JP5988305B2 - Process for producing optically active α-bromobenzoyl acetates - Google Patents
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Description
本発明は、光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法に関し、ベンゾイル酢酸エステル類のα位臭素化において、一方の光学異性体（鏡像異性体）をより多く製造し、光学活性なα−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を効率的に製造する方法に関する。光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類は、医薬、農薬、機能材料の合成中間体として有用な化合物である。 The present invention relates to a method for producing optically active α-bromobenzoyl acetates, and in the α-position bromination of benzoyl acetates, more of one optical isomer (enantiomer) is produced, and optically active α- The present invention relates to a method for efficiently producing bromobenzoyl acetates. Optically active α-bromobenzoyl acetates are useful compounds as intermediates for the synthesis of pharmaceuticals, agricultural chemicals and functional materials.
ベンゾイル酢酸エステル類を臭素化剤と反応させて、α位が臭素化された光学不活性なα−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を製造する方法は良く知られている。例えば、臭素化剤にＮａＢｒ／Ｏｘｏｎｅ（登録商標）を用いる方法（非特許文献１）、ＮＨ４Ｂｒ／Ｏｘｏｎｅ（登録商標）を用いる方法（非特許文献２）、Ｎ−ブロモサッカリン／Ｍｇ（ＣｌＯ４）２を用いる方法（非特許文献３）、Ｏ２／ＡｌＢｒ３／ＮＨ４ＶＯ３を用いる方法（非特許文献４）、Ｂｒ２を用いる方法（非特許文献５）、２，２−ジブロモジメドンを用いる方法（非特許文献６）、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いる方法（非特許文献７）、Ｎ−ブロモスクシンイミド／Ｍｇ（ＣｌＯ４）２を用いる方法（非特許文献８）、ブロモジメチルスルホニウムブロミドを用いる方法（非特許文献９）などが知られており、これらの臭素化剤を用いてベンゾイル酢酸エステル類のα位を臭素化することで、対応する臭素化体がラセミ体として高収率で得られる。 A method for producing optically inactive α-bromobenzoyl acetates in which α-position is brominated by reacting benzoyl acetates with a brominating agent is well known. For example, a method using NaBr / Oxone (registered trademark) as a brominating agent (Non-patent document 1), a method using NH 4 Br / Oxone (registered trademark) (Non-patent document 2), N-bromosaccharin / Mg (ClO 4 ) Method using 2 (Non-Patent Document 3), method using O 2 / AlBr 3 / NH 4 VO 3 (Non-Patent Document 4), method using Br 2 (Non-Patent Document 5), 2,2-dibromo Method using dimedone (Non-patent document 6), method using N-bromosuccinimide (Non-patent document 7), method using N-bromosuccinimide / Mg (ClO 4 ) 2 (non-patent document 8), bromodimethylsulfonium A method using bromide (Non-patent Document 9) is known, and it can be dealt with by brominating the α-position of benzoyl acetates using these brominating agents. Iodination body is obtained in a high yield as a racemate.
一方の光学異性体（鏡像異性体）をより多く含む光学活性化合物に対するニーズは高く、ベンゾイル酢酸エステル類のα位臭素化に関しても、不斉反応への展開が図られている。 There is a great need for optically active compounds containing more optical isomers (enantiomers), and the development of asymmetric reactions has also been attempted for the α-position bromination of benzoyl acetates.
上記非特許文献６には、光学活性Ｄ−アミノ酸およびピリジンジカルボン酸の存在下、２，２−ジブロモジメドンを用いて、光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を高いエナンチオマー過剰率で合成する方法が報告されている。この方法では、自然界に多く存在する安価なＬ−アミノ酸ではなく、非天然アミノ酸である高価なＤ−アミノ酸を使用しており工業的製法とは言えない。臭素化剤として用いられる２,２−ジブロモジメドンは市販品を入手するのが困難であるため、ジメドンとＮ−ブロモスクシンイミドから調製する必要がある。ベンゾイル酢酸エステル類のα位臭素化に必要なＮ−ブロモスクシンイミドの当量は、通常、基質であるベンゾイル酢酸エステル類に対して１当量であるが、この方法では２，２−ジブロモジメドンを調製するためにＮ−ブロモスクシンイミドを２当量使用する必要があり経済的でなく実用的手法とは言えない。 Non-Patent Document 6 discloses a method for synthesizing optically active α-bromobenzoyl acetates with a high enantiomeric excess using 2,2-dibromodimedone in the presence of an optically active D-amino acid and pyridinedicarboxylic acid. Has been reported. This method uses an expensive D-amino acid that is a non-natural amino acid instead of an inexpensive L-amino acid that exists in large quantities in nature, and is not an industrial production method. Since 2,2-dibromodimedone used as a brominating agent is difficult to obtain commercially available, it must be prepared from dimedone and N-bromosuccinimide. The equivalent amount of N-bromosuccinimide required for the α-position bromination of benzoyl acetates is usually 1 equivalent to the substrate benzoyl acetates, but this method prepares 2,2-dibromodimedone. Therefore, it is necessary to use 2 equivalents of N-bromosuccinimide, which is not economical and practical.
不斉金属錯体触媒を用いる方法は、汎用性の高い金属塩および入手容易な不斉配位子を用いることができるため工業的観点から望ましい手法である。ベンゾイル酢酸エステル類のα位不斉ハロゲン化において、不斉フッ素化あるいは不斉塩素化に関する報告例は多く、例えば、特許文献１には高いエナンチオ選択性で目的とする光学活性なフッ素化体を合成する方法が報告されている。しかし、不斉金属錯体触媒を用いるベンゾイル酢酸エステルのα位不斉臭素化については、非常に例が少なくかつ困難である。 The method using an asymmetric metal complex catalyst is a desirable technique from an industrial viewpoint because a highly versatile metal salt and an easily available asymmetric ligand can be used. In the α-position asymmetric halogenation of benzoyl acetates, there are many reports on asymmetric fluorination or asymmetric chlorination. For example, Patent Document 1 discloses a target optically active fluorinated product with high enantioselectivity. A method of synthesis has been reported. However, the α-position asymmetric bromination of benzoyl acetate using an asymmetric metal complex catalyst is very rare and difficult.
不斉金属錯体触媒を用いて光学活性α−ブロモ−β−ケトエステル類を製造する従来技術として、不斉金属錯体触媒の存在下でβ−ケトエステル類とＮ−ブロモスクシンイミドを反応させる方法が知られている（非特許文献１０および非特許文献１１）。これらの方法では、β位がアルキル基である基質を用いた場合においてはエナンチオマー過剰率が高いが、β位がフェニル基であるベンゾイル酢酸エステル類を用いた場合には、エナンチオマー過剰率が非常に低い問題が挙げられる。 As a conventional technique for producing optically active α-bromo-β-ketoesters using an asymmetric metal complex catalyst, a method of reacting β-ketoesters with N-bromosuccinimide in the presence of an asymmetric metal complex catalyst is known. (Non-Patent Document 10 and Non-Patent Document 11). In these methods, the enantiomeric excess is high when a substrate having an alkyl group at the β-position is used, but the enantiomeric excess is very high when benzoyl acetates having a phenyl group at the β-position are used. There is a low problem.
不斉金属錯体触媒を用いて光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を製造する従来技術として、非特許文献１０にはキラルな銅触媒共存下でＮ−ブロモスクシンイミドを用いた例が報告されているが、この方法で得られる光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類のエナンチオマー過剰率は４１％ｅｅと非常に低く、また非特許文献１１にはキラルなチタン触媒共存下でＮ−ブロモスクシンイミドを用いた例が報告されているが、エナンチオマー過剰率は僅かに３〜８％ｅｅであり、高いエナンチオ選択性で光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を製造する方法の開発が望まれている。 As a conventional technique for producing optically active α-bromobenzoyl acetates using an asymmetric metal complex catalyst, Non-Patent Document 10 reports an example using N-bromosuccinimide in the presence of a chiral copper catalyst. However, the enantiomeric excess of the optically active α-bromobenzoyl acetates obtained by this method is as low as 41% ee, and N-bromosuccinimide was used in Non-Patent Document 11 in the presence of a chiral titanium catalyst. Although examples have been reported, the enantiomeric excess is only 3 to 8% ee, and development of a method for producing optically active α-bromobenzoyl acetates with high enantioselectivity is desired.
本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、その目的は従来技術では満足できなかった光学活性なα−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法を提供することにある。即ち、不斉金属錯体触媒を用いて高いエナンチオ選択性で光学活性なα−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を製造することができる方法を提供することにある。 The present invention has been made in view of the above problems, and an object of the present invention is to provide a method for producing optically active α-bromobenzoyl acetates that could not be satisfied by the prior art. That is, an object of the present invention is to provide a method capable of producing α-bromobenzoyl acetates having high enantioselectivity and optical activity using an asymmetric metal complex catalyst.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、不斉ニッケル錯体触媒および合成ゼオライトの存在下、ベンゾイル酢酸エステル類と臭素化剤を反応させることにより、高いエナンチオ選択性で光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を製造可能であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、ニッケル塩と光学活性ビスオキサゾリン配位子とからなる不斉ニッケル錯体触媒および合成ゼオライトの存在下、下記一般式（１）
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have made optical reactions with high enantioselectivity by reacting benzoyl acetates with a brominating agent in the presence of an asymmetric nickel complex catalyst and a synthetic zeolite. It has been found that active α-bromobenzoyl acetates can be produced, and the present invention has been completed.
That is, the present invention provides the following general formula (1) in the presence of an asymmetric nickel complex catalyst comprising a nickel salt and an optically active bisoxazoline ligand and a synthetic zeolite.
［式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表す。］
で示されるベンゾイル酢酸エステル類を臭素化剤と反応させて、下記一般式（２）
[Wherein, R 1 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group, and R 2 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group. ]
Is reacted with a brominating agent to give the following general formula (2):
［式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、＊印は不斉炭素原子を表す。］
で示される光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を得ることを特徴とする光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法に関するものである。
[Wherein, R 1 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group; R 2 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group; Represents a homogeneous carbon atom. ]
It is related with the manufacturing method of optically active alpha-bromo benzoyl acetate ester characterized by obtaining optically active alpha-bromo benzoyl acetate ester shown by these.
本発明の製造方法によれば、上記一般式（２）で示される光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を高エナンチオ選択的に製造することができる。 According to the production method of the present invention, the optically active α-bromobenzoyl acetates represented by the general formula (2) can be produced with high enantioselectivity.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、上記一般式（１）で示されるベンゾイル酢酸エステル類としては、特に限定するものではないが、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−プロピル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソプロピル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−ブチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソブチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸フェニル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ベンジル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−プロピル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソプロピル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−ブチル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソブチル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸フェニル、２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ベンジル、２−ベンゾイルブタン酸メチル、２−ベンゾイルブタン酸エチル、２−ベンゾイルブタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイルブタン酸イソプロピル、２−ベンゾイルブタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイルブタン酸イソブチル、２−ベンゾイルブタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイルブタン酸フェニル、２−ベンゾイルブタン酸ベンジル、２−ベンゾイルペンタン酸メチル、２−ベンゾイルペンタン酸エチル、２−ベンゾイルペンタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイルペンタン酸イソプロピル、２−ベンゾイルペンタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイルペンタン酸イソブチル、２−ベンゾイルペンタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイルペンタン酸フェニル、２−ベンゾイルペンタン酸ベンジル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸メチル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸エチル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸フェニル、２−ベンゾイル−３−メチルブタン酸ベンジル、２−ベンゾイルヘキサン酸メチル、２−ベンゾイルヘキサン酸エチル、２−ベンゾイルヘキサン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイルヘキサン酸イソプロピル、２−ベンゾイルヘキサン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイルヘキサン酸イソブチル、２−ベンゾイルヘキサン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイルヘキサン酸フェニル、２−ベンゾイルヘキサン酸ベンジル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸メチル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸エチル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸フェニル、２−ベンゾイル−４−メチルペンタン酸ベンジル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸メチル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸エチル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸フェニル、２−ベンゾイル−３，３−ジメチルブタン酸ベンジル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸メチル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸エチル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ｎ−プロピル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸イソプロピル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ｎ−ブチル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸イソブチル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ｔ−ブチル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸フェニル、３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ベンジル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−プロピル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソプロピル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−ブチル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソブチル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸フェニル、２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ベンジルなどが挙げられる。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the present invention, the benzoyl acetates represented by the general formula (1) are not particularly limited, but include methyl 3-oxo-3-phenylpropanoate, ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate, N-propyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, isopropyl 3-oxo-3-phenylpropanoate, n-butyl 3-oxo-3-phenylpropanoate, isobutyl 3-oxo-3-phenylpropanoate, 3- T-butyl oxo-3-phenylpropanoate, phenyl 3-oxo-3-phenylpropanoate, benzyl 3-oxo-3-phenylpropanoate, methyl 2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, 2- Methyl 3-oxo-3-phenylpropanoate, 2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate Propyl, isopropyl 2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, n-butyl 2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, isobutyl 2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, 2 T-butyl methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, phenyl 2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, benzyl 2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, 2-benzoylbutane Acid methyl, ethyl 2-benzoylbutanoate, n-propyl 2-benzoylbutanoate, isopropyl 2-benzoylbutanoate, n-butyl 2-benzoylbutanoate, isobutyl 2-benzoylbutanoate, t-butyl 2-benzoylbutanoate , Phenyl 2-benzoylbutanoate, benzyl 2-benzoylbutanoate, 2-benzo Methyl rupentanoate, ethyl 2-benzoylpentanoate, n-propyl 2-benzoylpentanoate, isopropyl 2-benzoylpentanoate, n-butyl 2-benzoylpentanoate, isobutyl 2-benzoylpentanoate, t-benzoylpentanoate t- Butyl, phenyl 2-benzoylpentanoate, benzyl 2-benzoylpentanoate, methyl 2-benzoyl-3-methylbutanoate, ethyl 2-benzoyl-3-methylbutanoate, n-propyl 2-benzoyl-3-methylbutanoate, 2- Isopropyl benzoyl-3-methylbutanoate, n-butyl 2-benzoyl-3-methylbutanoate, isobutyl 2-benzoyl-3-methylbutanoate, t-butyl 2-benzoyl-3-methylbutanoate, 2-benzoyl-3-methylbutanoic acid Phenyl, Benzyl 2-benzoyl-3-methylbutanoate, methyl 2-benzoylhexanoate, ethyl 2-benzoylhexanoate, n-propyl 2-benzoylhexanoate, isopropyl 2-benzoylhexanoate, n-butyl 2-benzoylhexanoate, 2 -Benzoylhexanoate isobutyl, 2-benzoylhexanoate t-butyl, 2-benzoylhexanoate phenyl, 2-benzoylhexanoate benzyl, 2-benzoyl-4-methylpentanoate methyl, 2-benzoyl-4-methylpentanoate ethyl N-propyl 2-benzoyl-4-methylpentanoate, isopropyl 2-benzoyl-4-methylpentanoate, n-butyl 2-benzoyl-4-methylpentanoate, isobutyl 2-benzoyl-4-methylpentanoate, -Benzoyl-4-me T-butyl rupentanoate, phenyl 2-benzoyl-4-methylpentanoate, benzyl 2-benzoyl-4-methylpentanoate, methyl 2-benzoyl-3,3-dimethylbutanoate, 2-benzoyl-3,3-dimethyl Ethyl butanoate, n-propyl 2-benzoyl-3,3-dimethylbutanoate, isopropyl 2-benzoyl-3,3-dimethylbutanoate, n-butyl 2-benzoyl-3,3-dimethylbutanoate, 2-benzoyl -Isobutyl 3,3-dimethylbutanoate, t-butyl 2-benzoyl-3,3-dimethylbutanoate, phenyl 2-benzoyl-3,3-dimethylbutanoate, benzyl 2-benzoyl-3,3-dimethylbutanoate , Methyl 3-oxo-2,3-diphenylpropanoate, 3-oxo-2,3-diphenylpropanoic acid Chill, n-propyl 3-oxo-2,3-diphenylpropanoate, isopropyl 3-oxo-2,3-diphenylpropanoate, n-butyl 3-oxo-2,3-diphenylpropanoate, 3-oxo-2 , Isobutyl 3-diphenylpropanoate, t-butyl 3-oxo-2,3-diphenylpropanoate, phenyl 3-oxo-2,3-diphenylpropanoate, benzyl 3-oxo-2,3-diphenylpropanoate, -Methyl benzyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, ethyl 2-benzyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, n-propyl 2-benzyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, 2-benzyl- Isopropyl 3-oxo-3-phenylpropanoate, n-butyl 2-benzyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, Isobutyl 2-benzyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, t-butyl 2-benzyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, phenyl 2-benzyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, 2-benzyl Examples include benzyl-3-oxo-3-phenylpropanoate.
本発明において、不斉ニッケル錯体触媒は、ニッケル塩と光学活性ビスオキサゾリン配位子とから調製することができる。 In the present invention, the asymmetric nickel complex catalyst can be prepared from a nickel salt and an optically active bisoxazoline ligand.
本発明において、ニッケル塩としては、特に限定するものではないが、過塩素酸ニッケル、臭化ニッケル、塩化ニッケル、酢酸ニッケル等が挙げられ、過塩素酸ニッケルが好ましい。 In the present invention, the nickel salt is not particularly limited, and examples thereof include nickel perchlorate, nickel bromide, nickel chloride, nickel acetate and the like, and nickel perchlorate is preferable.
本発明において、ニッケル塩の使用量は、通常、反応に用いられるベンゾイル酢酸エステル類に対して０．０１〜１００モル％であるが、好ましくは０．０５〜５０モル％、さらに好ましくは０．１〜１０モル％である。 In the present invention, the amount of nickel salt used is usually 0.01 to 100 mol%, preferably 0.05 to 50 mol%, more preferably 0.001 mol%, based on the benzoyl acetates used in the reaction. 1 to 10 mol%.
本発明において、光学活性ビスオキサゾリン配位子としては、特に限定するものではないが、４，６−ジベンゾフランジイル−２，２’−ビス（４−フェニルオキサゾリン）、２，２−ビス（４−イソプロピルオキサゾリン）プロパン、２，２’−イソプロピリデンビス（４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン）、２，２’−メチレンビス（４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン）、２，２’−イソプロピリデンビス（４−フェニル−２−オキサゾリン）、２，２’−イソプロピリデンビス（４−ベンジル−２−オキサゾリン）、２，２’−メチレンビス（４−フェニル−２−オキサゾリン）、２，２’−ビス（４−ベンジル−２−オキサゾリン）、２，２’−メチレンビス（４、５−ジフェニル−２−オキサゾリン）、２，２’−メチレンビス（４−フェニル−２−オキサゾリン）、２，６−ビス（イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン、２，６−ビス（４−フェニル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジンなどが挙げられ、４，６−ジベンゾフランジイル−２，２’−ビス（４−フェニルオキサゾリン）が好ましい。 In the present invention, the optically active bisoxazoline ligand is not particularly limited, but 4,6-dibenzofurandiyl-2,2′-bis (4-phenyloxazoline), 2,2-bis (4- Isopropyloxazoline) propane, 2,2′-isopropylidenebis (4-t-butyl-2-oxazoline), 2,2′-methylenebis (4-t-butyl-2-oxazoline), 2,2′-isopropylidene Bis (4-phenyl-2-oxazoline), 2,2′-isopropylidenebis (4-benzyl-2-oxazoline), 2,2′-methylenebis (4-phenyl-2-oxazoline), 2,2′- Bis (4-benzyl-2-oxazoline), 2,2′-methylenebis (4,5-diphenyl-2-oxazoline), 2,2′-methylenebis 4-phenyl-2-oxazoline), 2,6-bis (isopropyl-2-oxazolin-2-yl) pyridine, 2,6-bis (4-phenyl-2-oxazolin-2-yl) pyridine, and the like. 4,6-dibenzofurandiyl-2,2′-bis (4-phenyloxazoline) is preferred.
本発明において、光学活性ビスオキサゾリン配位子の使用量は、通常、反応に用いられるニッケル塩１モルに対して０．１モル以上であって上限は特に制限されないが、好ましくは１モル以上であり、過剰に使用した場合は経済的でなく、さらに好ましくは１モル〜５００モルである。 In the present invention, the amount of the optically active bisoxazoline ligand used is usually 0.1 mol or more with respect to 1 mol of the nickel salt used in the reaction, and the upper limit is not particularly limited, but preferably 1 mol or more. If it is used excessively, it is not economical, and more preferably 1 to 500 mol.
不斉ニッケル錯体触媒の調製は、ニッケル塩と光学活性ビスオキサゾリン配位子とをあらかじめ混合して調製してもよく、あるいは、反応系にニッケル塩と光学活性ビスオキサゾリン配位子とを同時にもしくは別々に仕込んでもよい。 The asymmetric nickel complex catalyst may be prepared by mixing a nickel salt and an optically active bisoxazoline ligand in advance, or the reaction system may contain a nickel salt and an optically active bisoxazoline ligand simultaneously or It may be charged separately.
本発明においては、ニッケル塩と光学活性ビスオキサゾリン配位子とから調製される不斉ニッケル錯体触媒および合成ゼオライトの存在下、一般式（１）で示されるベンゾイル酢酸エステル類を臭素化剤と反応させることが必須である。 In the present invention, a benzoyl acetate represented by the general formula (1) is reacted with a brominating agent in the presence of an asymmetric nickel complex catalyst prepared from a nickel salt and an optically active bisoxazoline ligand and a synthetic zeolite. It is essential.
本発明において、合成ゼオライトとしては、特に限定するものではないが、例えばモレキュラーシーブ３Ａ、モレキュラーシーブ４Ａ、モレキュラーシーブ５Ａ、モレキュラーシーブ１３Ｘなどが挙げられ、好ましくはモレキュラーシーブ３Ａ、モレキュラーシーブ４Ａである。 In the present invention, the synthetic zeolite is not particularly limited, and examples thereof include molecular sieve 3A, molecular sieve 4A, molecular sieve 5A, molecular sieve 13X, and the like, and molecular sieve 3A and molecular sieve 4A are preferable.
本発明において、合成ゼオライトの使用量としては、反応に用いられるベンゾイル酢酸エステル類に対してあらゆる量比で使用可能であるが、過剰に使用した場合は経済的でなく、反応系内の撹拌混合が悪くなる。特に限定するものではないが、合成ゼオライトの使用量としては、ベンゾイル酢酸エステル類に対して、通常、重量比で０．１〜５０倍量である。 In the present invention, the synthetic zeolite can be used in any amount ratio to the benzoyl acetates used in the reaction, but it is not economical when used in excess, and stirring and mixing in the reaction system. Becomes worse. Although it does not specifically limit, As usage-amount of a synthetic zeolite, it is 0.1-50 times amount by weight ratio normally with respect to benzoyl acetate ester.
本発明において臭素化剤としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインが挙げられ、Ｎ−ブロモスクシンイミドが好ましい。 In the present invention, examples of the brominating agent include N-bromosuccinimide and 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, and N-bromosuccinimide is preferable.
本発明において臭素化剤の使用量としては、特に限定するものではないが、過少に使用した場合には臭素化体の収量が低くなるために、通常、反応に用いられるベンゾイル酢酸エステル類に対して０．１〜１０当量であり、好ましくは１〜５当量である。 The amount of brominating agent used in the present invention is not particularly limited, but when used in an excessive amount, the yield of brominated product is lowered, so that the amount of benzoyl acetate used in the reaction is usually lower. 0.1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents.
本発明において、有機溶媒としては、特に限定するものではないが、酢酸エチルなどのエステル溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル溶媒、アセトニトリルなどのニトリル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン溶媒が挙げられ、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。有機溶媒は、単独あるいは２種以上混合して用いることができる。 In the present invention, the organic solvent is not particularly limited, and examples thereof include ester solvents such as ethyl acetate, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, nitrile solvents such as acetonitrile, and halogen solvents such as dichloromethane and chloroform. And dichloromethane and chloroform are preferred. An organic solvent can be used individually or in mixture of 2 or more types.
本発明において基質濃度としては、特に限定するものではないが、有機溶媒に対して、通常、０．１〜５０重量％である。 In the present invention, the substrate concentration is not particularly limited, but is usually 0.1 to 50% by weight based on the organic solvent.
本発明において、反応温度としては、基質の種類及び有機溶媒の種類の違いにより異なるため、特に限定するものではないが、通常、−７８〜１００℃の範囲で実施可能であり、多くの反応においては−２０〜５０℃で実施するのが好ましい。反応温度が−２０℃より低い場合には反応時間が長くなることがあり、一方反応温度が５０℃より高い場合にはエナンチオマー過剰率が低下することがある。 In the present invention, the reaction temperature varies depending on the type of substrate and the type of organic solvent, and is not particularly limited. However, the reaction temperature can usually be in the range of −78 to 100 ° C. Is preferably carried out at -20 to 50 ° C. When the reaction temperature is lower than −20 ° C., the reaction time may be longer, while when the reaction temperature is higher than 50 ° C., the enantiomeric excess may decrease.
生成した光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類は、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離精製することができる。 The produced optically active α-bromobenzoyl acetates can be isolated and purified by a general method such as recrystallization or column chromatography.
このようにして得られる一般式（２）で表される光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の具体例としては、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−プロピル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソプロピル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−ブチル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソブチル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸フェニル、２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ベンジル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−プロピル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソプロピル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−ブチル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソブチル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸フェニル、２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ベンジル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸メチル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸エチル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸フェニル、２−ベンゾイル−２−ブロモブタン酸ベンジル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸メチル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸エチル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸フェニル、２−ベンゾイル−２−ブロモペンタン酸ベンジル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸メチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸エチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸フェニル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３−メチルブタン酸ベンジル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸メチル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸エチル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸イソブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸フェニル、２−ベンゾイル−２−ブロモヘキサン酸ベンジル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸メチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸エチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸フェニル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸ベンジル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸メチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸エチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸ｎ−プロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸イソプロピル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸ｎ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸イソブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸ｔ−ブチル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸フェニル、２−ベンゾイル−２−ブロモ−３，３−ジメチルブタン酸ベンジル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸メチル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸エチル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ｎ−プロピル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸イソプロピル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ｎ−ブチル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸イソブチル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ｔ−ブチル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸フェニル、２−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロパン酸ベンジル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−プロピル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソプロピル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｎ−ブチル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸イソブチル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸フェニル、２−ベンジル−２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸ベンジルなどの光学活性体が挙げられる。 Specific examples of the optically active α-bromobenzoyl acetates represented by the general formula (2) thus obtained include methyl 2-bromo-3-oxo-3-phenylpropanoate, 2-bromo-3 -Ethyl oxo-3-phenylpropanoate, n-propyl 2-bromo-3-oxo-3-phenylpropanoate, isopropyl 2-bromo-3-oxo-3-phenylpropanoate, 2-bromo-3-oxo- N-butyl 3-phenylpropanoate, isobutyl 2-bromo-3-oxo-3-phenylpropanoate, t-butyl 2-bromo-3-oxo-3-phenylpropanoate, 2-bromo-3-oxo-3 -Phenyl phenylpropanoate, benzyl 2-bromo-3-oxo-3-phenylpropanoate, 2-bromo-2-methyl-3-oxo-3-phenyl Methyl lopanate, ethyl 2-bromo-2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, n-propyl-2-bromo-2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, 2-bromo-2- Isopropyl methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, n-butyl 2-bromo-2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, 2-bromo-2-methyl-3-oxo-3-phenylpropane Isobutyl acid, t-butyl 2-bromo-2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, phenyl 2-bromo-2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, 2-bromo-2-methyl Benzyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, methyl 2-benzoyl-2-bromobutanoate, ethyl 2-benzoyl-2-bromobutanoate, 2-benzo N-propyl yl-2-bromobutanoate, isopropyl 2-benzoyl-2-bromobutanoate, n-butyl 2-benzoyl-2-bromobutanoate, isobutyl 2-benzoyl-2-bromobutanoate, 2-benzoyl-2-bromobutanoic acid t-butyl, phenyl 2-benzoyl-2-bromobutanoate, benzyl 2-benzoyl-2-bromobutanoate, methyl 2-benzoyl-2-bromopentanoate, ethyl 2-benzoyl-2-bromopentanoate, 2-benzoyl- N-propyl 2-bromopentanoate, isopropyl 2-benzoyl-2-bromopentanoate, n-butyl 2-benzoyl-2-bromopentanoate, isobutyl 2-benzoyl-2-bromopentanoate, 2-benzoyl-2- T-butyl bromopentanoate, 2-benzoyl-2-but Phenyl mopentanoate, benzyl 2-benzoyl-2-bromopentanoate, methyl 2-benzoyl-2-bromo-3-methylbutanoate, ethyl 2-benzoyl-2-bromo-3-methylbutanoate, 2-benzoyl-2-bromo N-propyl-3-methylbutanoate, isopropyl 2-benzoyl-2-bromo-3-methylbutanoate, n-butyl 2-benzoyl-2-bromo-3-methylbutanoate, 2-benzoyl-2-bromo-3-methylbutane Isobutyl acid, t-butyl 2-benzoyl-2-bromo-3-methylbutanoate, phenyl 2-benzoyl-2-bromo-3-methylbutanoate, benzyl 2-benzoyl-2-bromo-3-methylbutanoate, 2-benzoyl 2-Bromohexanoic acid methyl ester, 2-benzoyl-2-bromohexanoic acid ester N-propyl 2-benzoyl-2-bromohexanoate, isopropyl 2-benzoyl-2-bromohexanoate, n-butyl 2-benzoyl-2-bromohexanoate, isobutyl 2-benzoyl-2-bromohexanoate, T-butyl 2-benzoyl-2-bromohexanoate, phenyl 2-benzoyl-2-bromohexanoate, benzyl 2-benzoyl-2-bromohexanoate, methyl 2-benzoyl-2-bromo-4-methylpentanoate, 2-benzoyl-2-bromo-4-methylpentanoate ethyl, 2-benzoyl-2-bromo-4-methylpentanoate n-propyl, 2-benzoyl-2-bromo-4-methylpentanoate isopropyl, 2-benzoyl N-Butyl-2-bromo-4-methylpentanoate, 2-benzoyl-2-bromo-4 -Isobutyl methylpentanoate, t-butyl 2-benzoyl-2-bromo-4-methylpentanoate, phenyl 2-benzoyl-2-bromo-4-methylpentanoate, 2-benzoyl-2-bromo-4-methylpentane Benzyl acid, methyl 2-benzoyl-2-bromo-3,3-dimethylbutanoate, ethyl 2-benzoyl-2-bromo-3,3-dimethylbutanoate, 2-benzoyl-2-bromo-3,3-dimethyl N-propyl butanoate, isopropyl 2-benzoyl-2-bromo-3,3-dimethylbutanoate, n-butyl 2-benzoyl-2-bromo-3,3-dimethylbutanoate, 2-benzoyl-2-bromo- Isobutyl 3,3-dimethylbutanoate, t-butyl 2-benzoyl-2-bromo-3,3-dimethylbutanoate, 2-benzoyl- -Phenyl bromo-3,3-dimethylbutanoate, benzyl 2-benzoyl-2-bromo-3,3-dimethylbutanoate, methyl 2-bromo-3-oxo-2,3-diphenylpropanoate, 2-bromo- Ethyl 3-oxo-2,3-diphenylpropanoate, n-propyl 2-bromo-3-oxo-2,3-diphenylpropanoate, isopropyl 2-bromo-3-oxo-2,3-diphenylpropanoate, 2 -Bromo-3-oxo-2,3-diphenylpropanoate n-butyl, 2-bromo-3-oxo-2,3-diphenylpropanoate isobutyl, 2-bromo-3-oxo-2,3-diphenylpropanoate t-butyl, 2-bromo-3-oxo-2,3-diphenylpropanoic acid phenyl, 2-bromo-3-oxo-2,3-diphenylpropanoic acid Benzyl, methyl 2-benzyl-2-bromo-3-oxo-3-phenylpropanoate, ethyl 2-benzyl-2-bromo-3-oxo-3-phenylpropanoate, 2-benzyl-2-bromo-3- N-propyl oxo-3-phenylpropanoate, isopropyl 2-benzyl-2-bromo-3-oxo-3-phenylpropanoate, n-butyl 2-benzyl-2-bromo-3-oxo-3-phenylpropanoate 2-benzyl-2-bromo-3-oxo-3-phenylpropanoate, t-butyl 2-benzyl-2-bromo-3-oxo-3-phenylpropanoate, 2-benzyl-2-bromo-3 -Optically active substances such as phenyl oxo-3-phenylpropanoate and benzyl 2-benzyl-2-bromo-3-oxo-3-phenylpropanoate. I can get lost.
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
（１Ｈ−ＮＭＲの測定）
日本電子株式会社製、ＪＮＭ−ＧＳＸ５００を使用した。
（エナンチオマー過剰率の決定）
ダイセル化学株式会社のキラルカラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（登録商標）を装着した高速液体クロマトグラフィーで行った。
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited only to these examples.
(Measurement of 1 H-NMR)
JNM-GSX500 manufactured by JEOL Ltd. was used.
(Determination of enantiomeric excess)
This was performed by high performance liquid chromatography equipped with a chiral column Chiralpak IC (registered trademark) of Daicel Chemical Industries, Ltd.
実施例１
（下記化学構造式で表される、光学活性２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチルの製造）
Example 1
(Production of optically active ethyl 2-bromo-2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate represented by the following chemical structural formula)
枝付きナスフラスコにモレキュラーシーブ４Ａ（ＭＳ４Ａ） １００ｍｇを入れ、真空下で１４０℃、２４時間加熱乾燥した後に冷却し、過塩素酸ニッケル六水和物 １．０ｍｇ（０．００２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ）−４，６−ジベンゾフランジイル−２，２’−ビス（４−フェニルオキサゾリン）[（Ｒ，Ｒ）−ＤＢＦＯＸ−Ｐｈ] ２０ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、真空下、室温で２時間乾燥させた。窒素置換後、乾燥ジクロロメタン １ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル ４１．４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ×２回）に溶かして加え、室温で０．５時間撹拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ） ４２．７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２０時間撹拌した。０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液 ５ｍＬを加えてジクロロメタン（５ｍＬ×４回）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧下で溶媒を留去して淡黄色固体を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１，ｖ／ｖ）で精製することにより、目的の２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル ２２．３ｍｇ（収率３９％）を無色油状物質として得た。分析の結果、エナンチオマー過剰率は７６％ｅｅ（Ｒ）であった。結果を表１中に示した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７−４．２２（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．００（２Ｈ，ｍ）
高速液体クロマトグラフィー：溶離液 ヘキサン／２−プロパノール＝２４９／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流量 ０．５ｍｌ／ｍｉｎ、温度 ４０℃、保持時間 ２９．０ｍｉｎ（Ｒ）、３１．２ｍｉｎ（Ｓ）
100 mg of molecular sieve 4A (MS4A) was placed in a branch eggplant flask, and after drying by heating at 140 ° C. for 24 hours under vacuum, the mixture was cooled to 1.0 mg (0.0025 mmol) of nickel perchlorate hexahydrate, (R, Add 20 mg (0.044 mmol) of R) -4,6-dibenzofurandiyl-2,2′-bis (4-phenyloxazoline) [(R, R) -DBFOX-Ph] and dry for 2 hours at room temperature under vacuum. I let you. After purging with nitrogen, 1 mL of dry dichloromethane was added and stirred at room temperature for 1 hour. 41.4 mg (0.2 mmol) of ethyl 2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate was dissolved in dry dichloromethane (1 mL × twice), and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. 42.7 mg (0.24 mmol) of N-bromosuccinimide (NBS) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 120 hours. After adding 5 mL of 0.5 M sodium thiosulfate aqueous solution and extracting with dichloromethane (5 mL × 4 times) and drying the organic layer with magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a light yellow solid. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 40/1, v / v) to obtain the desired 2-bromo-2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoic acid. 22.3 mg (39% yield) of ethyl was obtained as a colorless oil. As a result of analysis, the enantiomeric excess was 76% ee (R). The results are shown in Table 1.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.17-4.22 (2H, m), 7.42-7.45 (2H , M), 7.54-7.57 (1H, m), 7.98-8.00 (2H, m)
High performance liquid chromatography: eluent hexane / 2-propanol = 249/1 (vol / vol), flow rate 0.5 ml / min, temperature 40 ° C., retention time 29.0 min (R), 31.2 min (S)
実施例２〜３
（実施例１と同じ目的化合物である、光学活性２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチルの製造）
実施例１と同じ反応装置を用い、表１中に示した条件下で反応を行った。結果を表１中に示した。なお、表１中に記載のない条件については、実施例１と同じ条件で行った。
なお、実施例３では、モレキュラーシーブ３Ａ（ＭＳ３Ａ）を用いた。
Examples 2-3
(Production of optically active ethyl 2-bromo-2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, which is the same target compound as in Example 1)
Using the same reaction apparatus as in Example 1, the reaction was carried out under the conditions shown in Table 1. The results are shown in Table 1. In addition, about the conditions which are not described in Table 1, it carried out on the same conditions as Example 1. FIG.
In Example 3, molecular sieve 3A (MS3A) was used.
比較例１〜６
（実施例１と同じ目的化合物である、光学活性２−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチルの製造）
実施例１と同じ反応装置を用い、表２中に示した条件下反応を行った。結果を表２中に示した。なお、表２中に記載のない条件については、実施例１と同じ条件で行った。
Comparative Examples 1-6
(Production of optically active ethyl 2-bromo-2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoate, which is the same target compound as in Example 1)
Using the same reaction apparatus as in Example 1, the reaction was carried out under the conditions shown in Table 2. The results are shown in Table 2. In addition, about the conditions which are not described in Table 2, it carried out on the same conditions as Example 1. FIG.
１）Ｃｕ（ＯＴｆ）２：トリフルオロメタンスルホン酸銅（II）
２）（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ：（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
1) Cu (OTf) 2 : Copper (II) trifluoromethanesulfonate
2) (R) -BINAP: (R) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl
本発明により得られる光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類は、医薬、農薬、機能材料中間体として非常に有用である。 The optically active α-bromobenzoyl acetates obtained by the present invention are very useful as pharmaceuticals, agricultural chemicals and functional material intermediates.
Claims (7)
で示されるベンゾイル酢酸エステル類を臭素化剤と反応させて、下記一般式（２）
で示される光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類を得ることを特徴とする光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法。 In the presence of an asymmetric nickel complex catalyst comprising a nickel salt and an optically active bisoxazoline ligand and a synthetic zeolite, the following general formula (1)
Is reacted with a brominating agent to give the following general formula (2):
A process for producing optically active α-bromobenzoyl acetates, characterized in that the optically active α-bromobenzoyl acetates represented by the formula:
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