JP6008305B2 - Tacc3を標的とする小化合物 - Google Patents
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Description
で表される化合物、薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物またはそのエステル誘導体を有効成分として含有することを特徴とする。
本発明者らは、TACC3を標的とする化合物をケミカルアレイによってスクリーニングした(図1)。
ケミカルアレイを用いたスクリーニングによって選択された4つのNPD化合物に関し、同調培養系でNPD化合物の細胞分裂に対する活性を解析した。
以下に解析方法を詳述する。
アッセイ系に用いたEGFP−α−チューブリン発現細胞について説明する。有糸分裂を蛍光顕微鏡下で観察するために、蛍光タンパク質EGFPとα−チューブリンの融合タンパク質、EGFP−α-チューブリンを発現する細胞を作成し、蛍光顕微鏡下で細胞を固定することなく観察可能な系を作成した。
化合物NPD2448、2568、3574、4089及びC7−O−プロピル化NPD3574を濃度を変えてEGFP−αチューブリンを発現するSKOV-3細胞の培養液に添加し、細胞分裂に対する影響を解析した。
図2に示すように、スクリーニングによって得られた4つの化合物は濃度依存的に核分裂停止を引き起こした。なお、濃度は終濃度を示しており、4つの化合物すべてで、用量依存的(EC50=0.3〜8.0μg/ml)な有糸分裂停止が観察された。一方、C7位をプロピル化したC7−O−プロピル化NPD3574は、有糸分裂を停止しなかった。
上述したように、TACC3結合活性を有する一般式(I)で表され、C7位にOH基、C8位にN,N−ジ置換アミノメチル基を有する化合物に細胞分裂阻害活性が認められる。そこで、TACC3結合活性及び細胞分裂阻害活性を有する新規の化合物を得るために、式(I)の基本構造を有する化合物を合成した。
RT−007の合成
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 1.21 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 2.69 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (brs, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 2H), 7.38 (ddd, J = 7.4, 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.43 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.6, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ= 11.0, 47.6, 49.9, 57.0, 108.4, 110.5, 112.3, 113.8, 116.9, 118.3, 124.0, 124.1, 125.1, 126.5, 128.5, 133.1, 143.3, 145.6, 150.1, 150.2, 152.9, 154.2, 159.0, 160.6, 162.8.
HRMS-FAB: m/z [M + H]+ calcd for C27H23N2O5: 455.1607; found: 455.1589. [M + Na]+ calcd for C27H22N2NaO5: 477.1426; found: 477.1423.
(2)実施例3−2
RT−011の合成
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 1.32 (m, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.79 (brd, J = 12.6 Hz, 2H), 2.24 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.67 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (brdd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.42 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.6, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ= 32.0, 39.0, 53.3, 54.3, 60.3, 108.1, 110.2, 114.0, 117.0, 118.4, 124.3, 125.0, 126.2, 128.5, 133.0, 143.1, 150.1, 152.9, 154.3, 159.0, 160.7, 168.8.
HRMS-FAB: m/z [M + H]+ calcd for C26H26NO6: 448.1760; found: 448.1764.
(3)実施例3−3
RT−002及びRT−027に関しては、NPD3574を出発物質として下記のようにして合成を行った。
(4)実施例3−4
RT−027の合成
実施例3で、合成した29の化合物、及びRT−002、RT−027合成の出発物質として用いたNPD3574に関して、細胞増殖阻害活性を有するか解析した。
有糸分裂停止(EC50=50%停止率)は個々の単細胞を顕微鏡解析することによって行った。
p53KOに生じた胸腺リンパ腫由来の細胞株であるマウスlymphoma細胞株(非特許文献12参照)を用いて、合成した化合物の細胞死誘導に対する活性を解析した。
下記表2は、細胞増殖阻害効果の強い化合物から順に記載している。化合物RT−007、016、019、029、011、003、010、006、012、009、008、027、028、014、004、002、005、NPD3574において顕著な細胞増殖抑制効果が認められた。
OAc、NEt2、NMe(CH2CH2OH)、NH(CH2CH2NMe2)、NEt(CH2CH2NMe2)、N(CH2CH2OMe)2、はN+O-(CH2CH2OMe)2、NMe(CH2)3Me、又はN(CH2CH2Me)2、R2は、Ac又はH、R3は、H、Cl、F、Brである。
SKOV-3及びマウスlymphomaで細胞増殖抑制効果が観察された18の化合物のうち、SPL-A及びSPL−Bについて、細胞分裂に対する作用を検討するために、SPLの用量依存性有糸分裂停止を解析した。
図3で示すように、SPL−A及びSPL−Bによって、濃度依存的に有糸分裂停止が誘導される。そこで、有糸分裂停止が細胞周期のどの時点で誘導されているかを解析した。
用いた細胞は、EGFP−αチューブリンを発現するSKOV−3細胞と、OVCAR-3細胞である。
図4に解析結果を示す。SKOV−3とOVCAR−3はどちらも有糸分裂を停止し、細胞増殖が抑制されるが、細胞周期における停止時期は異なる。
上記結果から、SPL−A、SPL−Bは、同一の細胞であれば、細胞周期に対して、同様の効果を示すものと認められる。そこで、SPL−Aを濃度依存的に添加し、異常な形態の紡錘体を含む細胞の解析をSKOV−3細胞及びOVCAR−3細胞を用いて行った。
SKOV−3またはOVCAR−3細胞は、各濃度でSPL−Aを加え、24時間後に固定し、以下に記載するα−チューブリン等、細胞分裂に関連する抗体を使用して免疫染色した。紡錘体形態の割合は、少なくとも50個の細胞から決定した。データは3回の独立実験の平均とSDで示した。
図5は紡錘体形態の解析結果を示す。紡錘体形態の割合は、有糸分裂細胞数中の正常(normal)、多極(multipolar)、無秩序(disorganized)、単極(monopolar)紡錘体の百分率(%)で示す。濃度は終濃度を示す。各濃度において、左から、正常(normal)、多極(multipolar)、無秩序(disorganized)、単極(monopolar)を示す。正常(normal)は、紡錘体が双極を有し整列している状態(normal)を意味し、無秩序(disorganized)、多極(multipolar)または単極(monopolar)は、異常な紡錘体であることを指す。
上述のように、SPL処理によって、shRNAを用いてTACC3発現を抑制、あるいはTOGp発現を抑制した場合に類似した結果が得られていることは、SPLがTACC3-TOGp複合体を介して、紡錘体微小管に作用することを示唆している。そこで、SPLが直接TACC3-TOGp複合体と相互作用する可能性が推測される。そこで、当該複合体が直接SPLに結合するか解析を行った。
(1)SPLのTACC3及びTOGpへの結合
アガロースビーズに固定したSPLを調製した。SKOV-3の細胞溶解物を結合バッファー(10mM Tris−HCl pH7.5、50mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTA及びプロテアーゼインヒビター混合物(ロッシュ社製))中でソニケーションにより調製した。不溶物を遠心により除去後、上清(500μgタンパク質)を30μlのビーズと3時間、4℃でインキュベーションした。反応後のビーズを0.025%NP40含有結合バッファーで4回洗浄した。ビーズに結合したタンパク質をSDS−PAGEサンプルバッファーで溶出し、SDS−PAGEによって分離後、ニトロセルロースに転写した。ブロットを一次抗体とともにインキュベートし、続いてペルオキシダーゼ結合二次抗体とともにインキュベートし、そしてECL detection system(GE Healthcare)を使用して可視化した。TACC3またはTOGpに対する抗体、及びコントロールとしてGADPHに対する抗体を用いた。
図6中、SPL−Aビーズ、SPL−Bビーズ及びコントロールビーズは、SPL−A固定化アガロースビーズ、SPL−B固定化アガロースビーズ及び固定化していないアガロースビーズを指す。
次に、SPLが抗癌剤として、作用することをインビボの実験系を用いて示す。
すべての動物と方法は、癌研究会動物委員会(JFCR、日本)によって承諾された。ゼノグラフト腫瘍モデルのために、1×107細胞の卵巣癌細胞SKOV−3細胞を9匹のNOD/SCIDマウス(日本チャールズリバー)の両脇腹に皮下注射した。腫瘍容積が約200mm3に到達したとき、DMSOに溶解したSPL−B、50μlをマウスに2日おきに経口投与し、腫瘍容積を2日ごとに測定した。コントロールとして、DMSOを同じ方法で投与した。各群2〜3匹のマウスを用いて解析を行った。なお、腫瘍容積は、腫瘍の長さ(L)と幅(W)をノギスで測定し、腫瘍量(tumor volume=L×W×W/2)を算出した。
SPL−B投与開始日を1日目とする。SPL−B投与開始日における腫瘍容積を1とする。
SPLがTACC3-TOGp複合体を介して紡錘体形成、及び分裂装置制御に作用するのであれば、広範な癌種において細胞増殖抑制効果を有するものと考えられる。そこで、種々の癌細胞株を用いてSPLの効果を測定した。
SPL−Bをヒト癌細胞株パネル(非特許文献14)の細胞株に作用させ、SPLの細胞分裂に対する効果について解析を行った。
解析に用いた39種の細胞株中、半数以上である21細胞株でG2/M期の細胞の割合が増加しており、SPLが細胞分裂を停止させる効果を有することが認められた。特に卵巣癌由来の細胞株SKOV−3、OVCAR−3、大腸癌由来の細胞株HCT15、KM12、神経膠腫由来の細胞株SNB−75、SNB−78、前立腺癌由来の細胞株PC-3、DU145、腎癌由来の細胞株ACHN、メラノーマ由来の細胞株LOX-IMVIでは、G2/M期の細胞が顕著に増加しており、SPLによる細胞分裂停止効果が高いことを示している。
次に、SPLが他の分裂毒やキナーゼ阻害剤とは異なり、癌細胞の増殖抑制には効果を有するが、正常細胞では増殖抑制を起こさないことを示す。
(A)癌細胞株であるSKOV−3、OVCAR-3の2種の細胞株と、正常細胞株であるhTERT−RPE、MCF10A、184B5の3種の細胞株に図10(A)横軸に示した濃度で24時間SPL−A処理し、ヨウ化プロジウム(PI)染色を行い、フローサイトメトリーによって解析した。図10(A)はSPL−B処理によるG2/M期の細胞の変化の割合を示している。
(2)結果
図10(A)に示すように、SPL-Aは2種の癌細胞株では濃度依存的にG2/M期の細胞の割合が増加しており、細胞分裂を停止させる効果を有するが、正常細胞株では3種とも高濃度でSPLを作用させても、分裂阻害を生じない。したがって、SPL-Aは、癌細胞に選択的に作用することが示された。
次に公知の抗癌剤と併用したときの効果について検討を行った。本発明の化合物を他の薬剤と併用したときに増強効果があれば、各薬剤の用量を減らすことができ、副作用を減じることが可能となる。
Claims (11)
- 一般式(I)で表される化合物、薬学的に許容されうるその塩、または溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする抗癌剤。
- 請求項1記載の抗癌剤であって、
一般式(I)で表される化合物が、以下の式、
で表される化合物、薬学的に許容されうるその塩、または溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする抗癌剤。 - 請求項1又は2記載の抗癌剤であって、
対象となる癌がTACC3を発現する癌であることを特徴とする抗癌剤。 - 請求項3記載の抗癌剤であって、
対象となる前記TACC3を発現する癌が大腸癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、食道癌、リンパ腫、神経膠腫、前立腺癌、腎癌、メラノーマであることを特徴とする抗癌剤。 - 一般式(I)で表される化合物、薬学的に許容されうるその塩、または溶媒和物を有効成分とし、
薬学的に許容し得る賦形剤を含有することを特徴とする抗癌剤組成物。
- 請求項5記載の抗癌剤組成物であって、
前記一般式(I)で表される化合物が、以下の式
で表される化合物であって、
該化合物、薬学的に許容されうるその塩、または溶媒和物を有効成分とし、
薬学的に許容し得る賦形剤を含有することを特徴とする抗癌剤組成物。 - 請求項5又は6に記載の抗癌剤組成物が、
TACC3を発現する癌を対象とすることを特徴とする抗癌剤組成物。 - 請求項7に記載の抗癌剤組成物において、
対象となる前記TACC3を発現する癌が大腸癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、食道癌、リンパ腫、神経膠腫、前立腺癌、腎癌、メラノーマであることを特徴とする抗癌剤組成物。 - 請求項5記載の抗癌剤組成物が、
経口投与のための組成物であることを特徴とする抗癌剤組成物。 - TACC3及び/又はTACC3-TOGp複合体を標的とする癌の治療に用いるための一般式(I)で表される化合物、薬学的に許容されうるその塩、または溶媒和物と、
薬学的に許容されうる賦形剤を混合することを含む抗癌剤組成物の製造方法。 - 以下の式:
で表される化合物、薬学的に許容されうるその塩、または溶媒和物。
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