を少なくとも部分的に停止させるまたは遅らせる応答のことである。これを達成するために適した量は、「治療有効用量」と定義される。
本態様は、例えば、GLIポリペプチドを発現する状態、例えば癌などを治療するための、式(I)の化合物を使用する方法を提供する。GLIポリペプチドを発現する任意の細胞または腫瘍細胞が、本態様の方法を実施するために使用され得る。
上記で示唆されている診断的、研究的、および治療的適用で使用するために、キットも本開示により提供される。診断的および研究的適用において、そのようなキットは、以下のいずれでもまたは全てを含んでもよい:アッセイ試薬、緩衝液、本態様の化合物、GLIポリペプチド、Gli核酸、抗GLI抗体、ハイブリダイゼーションプローブおよび/またはプライマー、Gli発現構築物など。治療薬は、無菌食塩水または別の薬学的に許容される乳濁液および懸濁液ベースを含んでもよい。
A.細胞株
大半のヒト細胞株はアメリカンタイプカルチャーコレクション(バージニア州、マナサス、A.T.C.C.)から入手した。これら細胞株は以下を含む:非小細胞肺癌(NSCLC)細胞A549、H1703、H460、H358、H322、H838、H1299、H1650、H1975、H522、H441、H1666、H2170、H820、HCC2935、HCC4006、およびA427;中皮腫細胞211H、H513、H2052、H28、およびH2452;結腸癌細胞SW480、HCT116、HT29、Lovo、DLD−1、COLO−205、COLO−201、およびCaCO2;乳癌細胞MCF7、HuL100、HCC1569、SKBR−3およびBT474;膵癌細胞Panc−1、Panc02.13、HPAF−II、SW1990、Ypac、8902−1、および8988−1;メラノーマ細胞LOX、A375、A2058、Calu、Calv6、HA−A、AS2504、Mel202、MaMell44、SK−Mel−2、SK−Mel−5、SK−Mel−28、SK−Mel−3、SK−Mel−24、SK−Mel−30、およびMelJuso;多発性骨髄腫細胞PRMI−8226、H929、MM1.R、およびU266;前立腺癌細胞株LnCAPおよびDU145;正常肺線維芽細胞MRC5。他のヒト中皮腫癌細胞株H290およびMS−1は、米国立保健研究所(メリーランド州、フレデリック、NIH)から入手し、RENはペンシルベニア大学(ペンシルベニア州、フィラデルフィア)のSteven Albelda博士の研究室のご好意により提供された。ヒト膵癌細胞株BxPC3、Panc4.21、およびCFPAC−1は、カリフォルニア大学サンフランシスコ校(カリフォルニア州、サンフランシスコ)のMatthias Hebrok博士の研究室のご好意により提供された。ヒト胃癌細胞株MNK28およびAGSは、カリフォルニア大学サンフランシスコ校(カリフォルニア州、サンフランシスコ)のXin Chen博士のご好意により提供され;食道癌細胞株OE19、TE−7、OE31、およびOE21は、カリフォルニア大学サンフランシスコ校(カリフォルニア州、サンフランシスコ)のMichael Korn博士のご好意により提供された。
初回の治癒的腫瘍切除を受ける患者からの新鮮な癌組織および隣接する正常組織を、手術時に採取し(IRB認証第H8714−15319−040号)、直ちに液体窒素中に瞬間凍結した。これら組織試料をその後の使用まで液体窒素フリーザー中にて−170℃で維持した。初代組織培養物を以下のように作製した:切除を受ける患者からの同意を得て、新鮮な癌細胞を取得し、小片(直径1〜2nm)に切り分けた後、製造業者のプロトコルに従い、コラゲナーゼA(インディアナ州、インディアナポリス、Roche Applied Science)により室温で2時間消化した。消化による単細胞を遠心沈殿し、10%ウシ胎仔血清、ペニシリン(100IU/ml)、およびストレプトマイシン(100μg/ml)を添加したRPMI1640を用いて細胞ペレットを2度洗浄した。次いで、同じ培地に細胞を再懸濁させ、その後の処理の準備ができるまで、5%CO2を含む加湿インキュベータ中にて37℃で6ウェルプレートにおいて培養した。
典型的に、本態様の化合物を濃度30mMでDMSO中に溶解した。次いで、化合物を、0、10、30、50、100μMの範囲の異なる濃度で細胞培養条件下にて調べた。処理後の細胞生存を測定するために、細胞を化合物と共に6ウェルプレート中において約3日間インキュベートした。細胞培養培地の除去後、1mlの0.5%クリスタルバイオレット液(20%エタノールおよび20%メタノール中に調製)を添加して、5分間細胞を染色した。次いで、水道水でクリスタルバイオレット溶液をきれいにすすいだ。細胞生存は、クリスタルで染色されたプレートの密度に基づいて推定した。
Qiagen社製RNeasy Mini Kit(カリフォルニア州、バレンシア)を用いて、トータルRNAを単離した。ハイブリダイゼーションプローブおよびプライマー(表1)をApplied Biosystems(カリフォルニア州、フォスターシティ、ABI)から購入した。cDNA合成およびTaqman(登録商標)PCRを製造業者のプロトコルに従って行った。遺伝子発現をABI 7300 Real−time PCR Systemにおいてトリプリケートでアッセイした。サンプルをハウスキーピング遺伝子GAPDHに対して標準化し、次いで、2−dCt法を使用することによって計算した。
ヒト癌細胞を有するマウス異種移植モデルにおいて、投与化合物をインビボで調べた。略述すると、雌性無胸腺ヌードマウス系統NCRNU−M(5〜10週齢、体重20〜25グラム;ニューヨーク州、ジャーマンタウン、Taconic)を、無病原体状態に維持した。3つのヒト癌細胞株:NSCLC A549、メラノーマMelJuso、および中皮腫MS−1を使用した。各群において5又は10匹のマウスを用い、癌細胞3×106個を100μl体積で背部に皮下注射した。接種後、マウス中でヒト癌細胞を10〜13日間にわたり成長させ、目に見える腫瘍小結節とした。次いで、動物に本態様の化合物を、50mg/kg体重(1日当たり1mg/マウス1匹)の用量で注射した。ビヒクル単独を対照として用いた。化合物および対照を、マウス腹部における腹腔内注射のために40μl体積に調節した。14日間にわたり毎日同じ時間帯に注射を行った。化合物処置の完了後、さらに1〜2週間にわたり、腫瘍を成長させた。3〜4日ごとに腫瘍サイズを測定し、幅(x)および長さ(y)を用いて、腫瘍体積を計算した(x2y/2、ただしx<y)。この期間の間、マウスの体重を測定することによって、処置の一般毒性もモニタリングした。データは、平均値(±S.D.)として示した。
マウス(1群当たり3匹)に、10mg/kg体重の用量で、化合物の各々を静脈内注射または経口投与した。次いで、注射または経口投与(PO)の20分、1時間、3時間、10時間および24時間後に、各マウスのから尾静脈から血漿を採取した。各血漿サンプル中の化合物濃度をMass Specによって測定し、マウスの血流中への化合物吸収を確認した。
インビボ試験の完了後、マウスから種々の器官を切除した。これら器官には、肝臓、肺、心臓、腎臓、小腸、卵巣、脳、脾臓、皮膚、および筋肉を含めた。4%緩衝ホルムアルデヒド中に標本を固定し、パラフィン中に包埋し、切片化し、ヘマトキシンおよびエオシン(HE)染色により組織学的分析を行った。ビヒクル対照と比較した全ての器官からの毒性の証拠について、HE染色済みスライドをマウス病理学者が調べた。さらに、全処置群の各動物から白血球(leukocyte)(WBC:白血球細胞(white blood cell)、NE:好中球、LY:リンパ球、MO:単球、EO:好酸球、BA:好塩基球)を採取し、白血球集団を血球計数器によってカウントした。
示したデータは、平均値(±S.D.)を表す。Excel中の独立T検定を用いて、様々な処置および細胞株を比較した。
特に断りのない限り、試薬および溶媒は、供給業者から受け取ったまま使用した。プロトンおよび炭素核磁気共鳴スペクトルを、プロトンについて400MHzでBruker AVANCE分光計において得た。スペクトルはppm(δ)で与え、結合定数Jはヘルツで報告する。溶媒ピークをプロトンスペクトルについての参照ピークとして使用した。LC−MSスペクトルを、Agilent 1100 HPLC LC−MSイオントラップエレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析計において得た。
乾燥THF500mL中の60%NaH(37g、0.93mol)の混合物へ、2−(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル(102g、0.56mol)を添加した。次いで、乾燥THF100mL中の化合物2−1(41g、0.37mol)の溶液を、この混合物へ添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物へ飽和NH4Cl水溶液を添加した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相を水(3×25mL)、鹹水(3×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で乾燥させ、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル 10%v/v)で精製し、化合物2−2(30g、収率:48%)を透明な液体として得た。m/z:169[M+H]+。
CH2Cl2400mL中の化合物2−3(121g、0.64mol)、ピリジン(101g、1.28mol)の混合物へ、室温で、CH2Cl2100ml中の塩化ベンゾイル(90g、0.64mol)の溶液を添加した。反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を水(4×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で乾燥させた。残渣を酢酸エチルで再結晶させ、化合物2−4(72g、収率52%)を白色固体として得た。m/z:213[M+H]+。
CH2Cl2(250mL)中の化合物2−4(15g、72mmol)および化合物2−2(13g、79mmol)およびPh3PCl2(48g、144mmol)の溶液へ、室温でEt3N(36g、360mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(3×30mL)、鹹水(3×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル 1%v/v)で精製し、化合物2−5(10g、収率:38%)を黄色固体として得た。m/z:363[M+H]+。
THF(150mL)中の化合物2−5(10g 28mmol)の溶液へ、水(80mL)中のKOH(4.7g、84mmol)を添加し、反応混合物を12時間室温で撹拌した。反応混合物を1N HClでpH値6へ調節し、濃縮し、酢酸エチル(4×30mL)で抽出した。有機相を水(2×20mL)、鹹水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で乾燥させ、粗製化合物2−6(9.0g、収率:92%)を黄色固体として得た。m/z:349[M+H]+。
CH2Cl2中の、化合物2−6(9.0g、26mmol)、5−アミノ−2,2−ジメチルペンタン−1−オール(5.1g、39mmol)、Et3N(5.2g、52mmol)、およびO−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU、14.8g、39mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(3×20mL)、鹹水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル 25%v/v)によって精製し、化合物1(6.0g、収率:50%)を白色固体として得た。
乾燥THF500mL中の60%NaH(37g、0.93mol)の溶液へ、2−(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル(102g、0.56mol)を添加した。次いで、乾燥THF100mL中の化合物3−1(50g、0.37mol)の溶液を前記溶液へ添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物へ飽和NH4Cl水溶液を添加した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相を水(3×25mL)、鹹水(3×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル 10%v/v)で精製し、化合物3−2(30g、収率43%)を黄色液体として得た。m/z:191[M+H]+。
CH2Cl2400mL中の化合物3−3(100g、0.64mol)およびピリジン(101g、1.28mol)の混合物へ、室温で、CH2Cl2100ml中の4−フルオロベンゾイルクロリド(101g、0.64mol)の溶液を添加した。反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を水(4×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶させ、化合物3−4(70g、収率39%)を白色固体として得た。m/z:279[M+H]+。
CH2Cl2(250mL)中の化合物3−4(20g、72mmol)および化合物3−2(15g、79mmol)およびPh3PCl2(48g、144mmol)の溶液へ、室温でEt3N(36g、360mmol)を添加した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(3×30mL)、鹹水(3×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル 1%v/v)で精製し、化合物3−5(10g、収率31%)を黄色固体として得た。m/z:451[M+H]+。
THF(150mL)中の化合物3−5(10.0g 22mmol)の溶液へ、水(60mL)中のKOH(3.7g、67mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を1N HClでpH値6へ調節し、濃縮し、酢酸エチル(4×30mL)で抽出した。有機相を水(2×20mL)、鹹水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗製化合物3−6(8.0g、収率:83%)を黄色固体として得た。m/z:437[M+H]+。
CH2Cl2中の、化合物3−6(8.0g、18mmol)、4−(2−アミノエチル)フェノール(3.7g、27mmol)、Et3N(3.6g、36mmol)、O−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(10.3g、27mmol)の混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(3×20mL)、鹹水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル 25%v/v)によって精製し、化合物3(5.0g、収率:50%)を白色固体として得た。
乾燥THF500mL中の60%NaH(34.8g、870mmol)の溶液へ、2−(ジメトキシホスホリル)酢酸エチル(102g、522mmol)を添加した。次いで、乾燥THF100mL中の化合物4−1(30g、348mmol)の溶液を混合物へ添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物へ飽和NH4Cl水溶液を添加した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相を水(3×25mL)、鹹水(3×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル 10%v/v)で精製し、化合物4−2(20g、収率37%)を黄色液体として得た。m/z:157[M+H]+。
CH2Cl2400mL中の化合物4−3(100g、0.9mol)およびピリジン(146g、1.9mol)の混合物へ、室温で、CH2Cl2100ml中の4−フルオロベンゾイルクロリド(147g、0.9mol)の溶液を添加した。反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を水(4×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶させ、化合物4−4(200g、収率94%)を白色固体として得た。m/z:231[M+H]+。
CH2Cl2(250mL)中の化合物4−4(20g、87mmol)および化合物4−2(15g、96mmol)およびEt3N(44g、435mmol)の溶液へ、室温で、Ph3PCl2(58g、174mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(3×30mL)、鹹水(3×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル 1%v/v)で精製し、化合物4−5(9g、収率28%)を黄色固体として得た。m/z:369[M+H]+。
THF(150mL)中の化合物4−5(9.0g 24mmol)の溶液へ、水(60mL)中のLiOH(4.1g、72mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を1N HClでpH値6へ調節し、濃縮し、酢酸エチル(4×30mL)で抽出した。有機相を水(2×20mL)、鹹水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗製化合物4−6(8.0g、収率:98%)を黄色固体として得た。m/z:341[M+H]+。
CH2Cl2中の、化合物4−6(8.0g、24mmol)、5−アミノ−2,2−ジメチルペンタン−1−オール(5.3g、41mmol)、Et3N(5.4g、54mmol) O−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(15.4g、40.5mmol)の混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(3×20mL)、鹹水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル 25%v/v)によって精製し、化合物4(6.0g、収率:55%)を白色固体として得た。
THF(500ml)中のNaH(60%)(19.83g、0.496mol、1.5等量)の懸濁液へ、氷浴下で、2−(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル(66g、0.363mol、1.1等量)を滴下した。添加が完了した後、混合物を30分間撹拌した。次いで、THF(100ml)中の化合物5−1(40g、0.33mol、1.0等量)を添加した。反応混合物を室温へ加温し、一晩撹拌した。水(100ml)を0〜10℃で滴下した。反応混合物を層へ分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)によって抽出した。合わせた有機層を鹹水(2×100ml)で洗浄し、無水Na2SO4によって乾燥させた。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルで再結晶させ、化合物5−2(45g、収率73%)を白色固体として得た。MS(ESI)mlz 163.1(M+H)+。
CH2Cl2(500ml)中の化合物5−3(100g、0.926mol、1.0等量)およびピリジン(110g、1.39mol、1.5等量)へ、CH2Cl2(100mL)中の4−フルオロベンゾイルクロリド(146.3g、0.926mol、1.0等量)を添加した。反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を水(4×100ml)で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶させ、化合物5−4(150g、収率70%)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z231(M+H)+。
CH2Cl2中の、化合物5−4(20.82g、0.091mol、1.0等量)および化合物5−2(16.2g、0.10mol、1.1等量)、およびEt3N(46.0g、0.455mol、5.0等量)の溶液へ、室温で、Ph3PCl2(60.4g、0.182mol、2.0等量)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(3×50ml)、鹹水(2×50ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=1:100)で精製し、化合物5−5−1(9g、収率26%)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z375(M+H)+。
THF(50ml)およびH2O(50ml)中の化合物5−5−1(9g、0.024mmol、1.0等量)およびNaOH(1.93g、0.048mmol、2.0等量)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、pH1〜2へ調節した。反応混合物を濾過し、白色固体を分離した。固体をCH2Cl2中へ溶解した。溶液を鹹水(2×100ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶液を真空下で濃縮し、化合物5−6(7.65g、収率88%)を白色固体として得た。MS(ESI)mlz361(M+H)+。
CH2Cl2中の、化合物5−6(9g、0.025mol、1.0等量)、o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N\N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(14.25g、0.038mol、1.5等量)、Et3N(5.06g、0.050mol、2.0等量)の溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物へ水(100ml)を添加し、有機相を分離した。有機層を鹹水(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、化合物5(5.6g、収率47%)を白色固体として得た。
化合物1、2、4、および6のインビボ効果の調査を、マウス異種移植モデル(メラノーマMelJuso)を使用して行った。マウスの背部に100μl体積で細胞3×106個を皮下注射した。接種の13日後から、マウスに、14日間毎日、50mg/kg体重の用量で投与化合物による処置を受けさせた(n=10)。ビヒクル単独を対照として使用した(n=10)。投与化合物およびビヒクルを、マウスの腹部における腹腔内注射のために40μlの体積に調節した。腫瘍サイズおよび腫瘍体積を上述のように計算した。図1に見られる通り、投与化合物での処置後、腫瘍成長は劇的に抑制された。
化合物1および4のインビボ効果の調査を、マウス異種移植モデル(中皮腫MS−1)を使用して行った。1群当たり5匹の雌性無胸腺ヌードマウスの背部に、100μl体積で細胞3×106個を皮下注射した。接種の10日後から、14日間毎日、50mg/kg体重で化合物の腹腔内注射を行った(n=5)。ビヒクル単独を対照として使用した(n=5)。処置の完了後、さらに2週間にわたり、腫瘍を成長させた。実験の完了まで週2回、腫瘍サイズを測定した。腫瘍重量は、対照群と比較して投与化合物での処置後に減少した(図2)。
マウス異種移植モデル(NSCLC A549)における化合物1および4のインビボ効果の調査を調べた。マウスの背部に、100μl体積で細胞3×106個を皮下注射した。接種の10日後から、マウスに、50mg/kg体重の用量で14日間毎日、化合物1または4による処置(n=5)を受けさせた後、50mg/kg体重で1×7日間毎日、もう1ラウンドの処置を受けさせた。ビヒクル単独を対照として使用した(n=5)。投与化合物およびDMSOを、マウスの腹部における腹腔内注射のために50μlの体積に調節した。最初の腫瘍接種の43日後、腫瘍を各群のマウスから切り取り、それらの重量を、はかりを使用して測定した。腫瘍重量は、対照群と比較して投与化合物での処置後に減少した(図3)。この低用量インビボ結果は、本明細書において示したインビトロデータと一致している。
化合物1、2、4、および6が、インビボでヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害によって腫瘍成長を抑制するかどうかを調べるために、Hh経路の重要な成分および直接標的遺伝子(例えば、Gli1、Gli2、Gli3、HHIPおよびサイクリンD1)の発現を、異種移植腫瘍から単離されたトータルRNAを使用して、定量的リアルタイムRT−PCRによって分析した。GAPDHは対照として役立った。合理的なサイズの腫瘍を有する各群の無作為に選択した2匹のマウス由来の「プールした」腫瘍を使用して、このRT−PCR分析を行った。メラノーマ腫瘍(MelJuso)において化合物1、2、4、および6によってHhシグナル伝達が阻害されたことがわかった(図4)。結果を図4に示し、ここで、Cは対照であり、Vはビヒクルである。
化合物1、2、4、および6が、インビボでWntシグナル伝達経路の阻害によって腫瘍成長を抑制するかどうかを調べるために、Wnt経路の重要な成分および直接標的遺伝子(例えば、Wnt2、Axin2、EGFR、およびサイクリンD1)の発現を、異種移植腫瘍から単離されたトータルRNAを使用して、定量的リアルタイムRT−PCRによって分析した。GAPDHは対照として役立った。合理的なサイズの腫瘍を有する各群の無作為に選択した2匹のマウス由来の「プールした」腫瘍を使用して、このRT−PCR分析を行った。古典的Wnt活性化の重要な指標の発現が、対照と比較して化合物1、2、および4で処置したメラノーマ腫瘍において有意に下方調節されたことがわかった(図4)。結果を図4に示し、ここで、Cは対照であり、Vはビヒクルである。
化合物1、2、4、および6の予備的インビボ毒性研究のように、処置後にマウスにおいて体重減少および白血球集団の変化が存在するかどうかを調べた。本明細書に記載のインビボ研究の完了時に、全処置群の各動物から白血球(WBC:白血球細胞、NE:好中球、LY:リンパ球、MO:単球、EO:好酸球、BA:好塩基球)を採取し、白血球集団を血球計数器によってカウントした。対照群(n=10)および処置群(n=10)の体重を、薬物投与の過程において、はかりを使用して測定した。顕著な白血球集団の変化または体重の減少は、投与化合物での処置後に観察されなかった(図5および6)。追加の毒性研究において、マウスの体重に対する様々な用量の化合物4および6の効果を調べた。化合物を、6連続日の間、マウス(1投薬群当たりマウス3匹)へ3つの異なる用量:25、50、および100mg/kg体重で腹部に腹腔内注射した。一貫して、投与化合物での処置後、顕著な体重減少は観察されなかった(図7)。
インビボでの化合物1、2、4、および6の毒性を分析するために、各群(マウス3匹)に、6日間毎日、2つの用量の各化合物を腹腔内注射し、次いで、肝臓、脾臓、腎臓および心臓などの主要なマウス器官を、マウスから切除した。4%緩衝ホルムアルデヒド中に標本を固定し、パラフィン中に包埋し、切片化し、ヘマトキシンおよびエオシン(H&E)染色により組織学的分析を行った。化合物で処置したマウスからの器官において顕著な毒性は観察されなかった。結果を図8〜11に示す。
本化合物といくつかの化学療法剤:エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、PI3K阻害剤LY294002、TGFβ阻害剤SB431542、およびペメトレキセド(Alimta(登録商標))との組み合わせ処理を、ヒトNSCLCおよびMM細胞株において行った(図12〜17)。全ての実験において、NSCLCおよびMM細胞株を、様々な用量の各化合物または組み合わせで72時間処理し、MTSアッセイを行い、細胞増殖を測定した。CalcuSynソフトウェア(UK、ケンブリッジ、Biosoft)によって計算された、コンビネーションインデックス(CI)を適用し、2つの化合物の組み合わせ効果の効果を示し、ここで、CI<1は相乗作用を示し、CI=1は相加効果を示し、CI>1は拮抗作用を示す。スチューデントt検定を統計分析のために適用した。組み合わせ処理はNSCLCおよびMM細胞の増殖を相乗的に抑制することができることがわかった。
Claims (24)
- 式(I)の化合物ならびにそれらの塩、水和物、および溶媒和物:
式中、
X1およびX2の各々は独立してNまたはCであり、ここで環のNがX1およびX2のうちのいずれかCであるものと二重結合を形成するように、X1およびX2のうちの1つはNでありかつX1およびX2のうちの1つはCであり;
R1は、アリールまたは置換アリールであり;
R2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアルキルより選択され;
R3は、アリールまたは置換アリールであり;
YおよびZは、−(CH 2 ) 3 −C(CH 3 ) 2 −CH 2 −を形成し;
R4は、−OHであり;
R5は、水素またはC1−C6アルキルである。 - X1がNであり、X2がCである、請求項1記載の化合物。
- X1がCであり、X2がNである、請求項1記載の化合物。
- R1がアリールである、請求項1記載の化合物。
- R2が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、およびアルキルより選択される、請求項1記載の化合物。
- R2が、ヘテロアリールおよびアルキルより選択される、請求項1記載の化合物。
- R3がアリールである、請求項1記載の化合物。
- R3が置換アリールである、請求項1記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1記載の化合物。
- R1がアリールであり、R2がヘテロアリールであり、R3がアリールである、請求項1記載の化合物。
- R1がアリールであり、R2がアルキルであり、R3が置換アリールである、請求項1記載の化合物。
- R1がアリールであり、R2がアリールであり、R3が置換アリールである、請求項1記載の化合物。
- R1がアリールであり、R2が置換アリールであり、R3が置換アリールである、請求項1記載の化合物。
- (i)請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物;および
(ii)薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。 - (i)請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物;および
(ii)化学療法剤
を含む、薬学的組成物。 - (i)請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物;ならびに
(ii)エルロチニブ、ペメトレキセド、LY294002、SB431542、およびシスプラチンより選択される治療剤
を含む、薬学的組成物。 - 薬物療法における使用のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物または請求項18〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 癌の治療における使用のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物または請求項18〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 癌の治療用の医薬の製造における、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物または請求項18〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
- 癌がGLIタンパク質を発現する、請求項23に記載の使用。
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