JP6005205B2 - 多発性骨髄腫を処置するための抗ｃｓｉ抗体を用いる組成物および方法 - Google Patents

多発性骨髄腫を処置するための抗ｃｓｉ抗体を用いる組成物および方法 Download PDF

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Description

１．関連出願の引用
本願は、２００６年８月７日出願の米国出願第６０／８３６，２５０号および２００６年１１月１１日出願の米国出願第６０／８５６，１４４号に対して米国特許法第１１９条（ｅ）項の下での利益を主張する。これらの内容は、本明細書中に参考として援用される。
２．背景
多発性骨髄腫（「ＭＭ：ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」）は単一クローン由来形質細胞が悪性増殖したものを表す。多発性骨髄腫及び骨髄腫という用語は交換可能に使用され、同じ状態を指している。骨髄腫腫瘍、その産物及びこの腫瘍に対する宿主応答は、多くの臓器機能不全並びに骨痛もしくは骨折、腎不全、易感染性、貧血、低カルシウム血症及び時に凝固異常の症状、神経学的症状及び血管の過粘性症状をもたらす。非特許文献１を参照されたい。現在、ＭＭに対して有効な長期処置はない。これは、高蛋白血症、貧血、腎機能不全、骨病変及び免疫不全として表れる形質細胞の悪性疾患である。ＭＭは、早期段階では症状が認められない場合があるので、早期診断が困難である。この疾患は、処置がなされない場合、生存期間中央値が６ヶ月の進行性の経過を示す。全身性化学療法が主要な処置であり、化学療法による現段階の生存期間中央値は約３年ではあるが、１０年より長期の生存者は５％未満である（非特許文献２参照）。
多発性骨髄腫は薬剤感受性の疾患であると考えられているが、最初のうちは化学療法に反応した患者も殆ど全てが最終的には再発する（非特許文献２参照）。ＭＭに対してメルファランおよびプレドニゾンの療法が導入されて以来、ビンカアルカロイド、アントラサイクリンおよびニトロソウレアをベースとした処置を含めた多数の多剤併用化学療法が試験されてきた（非特許文献３参照）が、過去３０年間にわたって結果の改善は殆ど認められていない（非特許文献３及び非特許文献４参照）。モノクローナル抗体、治療剤、およびＭＭに関与する細胞レセプターおよび／またはタンパク質の低分子阻害剤を用いる組合せ療法などの新規な処置方法が必要とされている。
Ｄ．Ｌｏｎｇｏ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 第１４版ｐ．７１３（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ニューヨーク、１９９８年） Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｒｅｐｏｒｔ １９９９年 Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ （１９９９） Ｃａｓｅ，Ｄ Ｃ ｅｔ ａｌ．、（１９９７年）Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ）６３：ｐ．８９７−９０３ Ｏｔｓｕｋｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．、（２０００年）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：ｐ．１
３．概要
本明細書では、抗ＣＳ１抗体の抗腫瘍特性を活用するのに有用な組成物及び方法について記載している。これらの方法及び組成物に用いることができる抗ＣＳ１抗体については米国特許公開第２００５／００２５７６３号及び同２００６／００２４２９６号に記載されており、これらの内容は引用により本明細書に組み込まれている。こうした抗ＣＳ１抗体は、ＳＬＡＭＦ７、ＣＲＡＣＣ、１９Ａ、ＡＰＥＸ−１及びＦＯＡＰ１２（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＮＭ＿０２１１８１．３）としても公知のＣＳ１（ＣＤ２サブセット１）を標的とする。ＣＳ１は、ＭＭと診断された患者からの骨髄試料において高度に発現される糖蛋白質である。インビトロ及びインビボのいずれにおける実験でも、抗ＣＳ１抗体は顕著な抗骨髄腫活性を示す（例えば、米国特許公開第２００５／００２５７６３号及び同２００６／００２４２９６号参照。これらの内容は引用により本明細書に組み込まれている）。例えば、抗ＣＳ１抗体ＨｕＬｕｃ６３は抗体依存性細胞障害作用（ＡＤＣＣ）を介して骨髄腫細胞の溶解を効果的に媒介する（例えば、米国特許公開第２００５／００２５７６３参照。これの内容は引用により本明細書に組み込まれている。）が、これに限定されるものではない。マウス骨髄腫腫瘍モデルでは、ＨｕＬｕｃ６３を用いた処置によって腫瘍量が５０％を超えて著しく縮小した（例えば、米国特許公開第２００５／００２５７６３号参照。これの内容は引用により本明細書に組み込まれている。）。
本開示内容は、新たに診断されたものから末期再発／難治性のものまでの範囲の、意味未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ｇａｍｍｏｐａｔｈｙ ｏｆ Ｕｎｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ）、くすぶり型骨髄腫、無症候性ＭＭ及び症候性ＭＭと診断された患者を処置するための組成物及び方法に関する。特に、上記方法は、抗ＣＳ１抗体を含む医薬組成物と１種以上の治療剤とを組合せた投与に関する。通常、この抗ＣＳ１抗体は、０．５〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で週に１回から月に１回までで、静脈内注入として投与される。
標的化薬剤、慣習的な化学療法剤、ホルモン治療剤および補助ケア物質および／または
それらの組み合わせのような１以上の治療剤が、抗ＣＳ１抗体の投与と同時に、抗ＣＳ１
抗体の投与より前に、または抗ＣＳ１抗体の投与に続いて、投与され得る。治療剤は、別の組成物として投与されるか、カクテルに混合して単一の混合組成物として投与することができる。組成物は、本分野の任意の手段によって投与されることができる。
一部の実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物を投与することにより、治療剤に対する多発性骨髄腫細胞の感受性が増大する。例えば、ＨｕＬｕｃ６３のような抗ＣＳ１抗体は治療剤の活性を増強させ、その結果、より低い用量を本明細書に記載の組成物及び方法で用いることができる。
一部の実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物を投与することにより、欧州血液骨髄移植グループ（ＥＢＭＴ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｍａｒｒｏｗ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）によって定義されている有益な寛解のうちの少なくとも１つが誘発される。例えば、本明細書に記載の医薬組成物を投与することにより、完全寛解、部分寛解、最小寛解、無変化又はプラトー（ｐｌａｔｅａｕ）を得ることができる。
図１は、インビボマウス多発性骨髄腫異種移植モデルにおける、ＨｕＬｕｃ６３単独、およびデキサメタゾンとの組み合わせでのＨｕＬｕｃ６３の、抗腫瘍活性を示す。 図２は、インビボマウス多発性骨髄腫異種移植モデルにおける、ＨｕＬｕｃ６３単独、サリドマイド単独、およびサリドマイドとの組み合わせでのＨｕＬｕｃ６３の、抗腫瘍活性を示す。 図３は、インビボマウス多発性骨髄腫異種移植モデルにおける、ＨｕＬｕｃ６３単独、サリドマイド／デキサメタゾン、ならびにサリドマイドおよびデキサメタゾンとの組み合わせでのＨｕＬｕｃ６３の、抗腫瘍活性を示す。 図４は、インビボマウス多発性骨髄腫異種移植モデルにおける、ＨｕＬｕｃ６３単独、およびベバシズマブとの組み合わせでのＨｕＬｕｃ６３の、抗腫瘍活性を示す。
５．詳細な説明
本明細書に記載の組成物は抗ＣＳ１抗体と特定用量の１種以上の治療剤を組み合わせたものであり、これによって互いに抗骨髄腫活性が増強又は補完される。好適な抗ＣＳ１抗体の例としては、ＣＳ１上に特定されている３つのエピトープクラスターのうちの１つ以上に結合する単離抗体及びハイブリドーマ細胞株Ｌｕｃ２、Ｌｕｃ３、Ｌｕｃ１５、Ｌｕｃ２２、Ｌｕｃ２３、Ｌｕｃ２９、Ｌｕｃ３２、Ｌｕｃ３４、Ｌｕｃ３５、Ｌｕｃ３７、Ｌｕｃ３８、Ｌｕｃ３９、Ｌｕｃ５６、Ｌｕｃ６０、Ｌｕｃ６３、Ｌｕｃ６９、ＬｕｃＸ．１、ＬｕｃＸ．２又はＬｕｃ９０によって産生されたモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書の以下では、これらのモノクローナル抗体をそれぞれ抗体Ｌｕｃ２、Ｌｕｃ３、Ｌｕｃ１５、Ｌｕｃ２２、Ｌｕｃ２３、Ｌｕｃ２９、Ｌｕｃ３２、Ｌｕｃ３４、Ｌｕｃ３５、Ｌｕｃ３７、Ｌｕｃ３８、Ｌｕｃ３９、Ｌｕｃ５６、Ｌｕｃ６０、Ｌｕｃ６３、Ｌｕｃ６９、ＬｕｃＸ及びＬｕｃ９０と称する。ヒト化型は「ｈｕ」という接頭語によって示されている（例えば、米国特許公開第２００５／００２５７６３号及び同２００６／００２４２９６号参照。これらの内容は引用により本明細書に組み込まれている）。
一部の実施態様では、好適な抗ＣＳ１抗体として、ＣＳ１（下記表１の配列番号１；例えば、米国特許公開第２００６／００２４２９６号参照。これの内容は引用により本明細書に組み込まれている。）上に特定されている３つのエピトープクラスターのうちの１つ以上に結合する単離抗体が挙げられる。米国特許公開第２００６／００２４２９６号に開示され、また、下記の表１に示したように、これらのＣＳ１抗体結合部位は、以下の３つのエピトープクラスターに分けられている：
（１）ｈｕ５０／ｍｕ５０（配列番号２）に結合するＬｕｃ９０によって規定されるエピトープ。このエピトープはヒトＣＳ１の約２３番目のアミノ酸残基から約１５１番目のアミノ酸残基にわたる。このエピトープは細胞外ドメインのドメイン１（Ｖドメイン）内にある。また、このエピトープはＬｕｃ３４、（ＬｕｃＸ．１及びＬｕｃＸ．２を含む）ＬｕｃＸ並びにＬｕｃ６９によっても認識される。
（２）ｍｕ２５／ｈｕ７５（配列番号３）及びｈｕ５０／ｍｕ５０（配列番号８１）に結合するＬｕｃ３８によって規定されるエピトープ。このエピトープはヒトＣＳ１の約６８番目のアミノ酸残基から約１５１番目の残基にわたると思われる。また、このエピトープはＬｕｃ５によっても認識される。
（３）ｍｕ７５／ｈｕ２５（配列番号４）に結合するＬｕｃ６３によって規定されるエピトープ。このエピトープはヒトＣＳ１の約１７０番目のアミノ酸残基から約２２７番目のアミノ酸残基にわたる。このエピトープはヒトＣＳ１のドメイン２（Ｃ２ドメイン）内にある。このエピトープはＬｕｃ４、Ｌｕｃ１２、Ｌｕｃ２３、Ｌｕｃ２９、Ｌｕｃ３２及びＬｕｃ３７によっても認識される。
上記の方法及び医薬組成物については以下にさらに詳細に説明するが、通常、これらには上述のような抗ＣＳ１抗体を少なくとも１種含める。一部の実施態様において、こうした医薬組成物には抗ＣＳ１抗体ＨｕＬｕｃ６３を含有させる。ＨｕＬｕｃ６３はヒトＣＳ１に対する組換えヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である。ＨｕＬｕｃ６３の重鎖可変領域（配列番号５）及び軽鎖可変領域（配列番号６）のアミノ酸配列は、米国特許公開第２００５／００２５７６３号（その内容は引用により本明細書に組み込まれている）及び表１に開示されている。
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一部の用量では、相加効果がみられ、他の用量では、相乗効果がみられた。一部の実施態様では、この相乗効果によって、１種以上の抗ＣＳ１抗体との組合せで１種以上の治療剤を、効力を維持しながら投与量を下げて投与することが可能となる。これらの薬剤の使用に伴う副作用が用量依存性であることを考えれば、本明細書に記載の組成物及び方法を用いることによって、これらの薬剤をその推奨投与量で投与する場合に、ＭＭの処置に用いる従来の処置レジメン及び新規処置レジメンにおいて認められる有害な副作用を減少させることができる。
他の実施態様では、この相乗効果によって、承認投与量でありながらも予想される効力よりも高い効力で、１種以上の治療剤を１種以上の抗ＣＳ１抗体と組合せて投与することが可能となる。
上記組成物は、新たに診断されたものから末期再発／難治性のものまでの範囲の意味未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、くすぶり型骨髄腫、無症候性ＭＭ及び症候性ＭＭを処置するために投与することができる。通常、こうした組成物を投与することによって血清又は尿中のＭ蛋白質が減少し、その結果、欧州血液骨髄移植グループ（ＥＢＭＴ）が定義するプラトー、無変化、最小寛解、部分寛解又は完全寛解が認められる。
５．２． 医薬組成物
本明細書で提供されるのは、多発性骨髄腫と診断された患者において腫瘍量を縮小させ、及び／又は腫瘍成長を後退させるのに有用な医薬組成物である。さらに、この医薬組成物は、血清または尿におけるモノクローナルタンパク質（Ｍ−タンパク質、パラプロテイン）の存在によって特徴付けられる他の疾患を処置するためにも使用され得る。
一部の実施態様では、上記組成物の各種成分は別々に提供される。例えば、抗ＣＳ１抗体を第一の医薬組成物として提供し、治療剤を第二の組成物として提供することができる。組成物が２種以上の治療剤を含む場合、抗ＣＳ１抗体を第一の医薬組成物として提供し、１種類の治療剤を第二の組成物として提供し、その他の治療剤を第三の組成物として提供することができる。他の実施態様では、抗ＣＳ１抗体を１つの医薬組成物として提供し、治療剤を混合して第二の医薬組成物として提供することができる。さらに他の実施態様では、抗ＣＳ１抗体および１種以上の治療剤を含む１つの組成物を提供することができる。
代表的な実施態様では、抗ＣＳ１抗体を、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与を可能にするのに十分な濃度で医薬組成物中に存在させる。一部の実施態様において、本明細書に記載の組成物及び方法に用いるのに適した抗ＣＳ１抗体の濃度としては、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９ｍｇ／ｋｇ及び少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
上記抗ＣＳ１抗体は、単回投与レジメンでも複数回投与レジメンでも投与することができる。概して、抗ＣＳ１抗体は約１〜約２４時間の時間をかけて投与されるが、通常は約１〜２時間の時間をかけて投与される。投与は、合計４用量以上で約１〜約４週間またはそれより長く反復することができる。通常は、最低４用量から最高５２用量までで、週に１回、隔週に１回又は月に１回で投与を繰り返す。
抗ＣＳ１抗体の有効投与量、用量総数及び処置期間を決定することは、十分当業者の能力の範囲内であり、最大許容投与量（ＭＴＤ：ｍａｘｉｍｕｍ ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｄｏｓｅ）を見出すための標準的な用量漸増試験を利用して決定することができる（例えば、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、２００２年、Ｂｌｏｏｄ、１００（９）：ｐ．３０６３−３０６７参照。これらの内容は引用により本明細書に組み込まれている。）。
一部の実施態様では、抗ＣＳ１抗体と組み合わせて１種以上の治療剤を投与する。この治療剤は抗ＣＳ１抗体の投与と同時に、又はそれに先だって、又はその後に投与することができる。
一部の実施態様では、治療剤の投与に先だって抗ＣＳ１抗体を投与する。例えば、治療剤投与の約０〜６０日後に抗ＣＳ１抗体を投与することができる。一部の実施態様では、治療剤投与の約３０分〜約１時間前、又は治療剤投与の約１時間〜約２時間前、又は治療剤投与の約２時間〜約４時間前、又は治療剤投与の約４時間〜約６時間前、又は治療剤投与の約６時間〜約８時間前、又は治療剤投与の約８時間〜約１６時間前、又は治療剤投与の約１６時間〜１日前、又は治療剤投与の約１日〜５日前、又は治療剤投与の約５日〜１０日前、又は治療剤投与の約１０日〜１５日前、又は治療剤投与の約１５日〜２０日前、又は治療剤投与の約２０日〜３０日前、又は治療剤投与の約３０日〜４０日前、又は治療剤投与の約４０日〜５０日前、又は治療剤投与の約５０日〜６０日前にＨｕＬｕｃ６３などの抗ＣＳ１抗体を投与する。
一部の実施態様では、治療剤の投与と同時に抗ＣＳ１抗体を投与する。
一部の実施態様では、治療剤の投与後に抗ＣＳ１抗体を投与する。例えば、治療剤投与の約０〜６０日前にＨｕＬｕｃ６３などの抗ＣＳ１抗体を投与することができる。一部の実施態様では、治療剤投与の約３０分〜約１時間後、又は治療剤投与の約１時間〜約２時間後、又は治療剤投与の約２時間〜約４時間後、又は治療剤投与の約４時間〜約６時間後、又は治療剤投与の約６時間〜約８時間後、又は治療剤投与の約８時間〜約１６時間後、又は治療剤投与の約１６時間〜１日後、又は治療剤投与の約１日〜５日後、又は治療剤投与の約５日〜１０日後、又は治療剤投与の約１０日〜１５日後、又は治療剤投与の約１５日〜２０日後、又は治療剤投与の約２０日〜３０日後、又は治療剤投与の約３０日〜４０日後、又は治療剤投与の約４０日〜５０日後、又は治療剤投与の約５０日〜６０日後にＨｕＬｕｃ６３を投与する。
本明細書中に記載される抗ＣＳ１抗体と組み合わせて使用されえる治療剤としては、標的化薬剤、慣習的な化学療法剤、ホルモン治療剤、および補助ケア物質が挙げられるが、これらに限定されない。異なるクラスに由来する１以上の治療剤、例えば標的化、慣習的化学療法剤、ホルモン剤、および補助ケア、および／またはサブクラスが、本明細書中に記載の組成物と組み合わされ得る。本明細書中に記載の種々のクラスは、さらにサブクラスに分けられ得る。例として、標的化薬剤は、その作用機序に基づいて多数の異なるサブクラスに分別され得る。当業者には明白であるように、この薬剤は、１以上の作用機序を有し得、したがって１以上のサブクラスに分類され得る。本明細書中に記載の組成物および方法の目的のために、以下のサブクラスが同定されている：抗脈管形成、成長因子シグナル伝達の阻害剤、免疫調整剤、タンパク質合成、フォールディングおよび／または分解の阻害剤、遺伝子発現の阻害剤、プロアポトーシス剤、シグナル変換を阻害する物質、および「他の」作用機序の物質。代表的に、「他の」サブクラスに入る物質の作用機序は、未知であるか、あまり特徴付けられていない。
例えば、いくつかの実施形態において、標的化薬剤、例えばベバシズマブ、スチニブ、ソラフェニブ、２−メトキシエストラジオール（すなわち、２ＭＥ２）、ＰＴＫ７８７、バンデタニブ、アフリベルセプト、ボロシキマブ、アタラシズマブ（ＭＥＤＩ−５２２）、シレンギチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィニチブ、トラスツズマブ、ＴＫ１２５８、ＣＰ−７５１，８７１、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ＮＰＩ−１３８７、ＭＬＮＭ３８９７、ＨＣＤ１２２、ＳＧＮ−４０、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１−ＤＭ１、アチプリモド（ａｔｉｐｒｉｍｏｄ）、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ＮＰＩ−００５２、タネスピマイシン、サキナビル、メシレート、リトナビル、ネルフィナビルメシレート、インジナビルサルフェート、ベリノスタット、ＬＢＨ５８９、マパツムマブ、レキサツムマブ、ＡＭＧ９５１、ＡＢＴ−７３７、オブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、プリチデプシン（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）、ＳＣＩＯ−４６９、Ｐ２７６−００、エンザスタウリン、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、ペリフォシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドマイド、サリドマイド、シンバスタチン、およびセレコキシブが、ＨｕＬｕｃ６３のような抗ＣＳ１抗体と組み合わせて使用され得、そしてＭＭ患者を処置するために使用され得る。
他の例として、慣習的な化学療法剤、例えばアルキル化剤（例えば、オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、ウラムスチン、クロラムブシル、カルムスチン、メクロエラミン、チオテパ、ブスルファン、テモゾロミド、ダカルバジン）、抗代謝薬（例えば、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、Ａｒａ−Ｃ、カペシタビン、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、アザチオプリン、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、６−チオグアニン、アミノプテリン、ペメトレキセド、メトトレキサート）、植物アルカロイドおよびテルペノイド（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エトポシド、ＶＰ−１６、テニポシド、イリノテカン、トポテカン）。抗腫瘍抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン。リポソームドキソルビシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、ミトキサントロン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンＣ、カルミノマイシン、エスペラマイシン）、および他の薬剤（例えば、ダリナパルシン）が、ＨｕＬｕｃ６３のような抗ＣＳ１抗体と組み合わせて使用され得、そしてＭＭ患者を処置するために使用され得る。
別の例として、ホルモン剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ゴセレリン、タモキシフェン、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニシロン）が、ＨｕＬｕｃ６３のような抗ＣＳ１抗体と組み合わせて使用され得、そしてＭＭ患者を処置するために使用され得る。
別の例として、補助ケア物質（例えば、パミドロネート、ゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イバンドロネート、ガリウム硝酸塩、デノスマブ、ダルベポチンα、エポエチンα、エルトロンボパグ（ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、およびペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ））が、ＨｕＬｕｃ６３のような抗ＣＳ１抗体と組み合わせて使用され得、そしてＭＭ患者を処置するために使用され得る。
こうした治療剤は、臨床医が適切と判断する任意の方法で投与することができ、通常、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５６版（２００２年）（メディカルエコノミックス出版社（Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ）、ニュージャージー州）に記載されているもののような一般に認められている有効用量範囲で提供される。他の実施態様では、標準的な用量漸増研究を行うことによって最大許容投与量（ＭＴＤ）を見出すことができる（例えば、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、２００２年、Ｂｌｏｏｄ、１００（９）：ｐ．３０６３−３０６７参照。これの内容は引用により本明細書に組み込まれている。）。
一部の実施態様では、治療剤をその一般に認められている有効用量よりも低い用量で用いることができる。例えば、各種実施態様において、前記組成物は、一般に認められている有効用量範囲の約１０％〜７５％未満の投与量を含む。一部の実施態様では、この一般に認められている有効用量範囲の少なくとも約１０％以下、少なくとも約１５％以下、少なくとも約２５％以下、少なくとも約３０％以下、少なくとも約４０％以下、少なくとも約５０％以下、少なくとも約６０％以下、少なくとも約７５％以下又は少なくとも約９０％を用いる。
上記治療剤は、下記のようにして、単独で若しくは順次、又は他の治療剤とのカクテルとして投与することができる。この治療剤は経口で、静脈内で、筋肉内注射により全身で、皮下に、髄腔内もしくは腹腔内注射により投与することができる。
いくつかの実施形態において、医薬組成物中に提供される治療剤は、デキサメタゾン、サリドマイド、ビンクリスチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メルファラン、シクロホスファミド、プレドニゾン、ドキソルビシン、シスプラチン、エトポシド、ボルテゾミブ、レナリドマイド、ａｒａ−Ｃ、および／またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
しかしながら、特定の実施形態においては、上記医薬組成物は、ボルテゾミブおよび／またはレナリドマイドを含まない。
従って、一部の実施態様では、以下の２種の医薬組成物を提供する：治療上有効な量のＨｕＬｕｃ６３などの抗ＣＳ１抗体を含む第一の組成物及び治療上有効な量のデキサメタゾンを含む第二の組成物。
一部の実施態様では、少なくとも２種の医薬組成物を提供する：治療上有効な量のＨｕＬｕｃ６３などの抗ＣＳ１抗体を含む第一の組成物及び治療上有効な量のデキサメタゾンおよびサリドマイドを含む第二の組成物。一部の実施形態において、デキサメタゾンおよびサリドマイドは、合計３つの医薬組成物が提供されるように別個に提供される：ＨｕＬｕｃ６３のような抗ＣＳ１抗体を含む第一の組成物、デキサメタゾンを含む第二の組成物、およびサリドマイドを含む第三の組成物。
一部の実施態様では、以下の少なくとも２種の医薬組成物を提供する：治療上有効な量のＨｕＬｕｃ６３などの抗ＣＳ１抗体を含む第一の組成物並びに治療上有効な量のビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾン（例えば、ＶＡＤ）を含む第二の組成物。一部の実施態様では、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンを別々に提供する。これらの薬剤がその活性を維持する限り、用量、投与経路、およびその薬剤が、固形形態で提供されるか、半固形形態で提供されるか、または液体形態で提供されるかのいずれかであるかに部分的に依存して、他の組み合わせの薬剤を含む組成物が調製され得る。例えば、合計３種の医薬組成物が製造され得る：治療有効量のＨｕＬｕｃ６３のような抗ＣＳ１抗体を含む第一組成物、デキサメタゾンを含む第二組成物、およびビンクリスチンおよびドキソルビシンを含む第三組成物。
一部の実施態様では、以下の少なくとも２種の医薬組成物を提供する：治療上有効な量のＨｕＬｕｃ６３などの抗ＣＳ１抗体を含む第一の組成物及び治療上有効な量のドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤、ビンクリスチンおよびデキサメタゾン（例えば、ＤＶｄ）を含む第二の組成物。これらの薬剤がその活性を維持する限り、用量、投与経路、およびその薬剤が、固形形態で提供されるか、半固形形態で提供されるか、または液体形態で提供されるかのいずれかであるかに部分的に依存して、他の組み合わせの薬剤を含む組成物が調製され得る。一部の実施態様では、以下の計３種の医薬組成物を提供する：ＨｕＬｕｃ６３などの抗ＣＳ１抗体を含む第一の組成物、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤を含む第二の組成物及びビンクリスチンおよびデキサメタゾンを含む第三の組成物。
一部の実施形態では、２種の組成物が提供される：治療有効量のＨｕＬｕｃ６３のような抗ＣＳ１抗体を含む第一の組成物、および治療有効量のシクロホスファミドを含む第二の組成物。
一部の実施態様では、以下の少なくとも２種の医薬組成物を提供する：治療上有効な量のＨｕＬｕｃ６３などの抗ＣＳ１抗体を含む第一の組成物及び治療上有効な量のデキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびエトポシド（例えば、ＤＴ−ＰＡＣＥ）を含む第二の組成物。これらの薬剤がその活性を維持する限り、用量、投与経路、およびその薬剤が、固形形態で提供されるか、半固形形態で提供されるか、または液体形態で提供されるかのいずれかであるかに部分的に依存して、他の組み合わせの薬剤を含む組成物が調製され得る。例として、デキサメタゾンとサリドマイドとは１つの組成物において提供され得、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびエトポシドが別の組成物において提供され得る。
一部の実施形態において、少なくとも２種の組成物が提供される：治療有効量のＨｕＬｕｃ６３のような抗ＣＳ１抗体を含む第一の組成物、および治療有効量のビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドを含む第二の組成物。これらの薬剤がその活性を維持する限り、用量、投与経路、およびその薬剤が、固形形態で提供されるか、半固形形態で提供されるか、または液体形態で提供されるかのいずれかであるかに部分的に依存して、他の組み合わせの薬剤を含む組成物が調製され得る。例として、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドは、１つの組成物として提供され得、そしてデキサメタゾンが第二の組成物として提供され得る。
一部の実施態様では、以下の少なくとも２種の医薬組成物を提供する：治療上有効な量のＨｕＬｕｃ６３などの抗ＣＳ１抗体を含む第一の組成物及び治療上有効な量のドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤、ビンクリスチン、デキサメタゾン、およびサリドマイドを含む第二の組成物。一部の実施態様では、レナリドマイド、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンを別々に提供する。これらの薬剤が有効性を保持する限り、ある程度投与量、投与経路、及び薬剤が固形、半固形又は液状のいずれで提供されるかに応じて、他の組合せを含む組成物を調製することができる。例としては、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびサリドマイドが１つの組成物として提供され得、そしてドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤が第二の組成物として提供され得る。
一部の実施態様では、以下の少なくとも２種の医薬組成物を提供する：治療上有効な量のＨｕＬｕｃ６３などの抗ＣＳ１抗体を含む第一の組成物並びに治療上有効な量のドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤及びボルテゾミブを含む第二の組成物。これらの薬剤が有効性を保持する限り、ある程度投与量、投与経路、及び薬剤が固形、半固形又は液状のいずれで提供されるかに応じて、他の組合せを含む組成物を調製することができる。例として、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤が１つの組成物として提供され得、ボルテゾミブが第二の組成物として提供され得る。
一部の実施形態において、ＨｕＭａｘ−Ｃｄ３８（Ｇｅｎｍａｂ）のような抗ＣＳ１抗体と同じ作用機序を有する薬剤が、本明細書中に記載される医薬組成物中に提供され得る。
一部の実施形態において、上記医薬組成物は、抗ＣＳ１抗体とは異なる作用機序を有する治療剤を含む。例えば、脈管形成を阻害する標的化薬剤（ベバシズマブ、スチニブ、ソラフェニブ、２−メトキシエストラジオール（２ＭＥ２）、フィナスネート、ＰＴＫ７８７、バンデタノブ、アフリベルセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ−５２２）、シレンギチドが挙げられるが、これらに限定されない）が、本明細書中に記載の医薬組成物において使用され得る。他の実施形態において、成長因子シグナル伝達を阻害する薬剤（エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィニチブ、トラスツズマブ、ＴＫＩ２５８、ＣＰ−７５１、８７１、アタシセプトが挙げられるが、これらに限定されない）が、本明細書中に記載の医薬組成物において使用され得る。他の実施形態において、免疫調整剤（リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ＮＰＩ−１３８７、ＭＬＮＭ３８９７、ＨＣＤ１２２、ＳＧＮ−４０、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１−ＤＭ１、アチプリモド、ナタリズマブが挙げられるが、これらに限定されない）が、本明細書中に記載の医薬組成物において使用され得る。他の実施形態において、タンパク質合成、フォールディングまたは分解を阻害する薬剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ＮＰＩ−００５２、タネスピマイシン、サキナビル、メシレート、リトナビル、ネルフィナビルメシレート、インジナビルサルフェートが挙げられるが、これらに限定されない）が、本明細書中に記載の医薬組成物において使用され得る。他の実施形態において、遺伝子発現を阻害する薬剤（ベルノスタット、ＬＢＨ５８９が挙げられるが、これらに限定されない）が、本明細書中に記載の医薬組成物において使用され得る。他の実施形態において、プロアポトーシス剤（マパツムマブ、レキサツムマブ、ＡＭＧ９５１、ＡＢＴ−７３７、オブリメルセン、プリチデプシンが挙げられるが、これらに限定されない）が、本明細書中に記載の医薬組成物において使用され得る。他の実施形態において、シグナル変換を阻害する薬剤（ＳＣＩＯ−４６９、Ｐ２７６−００、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリフォシン、イマチニブが挙げられるが、これらに限定されない）が、本明細書中に記載される医薬組成物において使用され得る。他の実施形態において、他の作用機序を有する薬剤（ダサチニブ、レナリドミド、サリドマイド、シンバスタチンおよびセレコキシブが挙げられるが、これらに限定されない）が、本明細書中に記載の医薬組成物において使用され得る。
これらの医薬組成物は固形、半固形又は液（例えば、懸濁液もしくはエアロゾル）状の剤型として存在させることができる。通常、この組成物は正確な投与量の単回投与に適した単位投与形態で投与する。例えば、抗ＣＳ１抗体は約１〜１，０００ｍｇの範囲の投与量で包装することができる。一部の実施態様では、抗ＣＳ１抗体は、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約７５０ｍｇ、少なくとも約１，０００ｍｇの投与量で包装される。
また、上記組成物には、動物又はヒトへの投与用医薬組成物を製剤化するのに一般に用いられる賦形剤と定義される医薬用として許容可能な、毒性のないキャリア又は希釈剤を、目的とする製剤に応じて含有させることもできる。この希釈剤は、上記組合せの生物活性に影響を与えないように選択され。このような希釈剤の例は蒸留水、生理食塩液、リンゲル液、デキストロース溶液及びハンクス液である。
さらに、上記医薬組成物又は製剤には、他のキャリア、佐剤又は毒性がなく非治療用で非免疫原性の安定剤などを含有させることもできる。このような希釈剤又はキャリアの効果的な量は、成分の溶解性又は生物活性の面で医薬用として許容可能な製剤を得るのに効果的である量である。
５．３． 多発性骨髄腫を処置するための医薬組成物の使用
本明細書に記載の医薬組成物はＭＭの処置において有用である。通常、この組成物は、新たに診断されたものから末期再発／難治性のものまでの範囲の意味未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、くすぶり型骨髄腫、無症候性ＭＭ及び症候性ＭＭを処置するために用いることができる。
上記組成物は、他の処置ストラテジー、即ち、自家幹細胞移植および同種異系エフェクター細胞移植と組み合わせることによって、処置される骨髄腫の病期に基づいた効果的な処置ストラテジーを開発することができる（例えば、多発性骨髄腫研究財団（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ：Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、ｐ．１−３０（２００４年））；米国特許第６，１４３，２９２号；同第５，９２８，６３９号；Ｉｇａｒａｓｈｉ， ｅｔ ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ、２００４年、１０４（１）：ｐ．１７０−１７７；Ｍａｌｏｎｅｙ， ｅｔ ａｌ．、２００３年、Ｂｌｏｏｄ １０２（９）：ｐ．３４４７−３４５４；Ｂａｄｒｏｓ， ｅｔ ａｌ．、２００２年、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０：１２９５−１３０３；Ｔｒｉｃｏｔ， ｅｔ ａｌ．、１９９６年、Ｂｌｏｏｄ ８７（３）：ｐ．１１９６−１１９８参照；これらの文献の内容は引用により本明細書に組み込まれている）。
１９７５年以来最も広く用いられてきた病期分類システムはデューリー・サーモン（Ｄｕｒｉｅ−Ｓａｌｍｏｎ）システムであり、このシステムでは疾患の臨床病期（病期Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）は４種の測定値に基づいている（例えば、ＤｕｒｉｅおよびＳａｌｍｏｎ、１９７５年、Ｃａｎｃｅｒ３６：ｐ．８４２−８５４参照）。これら４種の測定値とは、（１）血清及び／又は尿中の単一クローン性（Ｍ）蛋白質（パラプロテインとも呼ばれる）のレベル、（２）溶解性骨病変の数、（３）ヘモグロビン値並びに（４）血清カルシウムレベルである。これらの３病期は、さらに腎機能によって類別されることができ、Ａ（比較的正常な腎機能、血清クレアチニン値＜２．０ｍｇ／ｄＬ）とＢ（異常な腎機能、クレアチニン値≧２．０ｍｇ／ｄＬ）とに分類される。新しい、より簡単な別のシステムは、国際病期分類システム（ＩＳＳ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）である（例えば、Ｇｒｅｉｐｐ ｅｔ ａｌ．、２００３年、”Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｎｄｅｘ（ＩＰＩ）ｆｏｒ ｍｙｅｌｏｍａ：ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｍｙｅｌｏｍａ ｗｏｒｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ”，Ｔｈｅ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ参照）。上記ＩＳＳは２種の血液検査結果ベータ２−ミクログロブリン（β２−Ｍ）及びアルブミンの評価に基づいたものであり、この評価により患者は療法の種類とは無関係に３つの予後群に分類される。
上記医薬組成物を選択された投与量範囲及び経路で投与すると、通常、欧州血液骨髄移植グループ（ＥＢＭＴ）によって定義されているような有益な寛解が誘導される。表２にＥＢＭＴの治療効果判定基準を列挙する。
Figure 0006005205
処置の結果を評価するのに用いることができる追加的な判定基準としては、「ほぼ完全寛解（ｎｅａｒ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」及び「非常に良い部分寛解（ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」が挙げられる。「ほぼ完全寛解」は、免疫固定テストが陽性である以外は「完全寛解（ＣＲ）」の判定基準と同じと定義される。「非常に良い部分寛解」は、Ｍ蛋白質の９０％超の低下と定義される（例えば、多発性骨髄腫研究財団（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ： Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ９（２００５年）参照）。
ＭＭに関連する少なくとも１種の症状を臨床的に発呈している個体において組成物の投与が寛解を誘発する程度は、疾患の重症度（例えば、病期Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）にある程度依存しており、そしてその患者が新規に診断された者か末期難治性ＭＭを有する者かどうかにある程度依存している。従って、一部の実施態様では、上記医薬組成物の投与によって完全寛解が誘発される。
他の実施態様では、上記医薬組成物の投与によって非常に良い部分寛解又は部分寛解が誘発される。
他の実施態様では、上記医薬組成物の投与によって最小寛解が誘発される。
他の実施態様では、上記医薬組成物の投与によって疾患の進行が阻止され、ＥＢＭＴによって「無変化」又は「プラトー」と分類される効果が得られる。
ＭＭと診断された個体を治療するための抗ＣＳ１抗体（例えば、ＨｕＬｕｃ６３）及び１種以上の治療剤を含む組成物の投与経路及び投与量範囲については、ＭＴＤを見出すための標準的な用量漸増試験などの当該分野で標準的な技術を用いて決定することができる（例えば、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．２００２年、Ｂｌｏｏｄ、１００（９）：ｐ．３０６３−３０６７参照。この内容は引用により本明細書に組み込まれている）。
通常、抗ＣＳ１抗体は静脈内投与される。本明細書に記載の他の治療剤の投与は当該分野で公知の任意の手段によって行われ得る。このような手段としては、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内及び舌下を含む）又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内）の投与が挙げられ、こうした手段は、利用できる剤形によってある程度依存する。例えば、丸剤又はカプセル剤形式で利用できる治療剤は通常、経口投与される。しかしながら、経口投与では、一般に静脈内投与の場合よりも高用量を投与することが必要となる。具体的症例で最良である実際の投与経路の決定は当業者の能力の範囲内に十分あり、ある程度、１ヶ月当たりの必要投与回数と必要用量との関係に依存する。
本明細書に記載の組成物及び方法に用いる抗ＣＳ１抗体及び治療剤の投与量の選択に影響する因子としては、薬剤の種類、レシピエント患者の年齢、体重及び臨床症状並びに治療を施す臨床医又は実施者の経験及び判断が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一般に、選択される投与量は無変化をもたらすのに十分であるべきであるが、少なくとも最小変化をもたらすことが好ましい。医薬品の有効量とは、臨床医又は有資格の観察者により確認され、ＥＢＭＴによって定義されている、客観的に確認可能な寛解（例えば、プラトー、変化なし最小寛解、部分寛解又は完全寛解）を与える量である。
一般的には、抗ＣＳ１抗体は、治療剤を含む組成物とは別の組成物として投与される。上述のように、治療剤同士はそれぞれ別の組成物として投与するか、カクテルに混合して単一の混合組成物として投与することができる。一部の実施態様では、抗ＣＳ１抗体及び１種以上の治療剤をそれぞれ含む組成物を同時に投与する。他の実施態様では、治療剤を含む組成物の投与の前に抗ＣＳ１抗体を投与することができる。さらに他の実施態様では、治療剤を含む組成物の投与の後に抗ＣＳ１抗体を投与する。
抗ＣＳ１抗体を治療剤の投与前又は後に投与する実施態様では、抗ＣＳ１抗体の投与と治療剤の投与との間の持続期間についての決定は当業者の能力の範囲内に十分あり、ある程度、１ヶ月当たりの必要投与回数と必要用量との関係に依存する。
本明細書に記載の方法に用いる抗ＣＳ１抗体の用量は、通常０．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。上記治療剤の至適用量は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５６版（２００２年）（メディカルエコノミックス出版社（Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ）、ニュージャージー州）に記載されているもののような一般に認められている有効用量である。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに記載されていない薬剤の至適用量についてはＭＴＤを見出すための標準的な用量漸増試験を利用して決定することができる（例えば、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、２００２年、Ｂｌｏｏｄ、１００（９）：ｐ．３０６３−３０６７参照。これらの内容は引用により本明細書に組み込まれている）。
一部の実施態様では、医薬組成物中に抗ＣＳ１抗体を、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９ｍｇ／ｋｇ及び少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇの投与量割合で静脈内投与するのに適した濃度又は重量／容量百分率又は重量で存在させる。
６．実施例
実施例１：デキサメタゾンと組合せたＨｕＬｕｃ６３
デキサメタゾン（Ｄｅｘ）は、治療の複数のラインにおいてＭＭの処置のために広範に使用されているコルチコステロイドである。Ｄｅｘは、単一治療として、または種々の薬剤（レナリドマイド、サリドマイド、ベルカデ（ｖｅｌｃａｄｅ）が挙げられる）と組み合わせて、またはＶＡＤ（ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン）レジメンの一部として、またはＤＶｄリポソームドキソルビシン、ビンクリスチン、短期スケジュールデキサメタゾンレジメンとして使用されている。Ｄｅｘの作用機序は、カスパーゼの活性化による骨髄腫細胞のアポトーシスの直接的な誘導に関する（Ｃｈａｕｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １５：８３７−８４３；Ｃｈａｕｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２９９９５−２９９９７；Ｃｈａｕｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：２４４５３−２４４５６）。
ＭＭ細胞株及びマウス異種移植腫瘍においてＣＳ１の発現に対するＨｕＬｕｃ６３及びＤｅｘ処置の効果を、それぞれフローサイトメトリー及び免疫組織化学によって検討した。
インビボ異種移植マウスモデル：方法及び結果
タコニックファームズ社（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ）（ジャーマンタウン、ニューヨーク州）から入手した６〜８週齢の雌性ＩｃｒＴａｃ：ＩＣＲ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄマウスの左下側腹部に１×１０７個のＯＰＭ２またはＬ３６３（Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ， Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）細胞を接種した。キャリパーでの測定を週に２回行って式：Ｌ×Ｗ×Ｈ／２（式中、Ｌ（長さ）はマウスの背中の平面における腫瘍の最長辺であり、Ｗ（幅）は上記長さに対して直角をなす同じ面の最長測定値であり、Ｈ（高さ）はマウスの背面に垂直な最高点で測定される）を用いて腫瘍容積を算出した。腫瘍が平均約１００ｍｍ３の大きさに達した時、動物を無作為に１群８〜１０匹のマウスの３群に分け、１ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＨｕＬｕｃ６３またはアイソタイプ対照抗体の週２回の最大６用量の腹腔内投与により処置した。
Ｄｅｘを、週２回１０ｍｇ／ｋｇの用量を最大６用量腹腔内投与した。
腫瘍増殖を１〜２ヶ月の期間にわたってモニタリングした。動物実験をＰＤＬバイオファーマ社（ＰＤＬ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）のＩＡＣＵＣにより承認されたプロトコルを用いてＮＩＨの指針（「Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ」）のもとで行った。
ＣＳ１タンパク質発現を、ＯＰＭ２多発性骨髄腫細胞株について試験した。ＨｕＬｕｃ６３、Ｄｅｘまたは両薬剤での処置の前または後には、ＣＳ１発現における顕著な変化は観察されなかった。ＤｅｘとのＨｕＬｕｃ６３の組み合わせを、インビボで抗骨髄腫活性について試験した。ＯＰＭ２腫瘍を有するマウスを、最適以下の用量のＨｕＬｕｃ６３（１ｍｇ／ｋｇ）又はアイソタイプ対照抗体で週２回３週間にわたって処置した。Ｄｅｘを、アイソタイプ対照抗体又はＨｕＬｕｃ６３のいずれかを投与したマウスに対して１０ｍｇ／ｋｇを週２回投与した。これらの結果から、ＨｕＬｕｃ６３単独及びそのＤｅｘと組合せたＨｕＬｕｃ６３の抗腫瘍効果は顕著であることが示された（例えば、図１を参照のこと）。組合せ処置群のマウスは、ＨｕＬｕｃ６３単独療法群よりも、そしてＤｅｘ群よりも顕著に小さい腫瘍を示した。
実施例２：サリドマイドとの組み合わせにおけるＨｕＬｕｃ６３
サリドマイド（Ｔｈａｌ）は、Ｄｅｘとの併用でＭＭの処置のために現在認可されている免疫調整剤である。Ｔｈａｌの作用機序は完全には理解されていないが、脈管形成の阻害、骨髄における間質細胞および腫瘍細胞の増殖および生存の阻害、ならびに骨髄腫細胞の生存に影響する因子（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１２、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α）の産生を変化させることに関与する。
ＭＭ細胞株およびマウス異種移植腫瘍におけるＨｕＬｕｃ６３およびＴｈａｌ処置の効果を、上述のように、フローサイトメトリーおよび免疫組織化学によって、それぞれ試験した。
ＣＳ１タンパク質発現を、Ｌ３６３多発性骨髄腫細胞株において試験した。ＨｕＬｕｃ６３、Ｔｈａｌまたは両薬剤での処置の前または後に、ＣＳ１発現における顕著な変化は観察されなかった。ＨｕＬｕｃ６３とＴｈａｌとの組み合わせを、インビボでの抗骨髄腫活性について試験した。Ｌ３６３腫瘍保持マウスを、ＨｕＬｕｃ６３またはアイソタイプ対照抗体で、１０ｍｇ／ｋｇで週２回、３週間処置した。Ｔｈａｌは、アイソタイプ対照抗体またはＨｕＬｕｃ６３抗体のいずれかを与えているマウスに、週５日、５０ｍｇ／ｋｇで最大１５用量与えた。ＨｕＬｕｃ６３単独、Ｔｈａｌ単独、およびＴｈａｌと組み合わせたＨｕＬｕｃ６３において、顕著な抗腫瘍活性が観察された（例えば、図２を参照のこと）。併用処置群のマウスは、ＨｕＬｕｃ６３単独療法群およびＴｈａｌ単独療法群と比較して、より小さな腫瘍を示した（例えば、図２を参照のこと）。
実施例３：サリドマイド／デキサメタゾンと組み合わせたＨｕＬｕｃ６３
Ｔｈａｌ／Ｄｅｘ併用療法は、ＭＭ患者に対するフロントライン処置のために現在認可されている。Ｔｈａｌ／ＤｅｘとＨｕＬｕｃ６３との組み合わせを、上述のように、抗骨髄腫活性について試験した。ＭＭ細胞株およびマウス異種移植腫瘍におけるＣＳ１の発現に対するＴｈａｌ／Ｄｅｘ処置の効果を、上述のように免疫組織化学によって試験した。
Ｌ３６３腫瘍保持マウスを、ＨｕＬｕｃ６３で、またはアイソタイプ対照抗体で、週２回１０ｍｇ／ｋｇで３週間処置した。Ｔｈａｌは、週５回５０ｍｇ／ｋｇで最大１５用量、Ｄｅｘは週２回１０ｍｇ／ｋｇで最大６用量、アイソタイプ対照抗体またはＨｕＬｕｃ６３のいずれかを与えているマウスに与えた。結果は、ＨｕＬｕｃ６３単独、Ｔｈａｌ／Ｄｅｘ単独、およびＴｈａｌ／Ｄｅｘと組み合わせたＨｕＬｕｃ６３の顕著な抗腫瘍活性を示した（例えば、図３を参照のこと）。ＨｕＬｕｃ６３／Ｔｈａｌ／Ｄｅｘ併用処置におけるマウスは、最小の腫瘍を示し、ＨｕＬｕｃ６３単独療法またはＴｈａｌ／Ｄｅｘ治療と比較して、平均５０％〜７０％の減少を示した（例えば、図３を参照のこと）。
実施例４：ベバシズマブと組み合わせたＨｕＬｕｃ６３
ベバシズマブは、内皮増殖因子ＶＥＧＦを標的とするモノクローナル抗体である。ベバシズマブは、ＶＥＧＦを阻害することによって、腫瘍における新規血管形成を阻害する。ベバシズマブは、固形腫瘍（転移性結腸直腸癌を含む）の処置のために現在認可されている。ベバシズマブは、ＭＭの処置における使用のためには認可されていない。
抗脈管形成剤がＨｕＬｕｃ６３の抗腫瘍効果を増強し得るかどうかを決定するために、ＨｕＬｕｃ６３とベバシズマブとの組み合わせを、上述のように、インビボでの抗骨髄腫活性について試験した。Ｌ３６３腫瘍保持マウスを、ＨｕＬｕｃ６３またはアイソタイプ対照抗体で、週２回１０ｍｇ／ｋｇで３週間処置した。ベバシズマブは、週２回０．５ｍｇ／ｋｇで、最大６用量、アイソタイプ対照抗体またはＨｕＬｕｃ６３のいずれかを与えているマウスに与えた。ＨｕＬｕｃ６３単独およびベバシズマブとの組み合わせにおいて、顕著な抗腫瘍活性が観察された（例えば、図４を参照のこと）。ベバシズマブ単独は、顕著な抗腫瘍活性を示さなかった。しかしながら、ＨｕＬｕｃ６３とベバシズマブとの組み合わせは、ＨｕＬｕｃ６３単独療法群と比較して顕著に小さい腫瘍を示した。このことは、ＨｕＬｕｃ６３およびベバシズマブが相乗的に作用して抗骨髄腫効果を引き起こし得ることを示している。
実施例５：多発性骨髄腫と診断された患者の処置
この提唱される多施設非盲検複数回投与用量漸増試験は、初回、２回目および３回目再発後の多発性骨髄腫患者におけるＨｕＬｕｃ６３及び１以上の他の治療剤の組合せを評価する。ＨｕＬｕｃ６３を、１以上の他の治療剤との組合せで２．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の最大５用量レベルでＩＶ投与する。患者は、週１回（各用量は１時間にわたって注入される）、１０日毎に、または２週間に１回、最低４用量、最大で５２用量投与される。
ＨｕＬｕｃ６３との投与に適した薬剤の組み合わせとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
１）メルファラン＋プレドニゾン。メルファランは２８日間サイクルで、１日目〜４日目に８ｍｇ／ｍ２／ｄ、最大１１サイクル与えられる。プレドニゾンは、２８日サイクルで、１〜４日目に６０ｍｇ／ｍ２／ｄ、最大１１サイクル与えられる。
２）メルファラン＋プレドニゾン＋サリドマイド。メルファランは、２８日間サイクルで、１日〜４日目に８ｍｇ／ｍ２／ｄ、最大１１サイクル与えられる。プレドニゾンは、２８日サイクルで、１〜４日目に６０ｍｇ／ｍ２／ｄ、最大１１サイクル与えられる。サリドマイドは、２８日サイクルで、２００ｍｇ／ｄ、最大１１サイクル与えられる。
３）メルファラン＋プレドニゾン＋レナリドマイド。メルファランは、２８日〜４２日のサイクルで、４〜６週ごとに４日間０．１８〜０．２５ｍｇ／ｋｇ、最大９サイクル与えられる。プレドニゾンは、２８〜４２日のサイクルで、４〜６週ごとに４日間２ｍｇ／ｋｇ、最大９サイクル与えられる。レナリドマイドは、２８日〜４２日のサイクルで、４〜６週ごとに１〜２１日目に５〜１０ｍｇ／日、最大９サイクル投与される。
４）メルファラン＋プレドニゾン＋ボルテゾミブ。メルファランは、４２日のサイクルで、１日〜４日目に９ｍｇ／ｍ２／日、最大４サイクル与えられる。プレドニゾンは、４２日のサイクルで、１日〜４日目に６０ｍｇ／ｍ２／ｄ、最大４サイクル与えられる。ボルテゾミブは、４２日のサイクルで、１日、４日、８日、１１日、２２日、２５日、２９日および３２日目に１．３ｍｇ／ｍ２／日、最大４サイクル与えられる。
５）サリドマイド＋デキサメタゾン。サリドマイドは、２８日サイクルで、２００ｍｇ／ｄ、最大４〜１２サイクル与えられる。デキサメタゾンは、１日目〜４日目、９日目〜１２日目、および１７日目〜２０日目に４０ｍｇ／日、最大４〜１２サイクル与えられる。
６）サイトキサン＋プレドニゾン。サイトキサンは、２８日サイクルで、週１回５００ｍｇ、最大６サイクル与えられる。プレドニゾンは、２８日サイクルで、２日に１回１００ｍｇ／日、最大６サイクル与えられる。
サイトキサン＋プレドニゾン＋サリドマイド。サイトキサンは、２８日サイクルで、１日２回２１日間５０ｍｇ、最大７サイクル与えられる。プレドニゾンは、２８日サイクルで、２日に１回１００ｍｇ／日、最大７サイクル与えられる。サリドマイドは、２８日サイクルで、２００ｍｇ／ｄ、最大７サイクル与えられる。
８）サイトキサン＋プレドニゾン＋レナリドマイド。サイトキサンは、２８日のサイクルで、１日目および８日目に３００〜７００ｍｇ、最大４〜７サイクル与えられる。プレドニゾンは、２８日のサイクルで、２日に１回５０ｍｇ／日、最大４〜７サイクル与えられる。レナリドマイドは、２８日のサイクルで、１日目〜２１日目に２５ｍｇ／日、最大４〜７サイクル与えられる。
９）サイトキサン＋デキサメタゾン＋レナリドマイド。サイトキサンは、２８日のサイクルで、１日目および８日目に３００〜７００ｍｇ、最大４〜７サイクル与えられる。デキサメタゾンは、２８日サイクルで、１〜４日目、９〜１２日目、および１７〜２０日目に４０ｍｇ、最大４〜７サイクルで与えられる。レナリドマイドは、２８日サイクルで、１〜２１日目に２５ｍｇ／日、最大４〜７サイクル与えられる。
１０）サイトキサン＋プレドニゾン＋ボルテゾミブ。サイトキサンは、２８日のサイクルで、１日目、８日目、１５日目および２２日目に３００ｍｇ、最大４〜７サイクル与えられる。プレドニゾンは、２８日サイクルで、２日に１回１００ｍｇ、最大４〜７サイクル与えられる。ボルテゾミブは、２８日のサイクルで、１日目、８日目、および１５日目に１．５ｍｇ／ｍ２／日、最大４〜７サイクル与えられる。
１１）ベバシズマブ。ベバシズマブは、１４日のサイクルで、２週間ごとに５ｍｇ／ｋｇ、最大６〜２６サイクル与えられる。
１２）タネスピマイシン＋ボルテゾミブ。タネスピマイシンは、２１日のサイクルで、週２回２週間１００〜３４０ｍｇ／ｍ２、最大４〜８サイクル与えられる。ボルテゾミブは、２１日のサイクルで、週２回２週間０．７から１．３ｍｇ／ｍ２、最大４〜８サイクル与えられる。
１３）ドキシル＋ボルテゾミブ。ドキシルは、２１日のサイクルで、４日目に３０ｍｇ／ｍ２／日、最大４〜８サイクル与えられる。ボルテゾミブは、２１日のサイクルで、１日目、４日目、８日目および１１日目に１．３ｍｇ／ｍ２、最大４〜８サイクル与えられる。
１４）デキサメタゾン。デキサメタゾンは、２８日のサイクルで、１〜４日目、９〜１２日目、および１７〜２０日目に４０ｍｇ／日、最大４から１２サイクル与えることができる。または、２８日サイクルで４日間４０ｍｇ／日与えることもできる。
上記の薬物の組み合わせは、経口投与することもできるし、ＩＶによって与えることもできる。
８〜１２週間の治療後、ＥＢＭＴ判定基準を評価する。患者が進行性の疾患を有している場合には、ＨｕＬｕｃ６３を中止するとともに、他の薬物の組み合わせは中止するか、現場の治験責任医師の裁量で継続することができる。患者が８〜１２週目で寛解を示すかまたは安定な疾患を示す場合には、最大５２週間の処置が完了するかまたは疾患の進行が生じるようにＨｕＬｕｃ６３及び他の薬物の組み合わせの投与を継続する。
各薬物の組み合わせについて、５コホートで約１５〜３０名の患者を登録する。各コホートは３名の患者で開始する。処置の最初の４週間以内にどの患者にも用量制限毒性（ＤＬＴ：ｄｏｓｅ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）が認められない場合、次のより高用量のコホートへの登録を開始する。１名の患者がＤＬＴを有した場合、さらに３名の患者をこのコホートに登録する。このコホートで他にＤＬＴを有する患者がいない場合、次のコホートへの用量漸増を進め得る。コホートの二人目の患者がＤＬＴを示した場合に、最大許容投与量（ＭＴＤ）に到達する。
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、国立癌センター研究所共通毒性基準第３．０版（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ３．０：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０）を用い、グレード４血液毒性もしくは高ビリルビン血症、又はＨｕＬｕｃ６３もしくはＨｕＬｕｃ６３と表１に列挙される任意の薬物との組合せに関連づけられると考えられる任意の他の器官系におけるグレード３毒性と定義される。次のコホートへの用量漸増では、３名の評価可能な患者が最初の４週間の投薬を完了しなければならない。ＤＬＴが生じた場合には、さらに３名の評価可能な患者を獲得する。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ３．０により分類されている有害事象を評価することにより安全性について患者をモニタリングし、ＥＢＭＴを用いて臨床活性について患者をモニタリングする。最大許容投与量（ＭＴＤ）は、ＤＬＴの発生率が３３％未満である試験最高用量と定義される。用量制限毒性が認められない場合は、最高許容投与量は、上で列挙された用量の薬物と組み合わされたＨｕＬｕｃ６３ ２０ｍｇ／ｋｇである。
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許、特許出願及びその他の文献は、個々の刊行物、特許、特許出願もしくはその他の文献がそれぞれ、あらゆる目的で引用により本明細書に組み込まれていることが個別に示されている場合と同程度に、あらゆる目的で全文引用により本明細書に組み込まれている。
種々の特定の実施態様について例示し説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更を加えることができることは明瞭に理解されよう。

Claims (17)

  1. デキサメタゾンおよび免疫調整剤と組み合わせた多発性骨髄腫の治療のための医薬の製造における抗ＣＳ−１抗体の使用であって、前記抗体は、配列番号１のアミノ酸１７０〜２２７にわたるエピトープクラスターに結合する抗体であり、多発性骨髄腫の治療のための他の治療剤が投与されない、使用。
  2. 抗体が、配列番号５に対応する重鎖可変領域および配列番号６に対応する軽鎖可変領域を有するヒト化ＩｇＧ１抗体であるＨｕＬｕｃ６３であり、免疫調整剤は、レナリドマイドではない、請求項１に記載の使用。
  3. 抗体が、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される、請求項１又は２に記載の使用。
  4. ＨｕＬｕｃ６３が、デキサメタゾンと同時に投与される、請求項１又は２に記載の使用。
  5. ＨｕＬｕｃ６３が、デキサメタゾンと別々に投与される、請求項１又は２に記載の使用。
  6. 医薬の投与により、Ｍ蛋白質の９０％超の減少が誘発される、請求項１又は２に記載の使用。
  7. 医薬の投与により、欧州血液骨髄移植グループ（ＥＢＭＴ）によって定義される完全寛解が誘発される、請求項１又は２に記載の使用。
  8. 医薬の投与により、ＥＢＭＴによって定義される部分寛解が誘発される、請求項１又は２に記載の使用。
  9. 医薬の投与により、ＥＢＭＴによって定義される最小寛解が誘発される、請求項１又は２に記載の使用。
  10. デキサメタゾン及びサリドマイドと組み合わせた多発性骨髄腫の治療のための医薬の製造における抗ＣＳ−１抗体の使用であって、前記抗体は、配列番号１のアミノ酸１７０〜２２７にわたるエピトープクラスターに結合する抗体であり、多発性骨髄腫の治療のための他の治療剤が投与されない、使用。
  11. 抗体が、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される、請求項１０に記載の使用。
  12. ＨｕＬｕｃ６３が、デキサメタゾン及びサリドマイドと同時に投与される、請求項１０に記載の使用。
  13. ＨｕＬｕｃ６３が、デキサメタゾン及びサリドマイドと別々に投与される、請求項１０に記載の使用。
  14. 医薬の投与により、Ｍ蛋白質の９０％超の減少が誘発される、請求項１０に記載の使用。
  15. 医薬の投与により、欧州血液骨髄移植グループ（ＥＢＭＴ）によって定義される完全寛解が誘発される、請求項１０に記載の使用。
  16. 医薬の投与により、ＥＢＭＴによって定義される部分寛解が誘発される、請求項１０に記載の使用。
  17. 医薬の投与により、ＥＢＭＴによって定義される最小寛解が誘発される、請求項１０に記載の使用。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2660356C (en) * 2006-08-07 2016-04-05 Pdl Biopharma, Inc. Methods of treating multiple myeloma using combination therapies based on anti-cs1 antibodies
PT2068930E (pt) 2006-08-07 2012-10-23 Abbott Biotherapeutics Corp Composições e métodos utilizando anticorpos anti-cs1 para tratar mieloma múltiplo
CA3138282A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Xbp1, cd138, and cs1 peptides
KR20110096536A (ko) * 2008-10-31 2011-08-30 애보트 바이오테라퓨틱스 코포레이션 희귀 림프종의 치료를 위한 항ｃｓ1 항체의 용도
CA2857298A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Abbvie Biotherapeutics Inc. Vectors and host cells comprising a modified sv40 promoter for protein expression
EP2872161B1 (en) 2012-06-26 2020-12-16 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol for use in treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations
EP2914278B1 (en) 2012-11-05 2021-06-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Xbp1, cd138, and cs1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
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WO2015069785A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-kir and anti-cs1 antibodies to treat multiple myeloma
US20160264670A1 (en) 2013-11-06 2016-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof
WO2016070089A2 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-cs1 antibodies and antibody drug conjugates
MX2017007097A (es) 2014-12-04 2017-09-05 Bristol Myers Squibb Co Combinacion de anticuerpos anti-cs1 y anti-muerte programada 1 (pd1) para tratar cancer (mieloma).
ES2886657T3 (es) 2015-06-29 2021-12-20 Bristol Myers Squibb Co Regímenes de dosificación inmunoterapéutica que comprenden pomalidomida y un anticuerpo anti-CS1 para el tratamiento de cáncer
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
KR20220092578A (ko) 2019-11-05 2022-07-01 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 M-단백질 검정 및 이의 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL112969A (en) 1994-03-17 2001-05-20 Baxter Int Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising allogenic lymphocytes or their combination with a t-cell activator
EP0831860B1 (en) 1995-05-25 2004-10-20 Baxter International Inc. Allogeneic cell therapy for cancer following allogeneic stem cell transplantation
US7709610B2 (en) 2003-05-08 2010-05-04 Facet Biotech Corporation Therapeutic use of anti-CS1 antibodies
US20050025763A1 (en) 2003-05-08 2005-02-03 Protein Design Laboratories, Inc. Therapeutic use of anti-CS1 antibodies
CA2660356C (en) * 2006-08-07 2016-04-05 Pdl Biopharma, Inc. Methods of treating multiple myeloma using combination therapies based on anti-cs1 antibodies
PT2068930E (pt) * 2006-08-07 2012-10-23 Abbott Biotherapeutics Corp Composições e métodos utilizando anticorpos anti-cs1 para tratar mieloma múltiplo
WO2008019379A2 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Pdl Biopharma, Inc. Use of allogeneic effector cells and anti-cs1 antibodies for selective killing of multiple myeloma cells

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