JP5987255B2 - Ｃ型肝炎阻害化合物 - Google Patents

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Description

関連出願
この出願は、参照によってその内容をここに援用する2011年8月24日に提出された米国出願第61/526,942号の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、テトラヒドロ-アザフルオレン類似体及び細胞へのC型肝炎ウイルス(HCV)の侵入の阻害におけるそれらの使用、それらを含む医薬組成物、及びHCV感染の治療薬としてのそれらの使用方法に関する。
発明の背景
世界中で少なくとも1億7千万の人々がC型肝炎ウイルスに感染していると推定される。急性HCV感染は多くの場合慢性感染に進行し、一部の感染個体では、慢性感染が肝硬変及び肝細胞癌等の重篤な肝疾患につながる。
WO 2009/103022は、細胞へのC型肝炎ウイルスの侵入を阻害する置換縮合環シクロインドールの誘導体を開示している。US 2010-0190773は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ-2の阻害薬として用いるヘテロ環式化合物を開示している。
発明の概要
本発明は、HCV偽粒子／ルシフェラーゼアッセイで測定したところ、細胞へのC型肝炎ウイルスの侵入を阻害する新規化合物を提供する。
当業者には下記説明及び実施例から本発明のさらなる目的が明らかになる。
本発明の化合物態様の代表的実施形態について以下に述べるが、本明細書全体を通じて例えば20ページから始まる表題「好ましい実施形態」では本発明の化合物態様の他の実施形態について述べる。
実施形態1は、下記式(I)の化合物又はその塩を提供する。
Figure 0005987255
 (I)
式中：
X1及びX2は、それぞれ独立にCRB又はNであり；
RBはH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2であり；
Y1とY2が結び付いてヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜2回RBで置換されていてもよく；
------は単結合又は二重結合であり；
R1及びR2はそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
R1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ任意に(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；
RAは-C(=O)N(R3)(R4)、-C(=O)O(R4)、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；
R3は、H又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル、N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル若しくは-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；
R4はH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；或いは
R3とR4が、それらが結合しているN原子と一緒に結び付いてヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；
R41は、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、R42、-C(=O)-R42、-C(=O)OR42、-OR42、-SR42、-SOR42、-SO2R42、-N(R43)R42、-C(=O)-N(R43)R42、-N(R43)-C(=O)R42、-O-C(=O)-N(R43)R42及び-SO2-N(R43)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R43はH又は(C1-6)アルキルであり；かつ
nは0、1又は2である。
実施形態2は、X1がCH又はNである、実施形態1の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態3は、X2がCH又はNである、実施形態1若しくは2の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態4は、X1がCHである、実施形態1、2若しくは3の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態5は、X2がCHである、実施形態1〜4のいずれか1つの化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態6は、Y1とY2が結び付いて、任意に1〜2回(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で置換されていてもよい5又は6員ヘテロアリール環を形成し；かつ------が単結合又は二重結合である、実施形態1〜5のいずれか1つの化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態7は、Y1とY2が結び付いて、任意に(C1-3)アルキル、NH2、NH(C1-3)アルキル又はN((C1-3)アルキル)2で一置換されていてもよい、下記：
Figure 0005987255
から成る群より選択される5又は6員ヘテロアリール環を形成し；かつ
------が単結合又は二重結合である、実施形態1〜6のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態8は、R1が、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；
R2が、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；或いは
R1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて、任意に(C1-3)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C3-7)シクロアルキル基を形成している、実施形態1〜7のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態9は、R1及びR2がそれぞれCH3であり；或いは
R1とR2及びそれらが結合している炭素が結び付いて、任意に(C1-3)アルキルで一置換されていてもよい(C3-4)シクロアルキル基を形成している、実施形態1〜8のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態10は、RAが-C(=O)N(R3)(R4)、-C(=O)O(R4)、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜2回R41で置換されていてもよく； R41は、R42、-C(=O)-R42、-SO2R42及び-N(R43)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく；
R43がH又は(C1-6)アルキルである、実施形態1〜9のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態11は、RAが-C(=O)N(R3)(R4)である、実施形態1〜10のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態12は、R3がH又は(C1-6)アルキルである、実施形態1〜11のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態13は、R3がHである、実施形態1〜12のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態14は、R4が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意にR41で一置換又は二置換されていてもよく；
R41は、R42、-C(=O)-R42、-C(=O)OR42、-OR42、-SO2R42、-N(H)R42、-N(H)-C(=O)R42及び-C(=O)-N(H)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい、実施形態1〜13のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態15は、R4が、任意にR41で一置換又は二置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
R41は、R42、-C(=O)-R42及び-SO2R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、(C1-6)アルキル、(C5-7)シクロアルキル、-(C1-4)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-4)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい、実施形態1〜14のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態16は、R4が、任意にR41で一置換又は二置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルであり、
R41は、R42、-C(=O)-R42及び-SO2R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、(C1-6)アルキル、(C5-7)シクロアルキル、-(C1-4)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-4)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい、実施形態1〜15のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態17は、nが1である、実施形態1〜16のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態18は、下記式を有する実施形態1の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
Figure 0005987255
式中：
R1及びR2はそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
R1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ任意に(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；
R3は、H又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル、N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル若しくは-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；
R4は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；或いは
R3とR4が、それらが結合しているN原子と一緒に結び付いてヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；
R41は、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、R42、-C(=O)-R42、-C(=O)OR42、-OR42、-SR42、-SOR42、-SO2R42、-N(R43)R42、-C(=O)-N(R43)R42、-N(R43)-C(=O)R42、-O-C(=O)-N(R43)R42及び-SO2-N(R43)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ任意に、下記：
ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R43はH又は(C1-6)アルキルである。
実施形態19は、R1が、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；
R2が、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；或いは
R1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて、任意に(C1-3)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C3-7)シクロアルキル基を形成している、実施形態18の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態20は、R1及びR2がそれぞれCH3であり；或いは
R1とR2及びそれらが結合している炭素が結び付いて、任意に(C1-3)アルキルで一置換されていてもよい(C3-4)シクロアルキル基を形成している、実施形態18若しくは19の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態21は、R3がH又は(C1-6)アルキルである、実施形態18〜20のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態22は、R3がHである、実施形態18〜21のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態23は、R4が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ任意にR41で一置換又は二置換されていてもよく；
R41は、R42、-C(=O)-R42、-C(=O)OR42、-OR42、-SO2R42、-N(H)R42、-N(H)-C(=O)R42及び-C(=O)-N(H)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい、実施形態18〜22のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態24は、R4が、任意にR41で一置換又は二置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
R41は、R42、-C(=O)-R42及び-SO2R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、(C1-6)アルキル、(C5-7)シクロアルキル、-(C1-4)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-4)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい、実施形態18〜23のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
実施形態25は、R4が、任意にR41で一置換又は二置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルであり、
R41は、R42、-C(=O)-R42及び-SO2R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、(C1-6)アルキル、(C5-7)シクロアルキル、-(C1-4)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-4)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい、実施形態18〜24のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の別の態様は、薬物としての、化合物実施形態のいずれか1つの化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の、ヒトのC型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用薬物製造のための使用も本発明の範囲内である。
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物は本発明の範囲内に含まれる。
この実施形態のさらなる態様によれば、本発明の医薬組成物は、治療的に有効な量の少なくとも1種の他の抗ウイルス薬をさらに含む。
本発明は、上記医薬組成物の、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染するリスクがあるヒトのC型肝炎ウイルス感染の治療のための使用をも提供する。
本発明の別の重要な態様は、抗C型肝炎ウイルス的に有効な量の本発明の化合物、その医薬的に許容できる塩、又は上記組成物を単独で、又は一緒若しくは別々に投与される少なくとも1種の他の抗ウイルス薬と組み合わせてヒトに投与することによって、ヒトのC型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法を対象とする。
本発明のさらに別の態様は、細胞へのC型肝炎ウイルスの侵入を阻害する方法であって、細胞へのC型肝炎ウイルスの侵入が阻害される条件下で、有効量の本発明の化合物、又はその塩に該ウイルスをさらす工程を含む方法に関する。
さらに本発明の範囲には、本発明の化合物、又はその塩の、細胞へのC型肝炎ウイルスの侵入を阻害するための使用が含まれる。
本発明のさらに別の態様は、その医薬的に許容できる塩を含め、本発明の化合物を投与することによって、ヒトの侵入経路を介したC型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供する。
本発明の別の態様は、その医薬的に許容できる塩を含め、本発明の化合物を投与することによって、ヒトの細胞へのC型肝炎ウイルスの侵入を阻害する方法を提供する。
好ましい実施形態の詳細な説明
定義
ここに詳細に定義しない用語については、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味が与えらるものとする。しかしながら、本明細書では、特に反対の指定がない限り、下記用語は以下に示す意味を有し、下記慣例を順守する。
以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分において、基に先行して炭素原子数を特定することが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2個以上のサブ基を含む基では、最初に命名したサブ基が、その基の付着点であり、例えば、置換基「-C1-3-アルキル-アリール」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、C1-3-アルキル基がコアに結合している。特に指定のない限り、2個以上のサブ基を含む基については、置換基はどちらのサブ基にも付着し得る。
本発明の化合物を化学名の形でも式としても示してある場合、いずれの矛盾も式が優先するものとする。サブ式では、アスタリスク又は記号表示----を用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を表すことができる。
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、与えられた化学式又は化学名は、その互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体、アトロプ異性体)及びそのラセミ体並びに別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前記形態のいずれもの混合物、並びにその医薬的に許容できる塩を含めた塩及び例えば水和物等のその溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含するものとする。
当業者は、本発明の化合物のエナンチオマーを分離し、濃縮し、又は選択的に調製する方法を知っているであろう。純粋な立体異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマー、或いは所望のエナンチオマー過剰(ee)又はエナンチオマー純度の混合物の調製は、当業者に知られている(a)エナンチオマーの分離若しくは分割、又は(b)エナンチオ選択的合成、或いはその組合せの多くの方法の1つ以上により達成される。これらの分割方法は一般的にキラル認識に依存し、限定するものではないが、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト錯体化、キラル補助基を用いる分割若しくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素及び非酵素速度論的分割、又は自発性エナンチオ選択的結晶化が挙げられる。該方法は一般的に、Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G.Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000；T.E.Beesley and R.P.W.Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999；及びSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am.Chem.Soc., 2000に開示されている。さらに、同様に周知のエナンチオマー過剰又は純度の定量方法があり、限定するものではないが、GC、HPLC、CE、又はNMRが挙げられ、また絶対配置及び配座の割当方法には、限定するものではないが、CD、ORD、X線結晶解析、又はNMRがある。
用語「ハロ」は、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは2〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式の飽和した分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば用語C1-3-アルキルは基はH3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-及びH3C-CH(CH3)-を包含する。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「カルボシクリル」又は「炭素環」は、3〜14個の炭素原子から成る単環式、二環式又は三環式環構造を意味する。用語「炭素環」は、完全に飽和した環系及び芳香環系及び部分的に飽和した環系を表す。用語「炭素環」は縮合、架橋及びスピロ環系を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは4〜nの整数である）は、3〜n個のC原子を有する環式の飽和した非分岐炭化水素基を表す。例えば用語C3-7-シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
本明細書で使用する単独又は別の基と組み合わせた用語「アリール」は、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を意味し、これはさらに芳香族、飽和又は不飽和であってよい少なくとも1つの他の5若しくは6員炭素環式基に縮合していてもよい。アリールには、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含み、3〜14個の環原子（環原子はいずれも芳香環の一部でない）から成る、飽和又は不飽和の単環式又は多環式環系（芳香環系を含めて）を意味する。用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」には、全ての可能な異性形が含まれるように意図される。従って、用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」には、下記典型的構造が含まれる。なお、下記構造は、適切な原子価が維持される限り各形態はいずれの原子にも共有結合を介して付着し得るので、基(radiacal)としては表現していない。
Figure 0005987255
用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含み、5〜14個の環原子（環原子の少なくとも1個は芳香環の一部である）から成る、単環式又は多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」には、全ての可能な異性形が含まれるように意図される。従って、用語「ヘテロアリール」には、下記典型的構造が含まれる。なお、下記構造は、適切な原子価が維持される限り各形態はいずれの原子にも共有結合を介して付着し得るので、基(radiacal)としては表現していない。
Figure 0005987255
上述した用語の多くは、式又は基の定義で繰り返し用いてよく、いずれの場合も互いに無関係に上記意味の1つを有し得る。
本明細書では「医薬的に許容できる」という表現を用いて、理にかなった医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ妥当な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書では、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容できる塩の例には、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩；等がある。例えば、該塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ca-エデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニル酸塩(glycollylarsnilate)、ヘキシルレゾルシナート(hexylresorcinates)、ヒドラバミン(hydrabamine)、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩(mucate)、ナプシル酸塩(napsylate)、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate)、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属由来のカチオンとさらなる医薬的に許容できる塩を形成することができる。(Pharmaceutical salts, Birge, S.M.et al., J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成可能である。一般的に、該塩は、これらの化合物の遊離酸形又は塩基形を水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル等の有機希釈剤、又はその混合物中で十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって合成できる。
上記以外の酸、例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な酸の塩も本発明の一部を構成する。
本明細書で使用する用語「抗ウイルス薬」は、ヒトにおいてウイルスの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。これには、ヒトにおいてウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。該薬剤は下記：別の抗HCV薬、HIV阻害薬、HAV阻害薬及びHBV阻害薬から選択可能である。
本明細書で使用する用語「別の抗HCV薬」は、疾患のC型肝炎関連症状の進行を軽減又は防止するのに有効な当該薬剤を意味する。該薬剤は下記：免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、HCV NS5A阻害薬、HCVポリメラーゼ阻害薬又はHCV生活環の別の標的の阻害薬から選択可能である。抗HCV薬の例としては、α-(アルファ)、β-(ベータ)、δ-(デルタ)、γ-(ガンマ)、ω-(オメガ)又はτ-(タウ)インターフェロン、ペグ化α-インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、タリバビリン(taribavirin)(ビラミジン(Viramidine))、ニタゾキサニド(Nitazoxannide)、ABT-267及びBMS-791325が挙げられる。
本明細書で使用する用語「免疫調節薬」には、ヒトの免疫系の反応を強化又は増強するのに有効な当該薬剤(化合物又は生物学的薬剤)が含まれる。免疫調節薬としては、限定するものではないが、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、クラスIインターフェロン、クラスIIインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロインターフェロンペグ化インターフェロン及び結合型インターフェロンが挙げられる。結合型インターフェロンとしては、限定するものではないが、ヒトアルブミンを含めた他のタンパク質と結合したインターフェロンが挙げられる。クラスIインターフェロンは、全てI型受容体に結合する1群のインターフェロンであり（天然及び合成的に生成された両クラスIインターフェロンを含めて）、クラスIIインターフェロンは、全てII型受容体に結合する。クラスIインターフェロンの例には、限定するものではないが、α-、β-、δ-、ω-、及びτ-インターフェロンがあり、クラスIIインターフェロンの例には、限定するものではないが、γ-インターフェロンがある。
本明細書で使用する用語「HCV NS3プロテアーゼ阻害薬」は、ヒトにおいてHCV NS3プロテアーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。HCV NS3プロテアーゼ阻害薬には、例えば、候補テラプレビル、ボセプレビル、ダノプレビル、バニプレビル、ABT-450、ACH-1625、BMS-650032、BI 201335、GS9256、IDX320、MK-5172、VX-985、ACH-2684、GS9541及びTMC43530がある。
本明細書で使用する用語「HCVポリメラーゼ阻害薬」は、ヒトにおいてHCVポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。これには例えば、HCVポリメラーゼのヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシド阻害薬及びHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬がある。HCVポリメラーゼ阻害薬には、例えば、候補テゴブビル(tegobuvir)、フィリブビル(filibuvir)、BI 207127、RG-7128、IDX184、PSI-7977、MK-3281、VX-222、ANA598、ABT-333、ABT-072、INX189、PSI-938、RG-7348、JTK-853、RG-7432、TMC-649128、GS-6620、BMS-791325及びIDX-375がある。
本明細書で使用する用語「HCV NS5A阻害薬」は、ヒトにおいてHCV NS5Aの機能を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。HCV NS5A阻害薬としては、例えば、ABT-267、BMS-824393、BMS-790052、ITMN-10050、ITMN-9916、EDP-239、AZD7295、GS-5885、GSK-2336805、IDX-380、IDX-719、ACH-2928、PPI-437、PPI-668、PPI-833及びPPI-461が挙げられる。
本明細書で使用する用語「HCV生活環の別の標的の阻害薬」は、HCV生活環に必要な宿主又はHCVウイルスの標的を妨害することによって、ヒトにおいてHCVの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)或いは細胞培養アッセイにおいて、定義されていないか又は完全には定義されていないメカニズムを介してHCVを特異的に阻害する薬剤を意味する。HCV生活環の別の標的の阻害薬には、例えば、Core、E1、E2、p7、NS2/3プロテアーゼ、NS3ヘリカーゼ、NS4A、NS5A、NS5Bポリメラーゼ、及び内部リボソーム侵入部位(internal ribosome entry site)(IRES)等のウイルス標的、又はシクロフィリンA若しくはB、ホスファチジルイノシトール4-キナーゼIIIα、CD81、SR-B1、クローディン1、VAP-A、VAP-B等の宿主標的を阻害する薬剤がある。HCV生活環の別の標的の阻害薬の具体例として、SCY-635、ITX5061、NOV-205、AZD7295、BIT-225、NA808、MK-1220、PF-4878691、MX-3253、GS 9450、TMC-647055、CF-102、ISIS-14803、GS9190、NIM-811、及びDEBIO-025が挙げられる。
本明細書で使用する用語「HIV阻害薬」は、ヒトにおいてHIVの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。これには、ヒトにおいてHIVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。HIV阻害薬には、例えば、ヌクレオシド阻害薬、非ヌクレオシド阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、融合阻害薬及びインテグラーゼ阻害薬がある。
本明細書で使用する用語「HAV阻害薬」は、ヒトにおいてHAVの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。これには、ヒトにおいてHAVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。HAV阻害薬には、A型肝炎ワクチン、例えば、Havrix(登録商標)(GlaxoSmithKline)、VAQTA(登録商標)(Merck)及びAvaxim(登録商標)(Aventis Pasteur)がある。
本明細書で使用する用語「HBV阻害薬」は、ヒトにおいてHBVの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。これには、ヒトにおいてHBVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。HBV阻害薬には、例えば、HBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチンがある。HBV阻害薬の具体例としては、ラミブジン(Epivir-HBV(登録商標))、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、FTC(Coviracil(登録商標))、DAPD(DXG)、L-FMAU(Clevudine(登録商標))、AM365(Amrad)、Ldt(Telbivudine)、モノバル(monoval)-LdC(Valtorcitabine)、ACH-126,443(L-Fd4C)(Achillion)、MCC478(Eli Lilly)、ラシビル(RCV)、フルオロ-L及びDヌクレオシド、ロブスタフラボン、ICN 2001-3(ICN)、Bam 205(Novelos)、XTL-001(XTL)、イミノ糖(Nonyl-DNJ)(Synergy)、HepBzyme；及び免疫調節製品、例えば：インターフェロンα2b、HE2000(Hollis-Eden)、Theradigm(Epimmune)、EHT899(Enzo Biochem)、チモシンα1(Zadaxin(登録商標))、HBV DNAワクチン(PowderJect)、HBV DNAワクチン(Jefferon Center)、HBV抗原(OraGen)、BayHep B(登録商標)(Bayer)、Nabi-HB(登録商標)(Nabi)及び抗B型肝炎薬(Cangene)；及びHBVワクチン製品、例えば以下のもの：Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、Hepacare、Bio-Hep B、TwinRix、Comvax、Hexavacが挙げられる。
本明細書で使用する用語「治療」は、C型肝炎疾患の症状を軽減若しくは排除し、及び／又は患者のウイルス負荷を減らすための本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。
本明細書で使用する用語「予防」は、ウイルスへの個体の曝露後であるが、疾患の症状の出現前、及び／又は血液中のウイルスの検出前に、疾患の症状の出現を防止するために本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
用語「治療的に有効な量」は、治療が必要な患者に投与するときに本化合物が有用性を有する病状、状態、又は障害の治療を果たすのに十分な本発明の化合物の量を意味する。該量は、組織系、又は研究者若しくは臨床医が探求している患者の生物学的又は医学的反応を誘発するのに十分であろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、投与に用いられる組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、治療の持続時間、治療する病状又は障害のタイプとその重症度、本発明の化合物と併用又は同時に使用する薬物、並びに患者の年齢、体重、一般的健康、性別及び食事制限等の要因に応じて異なるであろう。最新技術、及びこの開示に関して自分自信の知識を有する当業者は、このような治療的に有効な量を日常的に決定することができる。
好ましい実施形態
以下の好ましい実施形態において、本発明の式(I)の化合物の基及び置換基について詳述する。
Figure 0005987255
 (I)
下記定義のいずれもそれぞれ互いに組み合わせてよい。
X1：
X1-A：X1はCRB又はNであり；
RBはH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2である。
X1-B：X1はCH又はNである。
X1-C：X1はCHである。
X2：
X2-A：X2はCRB又はNであり；
RBはH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2である。
X2-B：X2はCH又はNである。
X2-C：X2はCHである。
Y1/Y2：
Y1/Y2-A：Y1とY2が結び付いてヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜2回RBで置換されていてもよく；RBはH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2であり；
------は単結合又は二重結合である。
Y1/Y2-B：Y1とY2が結び付いて、任意に1〜2回(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で置換されていてもよい5又は6員ヘテロアリール環を形成し；
------は単結合又は二重結合である。
Y1/Y2-C：Y1とY2が結び付いて、
任意に(C1-3)アルキル、NH2、NH(C1-3)アルキル又はN((C1-3)アルキル)2で一置換されていてもよい、下記：
Figure 0005987255
 から成る群より選択される5又は6員ヘテロアリール環を形成し；
------は単結合又は二重結合である。
R1/R2：
R1/R2-A：R1は、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；
R2は、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
R1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ任意に(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい。
R1/R2-B：R1は、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；
R2は、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；或いは
R1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて、任意に(C1-3)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C3-7)シクロアルキル基を形成している。
R1/R2-C：R1及びR2はそれぞれCH3であり；或いは
R1とR2及びそれらが結合している炭素が結び付いて、任意に(C1-3)アルキルで一置換されていてもよい(C3-4)シクロアルキル基を形成している。
RA：
RA-A：RAは-C(=O)N(R3)(R4)、-C(=O)O(R4)、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；
R41は、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、R42、-C(=O)-R42、-C(=O)OR42、-OR42、-SR42、-SOR42、-SO2R42、-N(R43)R42、-C(=O)-N(R43)R42、-N(R43)-C(=O)R42、-O-C(=O)-N(R43)R42及び-SO2-N(R43)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル 及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R43はH又は(C1-6)アルキルである。
RA-B：RAは-C(=O)N(R3)(R4)、-C(=O)O(R4)、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜2回R41で置換されていてもよく；
R41は、R42、-C(=O)-R42、-SO2R42及び-N(R43)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく；
R43はH又は(C1-6)アルキルである。
RA-C：RAは-C(=O)N(R3)(R4)である。
R3：
R3-A：R3はH又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル、N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル若しくは-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルである。
R3-B：R3はH又は(C1-6)アルキルである。
R3-C：R3はHである。
R4：
R4-A：R4は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；或いは
R3とR4が、それらが結合しているN原子と一緒に結び付いてヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；
R41は、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、R42、-C(=O)-R42、-C(=O)OR42、-OR42、-SR42、-SOR42、-SO2R42、-N(R43)R42、-C(=O)-N(R43)R42、-N(R43)-C(=O)R42、-O-C(=O)-N(R43)R42及び-SO2-N(R43)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R43はH又は(C1-6)アルキルである。
R4-B：R4は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ任意にR41で一置換又は二置換されていてもよく；
R41は、R42、-C(=O)-R42、-C(=O)OR42、-OR42、-SO2R42、-N(H)R42、-N(H)-C(=O)R42及び-C(=O)-N(H)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい。
R4-C：R4は、任意にR41で一置換又は二置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
R41は、R42、-C(=O)-R42及び-SO2R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、(C1-6)アルキル、(C5-7)シクロアルキル、-(C1-4)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-4)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい。
R4-D：R4は、任意にR41で一置換又は二置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルであり、
R41は、R42、-C(=O)-R42及び-SO2R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、(C1-6)アルキル、(C5-7)シクロアルキル、-(C1-4)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-4)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい。
n:
n-A：nは0、1又は2である。
n-B：nは1である。
本発明の好ましい下位概念の実施形態の例を下表に示す。各実施形態の各置換基は上記定義に従って定義される。
Figure 0005987255
以下のさらに好ましい実施形態では、下記式を有する化合物の基及び置換基について詳述する。
Figure 0005987255
下記定義のいずれもそれぞれ互いに組み合わせてよい。
R1/R2：
R1/R2-A：R1及びR2はそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
R1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ任意に(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい。
R1/R2-B：R1は、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；
R2は、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-3)アルキルであり；或いは
R1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて、任意に(C1-3)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C3-7)シクロアルキル基を形成している。
R1/R2-C：R1及びR2はそれぞれCH3であり；或いは
R1とR2及びそれらが結合している炭素が結び付いて、任意に(C1-3)アルキルで一置換されていてもよい(C3-4)シクロアルキル基を形成している。
R3：
R3-A：R3は、H又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル、N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル若しくは-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルである。
R3-B：R3はH又は(C1-6)アルキルである。
R3-C：R3はHである。
R4：
R4-A：R4はH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；或いは
R3とR4が、それらが結合しているN原子と一緒に結び付いてヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；
R41は、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、R42、-C(=O)-R42、-C(=O)OR42、-OR42、-SR42、-SOR42、-SO2R42、-N(R43)R42、-C(=O)-N(R43)R42、-N(R43)-C(=O)R42、-O-C(=O)-N(R43)R42及び-SO2-N(R43)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R43はH又は(C1-6)アルキルである。
R4-B：R4は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意にR41で一置換又は二置換されていてもよく；
R41は、R42、-C(=O)-R42、-C(=O)OR42、-OR42、-SO2R42、-N(H)R42、-N(H)-C(=O)R42及び-C(=O)-N(H)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい。
R4-C：R4は、任意にR41で一置換又は二置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
R41は、R42、-C(=O)-R42及び-SO2R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R42は、(C1-6)アルキル、(C5-7)シクロアルキル、-(C1-4)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-4)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい。
R4-D：R4は、任意にR41で一置換又は二置換されていてもよい、窒素含有ヘテロシクリルであり、
R41は、R42、-C(=O)-R42及び-SO2R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され、
R42は、(C1-6)アルキル、(C5-7)シクロアルキル、-(C1-4)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-4)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせた前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキルから成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい。
本発明のさらに好ましい下位概念の実施形態の例を下表に示す。各実施形態の各置換基は上記定義に従って定義される。
Figure 0005987255
本発明の最も好ましい化合物の例は、表1〜5に列挙する各単一化合物である。
医薬組成物
本発明の化合物を投与するのに適した製剤は当業者に明白であり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.05〜90wt.-%、好ましくは0.1〜50wt.-%の範囲内でなければならない。
例えば、1種以上の本発明の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって適切な錠剤を得ることができる。錠剤が数層から成ってもよい。
併用療法
本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を、下記：抗ウイルス薬、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、HCVポリメラーゼ阻害薬、HCV NS5A阻害薬、HCV生活環の別の標的の阻害薬、HIV阻害薬、HAV阻害薬及びHBV阻害薬から選択される少なくとも1種の追加薬と共投与する併用療法が企図される。これらの追加薬を本発明の化合物と併用して単一の医薬剤形を作り出すことができる。或いはこれらの追加薬を複数剤形の一部として、例えば、キットを用いて患者に別々に投与してよい。本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の投与前、投与と同時、又は投与後に患者に該追加薬を投与してよい。
1日に適用できる本発明の化合物の用量範囲は、通常は0.01〜100mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜50mg/kg(体重)である。各薬用量単位は便宜上5%〜95%の活性化合物(w/w)を含有し得る。好ましくは該製剤は20%〜80%の活性化合物を含む。
当然に実際の医薬的に有効な量又は治療用量は、当業者に既知の要因、例えば患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等によって決まる。いずれの場合も患者特有の状態に基づいて医薬的に有効な量を送達できる用量及び様式で併用投与される。
本発明の組成物が本発明の化合物と1種以上の追加治療薬又は予防薬の組合せを含むとき、化合物と追加薬は両方とも単剤療法投与計画で普通に投与される薬用量の約10〜100%、さらに好ましくは約10〜80%の薬用量レベルで存在すべきである。
実施例
本発明の他の特徴及び利点は、例として本発明の原理を実証する以下のさらに詳細な実施例から明らかになるであろう。温度は摂氏度で与えてある。特に指定のない限り、溶液の百分率は重量対体積の関係を表し、溶液比は体積対体積の関係を表す。
Teledyne ISCO Combiflash Rfシステムで、254nmにて市販の順相シリカ4-120g Redisep Rf又はSilicycleカラムをカラムサイズに応じて18〜85mL/分の流速で用いて化合物及び中間体を精製することができる。フローインジェクション解析質量分析又はサンプルオーガナイザー、PDA検出器、カラムマネージャ、サンプルマネージャ、二成分溶媒マネージャ及びSQ検出器から成るWaters Acquity Ultraperformance LCシステムを利用して質量スペクトル分析を記録する。
以下の特定測定条件の1つを用いて標準条件下で分取RP-HPLCを行なう：
Waters SunFire Prep OBD C18カラム(5μm,19×50mm)を用いて10mMのギ酸アンモニウム(pH 3.8)を含む線形MeOH勾配で10分にわたって30ml/分で溶出する分取RP-HPLCによって標準条件下で化合物を精製する。所望生成物を含む画分をプールして凍結乾燥させる。
Waters XBridge Prep OBD C18カラム(5μm,19×50mm)を用いて10mMのギ酸アンモニウム(pH 10)を含む線形MeOH勾配で10分にわたって30ml/分で溶出する分取RP-HPLCによって標準条件下で化合物を精製する。所望生成物を含む画分をプールして凍結乾燥させる。
以下の特定測定条件の1つを用いて標準条件下で分析UPLCを行なう：
また(AB)Waters ACQUITY UPLC BEH C18カラム(1.8μm,2.1×30mm)を用いて10mMの炭酸水素アンモニウム(pH 10)を含む線形メタノール勾配で2.2分にわたって0.75ml/分で溶出するか又は(AF)Waters ACQUITY UPLC(登録商標)HSS C18カラム(1.8μm,2.1×30mm)を用いて10mMのギ酸アンモニウム(pH 3.8)を含む線形MeOH勾配で2.3分わたって0.8ml/分で溶出する分析UPLCを標準条件下で行なう。
またWaters ACQUITY UPLC HSS C18カラム(1.8μm,2.1×30mm)を用いて10mMのギ酸アンモニウム(pH 3.8)を含む線形MeOH勾配で2.3分にわたって0.8ml/分で溶出する分析UPLCを標準条件下で行なう。
実施例で用いる略語には以下のものがある：
Ac：アセチル；AcOH：酢酸；BOC又はBoc：tert-ブチルオキシカルボニル；Bu：ブチル；DCM：ジクロロメタン；DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン；DMAc：ジメチルアセトアミド；DMAP：4-ジメチルアミノピリジン；DMEM：ダルベッコ変法イーグル培地；DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；DMSO：ジメチルスルホキシド；dppf：1,1’-ジフェニルホスフィニルフェロセン；EDCI：1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩；Et：エチル；Et2O：ジエチルエーテル；EtOAc：酢酸エチル；EtOH：エタノール；FBS：ウシ胎仔血清；HATU：[O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート]；HEPES：4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸；Hex：ヘキサン；HPLC：高速液体クロマトグラフィー；HSS：高強度シリカ；i-Pr：イソプロピル；LiHMDS：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド；Me：メチル；MeCN：アセトニトリル；MeOH：メタノール；MS：質量分析(FIA MS-フローインジェクション解析質量分析)；UPLC：超高速液体クロマトグラフィー；m/z：質量対電荷比；[M+H]+：プロトン化分子イオン；NEAA：非必須アミノ酸；NMP：N-メチルピロリドン；OBD：最適層密度；PDA：フォトダイオードアレイ；RP：逆相；RT：室温(18〜22℃)；TEA：トリエチルアミン；TFA：トリフルオロ酢酸；THF：テトラヒドロフラン；TMS：トリメチルシリル；VSV：水疱性口内炎ウイルス。
実施例1：中間体1a3及び1a5の調製
Figure 0005987255
工程1：
EtOH(0.1mL)とエーテル(30mL)中のNaH(油中60%,0.65g,15.0mmol)の0℃混合物に、エーテル(40mL)中のシクロヘキサノン(1.9g,15.0mmol,Combi-blocks)とギ酸エチル(1.8mL,22.5mmol)の溶液を1時間かけて加える。反応混合物を一晩でRTに戻す。EtOH(1.5mL)を加えて反応混合物を1時間撹拌する。水(40mL)を加えてエーテル層を水で洗浄する。6N HClで水層を酸性にしてエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して1a1を得、そのまま次工程で使用する。
工程2：
1a1(1.15g,7.5mmol)をMeOH(30mL)に溶かし、NaOAc(1.4g,16mmol)と水(30mL)を加え、結果として生じる溶液1-1を0℃に冷却する。別の容器で、4-アミノ安息香酸(1.0g,7.5mmol,Aldrich)を0℃に冷却し、水(30mL)に取って濃HClを加える(2.2mL)。これにNaNO2飽和溶液(0.9g,15mmol,9mLの水)を加える。この溶液を次に溶液1-1に加えて反応混合物を30分間撹拌する。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて1a2を得る。
工程3：
1a2(1.75g,6.4mmol)をギ酸(70mL)に取って100℃で12時間加熱する。反応をRTに冷まして冷却水(100mL)に注ぐ。結果として生じる沈殿物をろ過し、冷却水で洗浄し、乾燥させて1a3を得る。
工程4：
MeOH(25mL)に懸濁させた1a3をジアゾメタン(0.68M,10mL)で処理する。MeOH(50mL)とジアゾメタン(15mL)を再び加えて反応混合物をRTで1時間撹拌する。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させて1a4を得る。
工程5：
DMF(20mL)中の1a4(2.10g,7.74mmol)にNaH(油中60%,350mg,8.75mmol)を加える。5分後、4-メトキシベンジルクロリド(1.16mL,8.55mmol)を加え、結果として生じる溶液をRTで一晩撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈してからNaHCO3飽和水溶液、H2O(2×)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、Combiflash(90:10 Hex/EtOAc)で精製して1a5を得る。
実施例2：中間体2a4の調製
Figure 0005987255
工程1：
THF(15mL)中の1a5(1.00g,2.56mmol)とギ酸エチル(500μL,6.22mmol)に0℃でNaH(油中60%,306.5mg,7.66mmol)を加える。この混合物を10分間撹拌し、RTに温めてから2時間撹拌する。EtOAcと1M HClを加える。層を分け、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して2a1を得る。
工程2：
DMF(2.0mL)とEtOH(3.0mL)中の2a1(250mg,0.58mmol)の溶液にTHF中2Mのヒドラジン(2.0mL)を加える。混合物を90℃に加熱して1時間撹拌する。EtOAcと1M HClを加える。層を分け、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製2a2を得、そのまま使用する。
工程3：
工程2で得た粗製2a2をDMF(3.0mL)に溶かし、1M NaOH(2.0mL,2.00mmol)を加える。混合物を16時間撹拌する。EtOAcと1M HClを加える。層を分け、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製2a3を得、そのまま使用する。
工程4：
工程3で得た粗製2a3をTFA(2.0mL)に溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(30μl)を加える。混合物を2時間撹拌し、濃縮乾固させ、Combiflash(0:100→5:95,MeOH/DCM)で精製して2a4を得る。
実施例3：中間体3a12の調製
Figure 0005987255
工程1：
水素化アルミニウムリチウムビス(THF)(432mL,トルエン中1.0M,432mmol)をTHF(1.00L)中のシクロブタン-1,1-ジカルボン酸ジエチル(57.5g,288mmol,VWR)の-20℃(内部温度)溶液に1.25時間かけて加える。反応混合物を1時間かけて内部温度0℃まで温め、0.5時間0℃で保つ。0℃の内部温度を維持しながら、反応混合物を連続して水(60mL)、NaOHの15wt.%水溶液(60mL)及び水(170mL)でクエンチする。反応混合物をさらにTHF(500mL)で希釈してから、それがRTに戻るまで撹拌する。Celiteを通して反応混合物をろ過し、CeliteパッドをTHFですすぐ。ろ液を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して3a1を得る。
工程2：
塩化オキサリル(61.5mL,708mmol)をDCM(3.00L)中のDMSO(50.2mL,708mmol)の-80℃(内部温度;Et2O/ドライアイス浴を冷却のため使用)溶液に1.5時間かけて加える。反応混合物を-80℃で0.5時間撹拌してから、-80℃の内部温度を維持しながらDCM(500mL)中の3a1(30.9g,266mmol)の溶液を1時間かけて加える。反応混合物を-80℃で0.5時間撹拌してから、-80℃の内部温度を維持しながらTEA(297mL,2.13mol)を1時間かけて加える。冷却浴を除去し、反応混合物を4時間かけて10℃に温める。3a2を含む粗製物質を次工程でそのまま使用する。
工程3：
3a2を含む溶液を、機械的撹拌機を備えた12Lの多口フラスコに接続された添加漏斗に移す。反応混合物を40分かけてMeCN(2.12L)中のホスホノ酢酸トリエチル(141mL,708mmol)、無水LiCl(60.0g,1.42mol)及びDIPEA(492mL,2.83mol)の溶液に加える。結果として生じる混合物をRTで16時間撹拌してから減圧下で約500mLに濃縮する。この懸濁液をEt2O(4.0L)と水(2.0L)で希釈する。層を分け、水相をEt2O(4.0L)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を水(2.0L)、NaHCO3飽和水溶液(2.0L)及びNaCl飽和水溶液(2.0L)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Combiflash(5% EtOAc/Hex)で精製して3a3を得る。
工程4：
活性炭上パラジウム(22.5g,10wt.%,湿潤,デグサ(Degussa)タイプE101 NE/W,10.6mmol, Strem)をEtOAc(2.10L)中の3a3(53.3g,212mmol)の溶液に加える。この懸濁液を2つの2Lの丸底フラスコにほぼ均等に分け、水素ガスを満たした大型バルーンを備えたエアフリーアダプターで各フラスコに蓋をする。システムを水素ガス(3×)でパージしてから水素雰囲気下で2日間撹拌する。反応混合物をCeliteを通してEtOAc洗浄液(3×100mL)を用いてろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、Combiflash(5% EtOAc/Hex)で精製して3a4を得る。
工程5：
カリウムtert-ブトキシド(39.0g,347mmol)をTHF(1.75L)中3a4(44.5g,174mmol)の溶液に加える。結果として生じる混合物を加熱して還流させ、還流状態で1時間撹拌する。反応混合物を-10℃の内部温度に冷却し、1M HCl水溶液(700mL)でクエンチしてからRTに戻す。溶液をEt2O(4.0L)で希釈し、層を分ける。有機層をNaCl飽和水溶液(700mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Combiflash(2.5% EtOAc/Hex)で精製して3a5を得る。
工程6：
水(10mL)と5N NaOH(0.78mL,3.92mmol)を含む丸底フラスコに3a5(750mg,3.58mmol)を入れ、結果として生じる混合物を24時間撹拌する。反応混合物を分液漏斗に移し、エーテル(2×)で洗浄する。水層をその元のフラスコに戻し、0℃に冷却し、1当量の6N HClでクエンチする(pHが約4〜5になるまで)。混合物を0℃で25分間撹拌して3a6を得、そのまま次工程で使用する。
工程7：
3a6(619mg,3.40mmol)の水溶液に0℃で水(12mL)中4-ブロモベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボラート(920mg,3.40mmol)の溶液を20分かけて加える。結果として生じる混合物を0℃で10分間撹拌してからRTで30分間撹拌する。反応混合物をろ過し、残渣をEtOAcに溶かし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3a7を得、そのまま次工程で使用する。
工程8：
3a7(1.09g,3.40mmol)をMeCN(27mL)に懸濁させ、硫酸水溶液(1.8M,5.7mL,10.2mmol)を加える。反応混合物を80℃で4時間撹拌してからRTに冷まし、減圧下で濃縮してMeCNのほぼ半分を除去する。水(50mL)を加えて混合物を1時間撹拌する。混合物をろ過し、残渣をCombiflash(100%クロロホルム→クロロホルム/MeOH 95%/5%)で精製して3a8を得る。
工程9：
THF(25.00mL)中の3a8(1.00g,3.29mmol)とギ酸エチル(0.645mL,8.02mmol)にNaH(油中60%,420.8mg,10.52mmol)を0℃で加える。この混合物を0℃で10分間撹拌し、RTに戻して2時間撹拌する。EtOAcと1N HClを加える。層を分け、有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して3a9を得る。
工程10：
3a9(1.09g,3.28mmol)をEtOH(15.00mL)に溶かし、ヒドラジン水和物(3.00mL,96.47mmol)を加える。反応混合物を90℃で2時間撹拌する。EtOAcと1N HCl(水溶液)を加える。層を分け、有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をCombiflash(DCM/MeOH)で精製して3a10を得る。
工程11：
DMSO(30.00mL)とMeOH(15.00mL)中の3a10(995.0mg,3.03mmol)にTEA(2.22mL,15.95mmol)、次いでPd(dppf)Cl2のDCM付加体(287.5mg,0.35mmol)を加える。結果として生じる溶液をCO(g)でパージし、1気圧のCO(g)下85℃で8時間加熱する。溶液をRTに冷ましてDCMで希釈する。有機相を水(3×)で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をCombiflash(DCM/MeOH)で精製して3a11を得る。
工程12：
3a11(583mg,1.90mmol)をDMSO(35.00mL)に溶かして0℃に冷却する。この溶液に1N NaOH(水溶液)(7.60mL,7.60mmol)を加える。混合物を45℃に温めて3時間撹拌する。混合物を1N HCl(水溶液)でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3a12を得、そのまま次の反応で使用する。
実施例4：中間体4a8の調製
Figure 0005987255
工程0：
1-ブロモ-3-クロロ-2-メチルプロパン(88.1g,514mmol,)をマロン酸ジエチル(82.4g,514mmol,Aldrich)に加える。この混合物を80℃に加熱し、EtOH中のナトリウムエトキシド(21wt%,383mL,1.03mol)を加える。結果として生じる溶液を80〜85℃で14時間撹拌してからRTに冷ます。真空中で溶媒を除去する。残渣を0℃に冷却し、2N HClで中和し、ジエチルエーテル(3×200mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を水及びNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を減圧蒸留して4a0を得る。
実施例3、工程1〜5に記載の手順に類似の手順を用いて4a0から化合物4a1を調製する。
工程1：
水(50.00mL)と5N NaOH(水溶液,3.92L,19.62mmol)を含む丸底フラスコに化合物4a1(4.00g,17.83mmol)を入れ、結果として生じる混合物を24時間撹拌する。反応を分液漏斗に移してエーテル(2×)で洗浄する。水層を元のフラスコに戻し、0℃に冷却し、1当量のHCl(水溶液)でpHがわずかに酸性(4〜5)になるまでクエンチする。混合物を25分間0℃で撹拌して4a2を得、そのまま次工程で使用する。
工程2：
水(80mL)中4a2(3.50g,17.83mmol)の溶液に0℃で水(80mL)中4-ブロモベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボラート(4.83g,17.83mmol)の溶液を15〜20分かけて加える。結果として生じる混合物を0℃で10分間撹拌してからRTで30分間撹拌する。反応混合物をろ過し、残渣を水で洗浄する。残渣をEtOAcに溶かし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して4a3を得る。
工程3：
4a3(5.97g,17.81mmol)をMeCN(100.0mL)に懸濁させ、1.8M硫酸水溶液(30.00mL,540.00mmol)を加える。反応混合物を80℃で4時間撹拌する。反応混合物をRTに冷まし、EtOAcで抽出し、飽和炭酸水素アンモニウム(2×)で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をエーテルと1時間摩砕してからろ過する。残渣をCombiflash(クロロホルム/MeOH)で精製して4a4を得る。
工程4：
THF(30.00mL)中の4a4(1.00g,3.14mmol)とギ酸エチル(0.616mL,8.02mmol)をNaH(油中60%,402.25mg,10.06mmol)に0℃で加える。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、RTに戻して2時間撹拌する。EtOAcと1N HClを加えて相を分ける。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して4a5を得る。
工程5：
4a5(1.09g,3.14mmol)をEtOH(30.00mL)に溶かし、ヒドラジン水和物(6.00mL,192.64mmol)を加える。反応混合物を90℃で2時間撹拌する。EtOAcと1N HClを加えて相を分ける。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、Combiflash(DCM/MeOH)で精製して4a6を得る。
工程6：
DMSO(30.00mL)とMeOH(15.00mL)中4a6(1.07g,3.13mmol)の溶液にTEA(2.29mL,16.45mmol)、次いでPd(dppf)Cl2のDCM付加体(296.4mg,0.36mmol)を加える。結果として生じる溶液をCO(g)でパージし、1気圧のCO(g)下85℃で8時間加熱する。溶液をRTに冷ましてDCMで希釈する。有機相を水(3×)で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Combiflash(DCM/MeOH)で精製して4a7を得る。
工程7：
4a7(110mg,0.34mmol)をDMSO(4.50mL)に溶かして0℃に冷却する。溶液に1N NaOH(1.37mL,1.37mmol)を加える。混合物を45℃に温めて3時間撹拌する。混合物を1N HClでクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して4a8を得、そのまま次の反応で使用する。
実施例5：化合物2008の調製
Figure 0005987255
実施例1、工程1〜3に記載の手順に類似して工程2の反応パートナーとして4-ブロモ-アニリンを用いて5a0を調製する。
工程1：
THF(3.00mL)中の5a0(100.0mg,0.34mmol)の溶液に無水酢酸(49μL,0.52mmol)を加える。反応混合物を0℃に冷却し、THF中1.0MのLiHMDS(2.05mL,2.05mmol)を加える。反応混合物をRTに戻してから1時間撹拌する。反応混合物をRTに温めてからTHF中1.0MのLiHMDSを3当量より多く加える。反応混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1N HClでクエンチし、抽出して層を分ける。水層をEtOAc(2×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Combiflash(Hex/EtOAc)で精製して5a1を得る。
工程2：
5a1(28.9mg,0.086mmol)をEtOH(4.5mL)に溶かしてヒドラジン水和物(1.00mL,32.11mmol)を加える。反応混合物を90℃で2時間撹拌する。EtOAcと1N HClを加えて層を分ける。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Combiflash(Hex/EtOAc)で精製して5a2を得る。
工程3：
DMF(4.00mL)中の5a2(23.6mg,0.071mmol)の溶液にTEA(199.2μL,1.43mmol)、及び2-(アミノメチル)ピリジン(36.8μL,0.357mmol)を加える。混合物をアルゴンで5分間脱気してからPd(dppf)Cl2のDCM付加体(11.7mg,0.014mmol)を加える。反応混合物をCO(g)で5分間泡立たせる。反応混合物をCO(g)雰囲気(バルーン)下で保ち、85℃に18時間加熱する。反応混合物をRTに冷ましてからEtOAcを加える。混合物を水で洗浄し、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、分取RP-HPLCで精製して2008を得る。
実施例6：中間体6a2の調製
Figure 0005987255
工程1：
EtOAc(3.00mL)中の1a3(100.0mg,0.39mmol)と臭化第二銅(173.6mg,0.78mmol)の混合物を窒素雰囲気下で還流させながら10時間撹拌する。反応混合物をRTに冷ましてろ過する。有機層を分液漏斗に移してブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して6a1を得、そのまま次工程に持ち込む。
工程2：
DMF(10.00mL)中の6a1(125.0mg,0.37mmol)の溶液にチオ尿素(292.3mg,3.84mmol)を加える。反応混合物を90℃で3時間撹拌してからRTに冷ましてEtOAcで希釈する。混合物を水(2×)で洗浄し、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して6a2を得、そのまま次の反応で使用する。
実施例7：中間体7a1の調製
Figure 0005987255
DMF(10.00mL)中の6a1(125.0mg,0.37mmol)の溶液にチオアセトアミド(83.8mg,1.11mmol)を加える。反応混合物を90℃で16時間撹拌してからEtOAcで希釈する。混合物を水(2×)で洗浄し、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して7a1を得る。
実施例8：中間体8a10の調製
Figure 0005987255
工程1：
無水THF(800mL)中のインドール(Aldrich,50g,0.72mol)の溶液にNaH(油中60%,18.7g,0.47mol)を0℃で加える。反応混合物をこの温度で30分間撹拌してからベンゼンスルホニルクロリド(82.9g,0.47mol)を加える。反応混合物をRTに戻してRTで一晩撹拌する。反応混合物を水(100mL)でクエンチしてからEtOAc(2×)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濃縮する。Combiflash(5%〜10% EtOAc/Hex)で精製して8a1を得る。
工程2：
無水THF(1.5L)中の8a1(52.1g,0.20mol)の溶液に-78℃でt-BuLiの溶液(ペンタン中1.7M,157mL)を加える。結果として生じる溶液を-78℃で1時間撹拌してから無水THF(350mL)中の3-メチル-2-ブタナール(25.4mL)の溶液を30分かけて加える。反応混合物を-78℃で45分間撹拌する。RTへの加温後、反応混合物を飽和NH4Cl(約1.5L)でクエンチし、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製8a2を得、そのまま使用する。
工程3：
工程2で得た粗製8a2の無水DCM(2L)中の溶液にRTで4-メチルモルフォリンN-オキシド(35.5g,0.30mol)及び4Åモレキュラーシーブパウダー(59g)を加える。20分後、TPAP(3.5g,0.01mol)を加えて反応混合物をRTで一晩撹拌する。Celiteパッドを通してDCM洗浄液で反応混合物をろ過する。ろ液を濃縮し、Combiflash(DCM/Hex)で精製して8a3を得る。
工程4：
無水トルエン(300mL)中の8a3(9.1g,26.81mmol)の溶液にBF3・OEt2を加える。結果として生じる混合物を120℃に加熱し、この温度で一晩撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、Celiteパッドを通してろ過する。ろ液を濃縮し、Combiflash(EtOAc/Hex)で精製して8a4を得る。
工程5：
5M NaOH水溶液(80mL)をMeOH(670mL)中の8a4(6.7g,0.02mol)に加える。反応混合物を80℃に加熱し、この温度で90分間維持する。反応混合物を濃縮し、残渣をDCM及び水で処理する。水相を逆抽出する。混ぜ合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して8a5を得る。
工程6：
無水DCM(80mL)中の8a5(3.7g,18.57mmol)の溶液に-78℃で20分かけてピリジン(4.51mL,55.71mmol)及びDCM(5mL)中の臭素(2.86mL,55.71mmol)の溶液を加える。混合物を-78℃で3分間撹拌してからアルゴン雰囲気下でRTにて60分間撹拌する。反応混合物を-78℃に冷却してからZn(6.07g,92.85mmol)及びHAc/THF(5.3mL,95.85mmol)を加える。混合物を45分かけてRTに温めてからRTで30分間撹拌する。DCM(200mL)を加え、混合物に次に0.5N HCl(300mL)を添加する。水層を抽出し(2×)、混ぜ合わせた有機層を濃縮し、Combiflash(5%〜20% EtOAc/Hex)で精製して8a6を得る。
工程7：
THF(10.00mL)中の8a6(500mg,1.80mmol)及びギ酸エチル(234μL,2.92mmol)にNaH(油中60%,153.0mg,3.83mmol)を0℃で加える。結果として生じる混合物を0℃で10分間撹拌し、RTに温めて2時間撹拌する。EtOAc及び1N HClを加えて相を分ける。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して8a7を得る。
工程8：
8a7(365.0mg,1.19mmol)をEtOH(15.00mL)に溶かし、ヒドラジン水和物(0.111mL,3.58mmol)を加える。反応混合物を90℃で2時間撹拌する。EtOAcと1N HClを加える。相を分け、有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Combiflash(DCM/MeOH)で精製して8a8を得る。
工程9：
DMF(4.00mL)中の8a8(70.0mg,0.23mmol)の溶液にTEA(645.8μL,4.63mmol)と(+/-)-3-アミノ-1-N-BOC-ピロリジン(215.7mg,1.16mmol,Chembridge)を加える。混合物をアルゴンで5分間脱気してからPd(dppf)Cl2のDCM付加体(37.8mg,0.046mmol)を加える。反応混合物をCO(g)で5分間泡立たせる。反応混合物をCO(g)雰囲気(バルーン)下で保って85℃に18時間加熱する。反応混合物をRTに冷ましてからEtOAcを加える。混合物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し(2×)、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Combiflash(DCM/MeOH)で精製して8a9を得る。
工程10：
8a9(48.8mg,0.11mmol)をDCM(1.00mL)に溶かし、TFA(0.50mL,6.49mmol)を加える。反応混合物をRTで1時間撹拌してから減圧下で濃縮し、MeOHと2回共沸させ、高真空下で1時間乾燥させて8a10を得、そのまま次の反応で使用する。
実施例9：中間体9a4の調製
Figure 0005987255
工程1：
1a5(1.00g,2.55mmol)のTHF(15mL)中の溶液を0℃に冷却してからギ酸エチル(0.5mL,6.15mmol)、次いでNaH(油中60%,306mg,7.65mmol)を加える。氷浴を除去し、結果として生じる溶液をRTで5時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈してから1M HCl、水及びブラインで洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をCombiflash(90:10 Hex/EtOAc)で精製して9a1を得る。
工程2：
3-ペンタノール(10mL)中の9a1(555mg,1.28mmol)、塩酸グアニジン(183mg,1.91mmol)及び炭酸ナトリウム(170mg,1.60mmol)の混合物を100℃で一晩加熱する。反応混合物をEtOAcで希釈してからNaHCO3飽和水溶液、水及びブラインで洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を真空下で乾燥させて9a2を得、何らさらに精製せずに次工程で使用する。
工程3：
9a2(584mg,1.28mmol)のDCM(5mL)中の溶液をTFA(2.5mL)で処理する。結果として生じる溶液をRTで4日間撹拌する。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣をCombiflash(EtOAc)で精製して9a3を得る。
工程4：
THF:H2O(2.5/1,3.5mL)とMeOH(1mL)中の9a3(116mg,0.34mmol)の溶液に、1M NaOH(0.86mL,0.86mmol)を加える。反応混合物をRTで一晩撹拌してから50℃で3時間撹拌する。真空中で溶媒を除去する。残渣をDMSOに溶かし、ろ過し、分取RP-HPLCクロマトグラフィーで精製して9a4を得る。
実施例10：中間体10a3の調製
Figure 0005987255
工程1：
THF(15mL)中の1a4(0.97g,3.57mmol)の溶液を0℃に冷却してからギ酸エチル(0.73mL,8.98mmol)を加えた後、NaH(油中60%,429mg,10.71mmol)を加える。氷浴を除去し、結果として生じる溶液をRTで5時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、水及びブラインで洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Combiflash(90:10 Hex/EtOAc)で精製して10a1を得る。
工程2：
3-ペンタノール(5mL)中10a1(200mg,0.64mmol)、アセトアミジン塩酸塩(185mg,1.96mmol)及び炭酸ナトリウム(172mg,1.62mmol)の混合物を100℃で一晩加熱する。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、水及びブラインで洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を真空下で乾燥させて10a2を得る。
工程3：
THF:H2O(2.5/1,3.5mL)とMeOH(3mL)中の化合物10a2(214mg,0.63mmol)の溶液に1M NaOH(1.60mL,1.60mmol)を加える。反応混合物をRTで36時間撹拌する。真空中で溶媒を除去する。反応混合物を1M HClで希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して10a3を得る。
実施例11：中間体11a11の調製
Figure 0005987255
工程1：
ジエチルアミン(17.9mL,171mmol)を酢酸の撹拌溶液(20mL,356mmol)に0℃で加える。次にホルムアミド(水中37%,12.6mL,171mmol)とインドール-5-カルボン酸メチル(25g,142mmol)を加える。結果として生じる混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物をDCMと10% NaOH溶液(60mL)に分配する。有機層を分け、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させて11a1を得る。
工程2：
11a1(34g,130mmol)をTHF(250mL)に溶かす。ヨウ化メチル(9.8mL,156mmol)を0℃で加え、結果として生じる混合物をRTで一晩撹拌する。KCN(10.2g,156mmol)の水(25mL)中の溶液を加えてから反応混合物を6時間還流させる。減圧下で溶媒を除去し、残渣をEtOAcで抽出する。抽出物を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機層を濃縮して11a2を得る。
工程3：
11a2(18g,84mmol)のDCM(180mL)中の溶液を4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.51g,4.2mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(18.9mL,88mmol)で処理する。混合物をRTで2時間撹拌してから濃縮乾固させて11a3を得る。
工程4：
DMF(420mL)とTHF(270mL)の混合物中の11a3(42g,133mmol)とヨウ化メチル(24.9mL,400mmol)の撹拌溶液にNaH(油中60%,13.4g,334mmol)を0℃で30分かけて加える。結果として生じる混合物をRTで2時間撹拌する。混合物を0.5N HCl(冷,900mL)に注いでから水(500mL)でさらに希釈する。水層をEtOAcで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。減圧下で溶媒を蒸発させて11a4を得る。
工程5：
酸化白金(4g,16.8mmol)をクロロホルム(18mL)、THF(93mL)及びMeOH(280mL)の混合物中の11a4(15g,43mmol)の撹拌溶液に加える。反応混合物をParr水素装置下60psi(4.1×105Pa)の水素で16時間維持する。Celiteを通して反応混合物をろ過し、濃縮する。残渣を0.5N NaOH溶液で処理し、DCMで抽出する。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して11a5を得る。
工程6：
TFA(60mL)を0℃でDCM(120mL)中の11a5(15g,43mmol)の撹拌溶液に加える。結果として生じる混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、10% KOH(水溶液)をpHが塩基性になるまで加える。次に反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させて11a6を得る。
工程7：
TEA(7.9mL,56mmol)をDCM中の11a6(10g,40mmol)の撹拌溶液に加える。この溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸フェニル(5.65mL,44mmol)を加える。結果として生じる混合物をRTで1時間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、1N HClでクエンチする。層を分け、有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して11a7を得る。
工程8：
三フッ化ホウ素エーテラート(3.4mL,26mmol)をトルエン(150mL)中の11a7(8.5g,23mmol)の撹拌溶液に加える。反応混合物を3時間還させてからRTに冷ます。反応に水(200mL)及びNaHCO3飽和(水)溶液(200mL)を加える。結果として生じる混合物をRTで1時間撹拌する。結果として生じる固体をろ過し、真空下で乾燥させて11a8を得る。
工程9：
無水ピリジン(10mL)中の11a8(1.0g,3.7mmol)と五硫化リン(1.6g,3.7mmol)の混合物を一晩還流させる。真空中で溶媒を除去し、残留物質をMeOHとMeCNの混合物と2回摩砕して11a9を得る。
工程10：
ブタノール(10mL)中の11a9(250.0mg,0.87mmol)、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(138.1μL,0.95mmol)及びp-トルエンスルホン酸(181.4mg,0.95mmol)の混合物を還流下で一晩加熱する。p-トルエンスルホン酸(181.4mg,0.95mmol)を混合物に加えてから還流下で2日間加熱する。ブタノールを蒸発(Hexと共沸)させ、氷水(100mL)を加える。溶液を1N NaOHで塩基性にしてからEtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。粗製混合物をCombiflash(50% EtOAc/Hex→100% EtOAc)で精製して11a10を得る。
工程11：
MeOH(1.0mL)とTHF(0.5mL)中の11a10(39.0mg,0.13mmol)の溶液に1N NaOH(0.4mL)を加え、混合物をRTで2時間撹拌する。還流下で反応を一晩続ける。混合物を濃縮し、水で希釈し、1N HClでpHが約4になるまで酸性にする。溶液をEtOAc(2×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して11a11を得る。
実施例12：中間体12a2の調製
Figure 0005987255
工程1:
シクロヘキサノール(1.0mL)中の11a9(100.0mg,0.35mmol)とギ酸ヒドラジン(formic hydrazine)(25.0mg,0.42mmol,Aldrich)の混合物を窒素雰囲気下で加熱して一晩還流させる。ギ酸ヒドラジン(50.0mg,0.84mmol)を混合物に加えてから還流下で16時間撹拌する。ギ酸(50.0mg,0.84mmol)を加えて反応混合物を160℃で2日間撹拌する。混合物をRTに冷ましてからEtOAc(2×)と摩砕して12a1を得る。
工程2：
12a1(30.6mg,0.1mmol)のDMSO(1.0mL)中の溶液に1N NaOH(0.52mL,0.52mmol)を加える。混合物をRTで一晩撹拌する。混合物に1N NaOH(0.2mL,0.2mmol)を加えてから2時間撹拌する。反応混合物を1N HCl(約0.5mL)で酸性にしてEtOAc(3×)で抽出する。有機抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して12a2を得る。
実施例13(一般的方法A)：中間体13a2の調製
実施例13は、2a4等のカルボン酸パートナーを適切なBoc保護パートナー、例えば13a0と結合した後に脱保護する一般的方法の例である。
Figure 0005987255
工程1：
DMF(5mL)中の2a4(200mg,0.71mmol)と13a0(198.6mg,1.07mmol,Chembridge)の溶液にHATU(406.0mg,1.07mmol)及びTEA(0.2mL,1.42mmol)を加える。反応混合物をRTで1時間撹拌し、AcOH(0.1mL)でクエンチし、EtOAcと水を加える。層を分け、水相をEtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して13a1を得る。
工程2：
13a1(319.1mg,0.71mmol)をジオキサンの4N HCl溶液(2.0mL,0.5mmol)に溶かし、この溶液を30分間撹拌する。混合物を濃縮し、Combiflash(100% DCM→10% MeOH/DCM)で精製して13a2を得る。
実施例13に記載の手順に類似して中間体13b2〜13g2を調製する。
Figure 0005987255
実施例14(一般的方法B)：化合物1015の調製
実施例14は、実施例13(一般的方法A)で得られる中間体(13a2〜13i2)を適切なカルボン酸パートナーと結合する一般的方法の例である。
Figure 0005987255
DMF(1.0mL)中の13a2(40.0mg,0.11mmol)と14a1(12.7mg,0.10mmol,Aldrich)の溶液にHATU(49.4mg,0.11mmol)及びTEA(35.9μL,0.26mmol)を加える。反応混合物をRTで4時間撹拌し、AcOH(0.2mL)でクエンチし、結果として生じる溶液を分取RP-HPLCで精製して化合物1015を得る。
実施例15：化合物1006の調製
Figure 0005987255
DMF(1mL)中の2a4(45.0mg,0.16mmol)と15a1(39.5mg,0.32mmol,Small-Molecule)の溶液にHATU(91.3mg,0.24mmol)及びTEA(66.9μL,0.48mmol)を加える。反応混合物をRTで1時間撹拌し、AcOH(0.1mL)でクエンチし、分取RP-HPLCで精製して化合物1006を得る。
実施例16：化合物1126の調製
Figure 0005987255
2a4(50.0mg,0.18mmol)と16a1(20.1mg,0.21mmol,Aldrich)を無水ピリジン(1.0mL)に溶かす。この溶液を-15℃に冷却し、撹拌しながらオキシ塩化リン(24.9μL,0.26mmol)を加える。反応混合物を-15℃で30分間撹拌してからRTで一晩撹拌する。反応混合物にオキシ塩化リン(24.9μL,0.26mmol)を加えてからRTで3時間撹拌する。反応混合物を1N HCl(0.5mL)でクエンチし、相分離器を用いてDCMで抽出する。溶媒を蒸発させ、残渣を分取RP-HPLCで精製して化合物1126を得る。
実施例17：化合物1117の調製
Figure 0005987255
THF(1.0mL)中の13a2(20.0mg,0.06mmol)、17a1(6.3μL,0.07mmol,Aldrich)及びTEA(48.0μL,0.34mmol)の溶液をRTで一晩撹拌する。反応混合物をTFA(0.1mL)でクエンチし、結果として生じる溶液を真空中で濃縮する。粗製混合物を分取RP-HPLCで精製して化合物1117を得る。
実施例18：化合物1118の調製
Figure 0005987255
THF(1.0mL)中の13a2(20.0mg,0.06mmol)、イソプロピルイソシアナート(6.8μL,0.07mmol,Aldrich)及びTEA(48.0μL,0.34mmol)の溶液をRTで一晩撹拌する。反応混合物をTFA(0.1mL)でクエンチし、結果として生じる溶液を真空中で濃縮する。粗製混合物を分取RP-HPLCで精製して化合物1118を得る。
実施例19：中間体19a1の調製
Figure 0005987255
DMF(2mL)中2a2(175mg,0.41mmol)の溶液にNaH(油中60%,49mg,1.22mmol)を0℃で加える。ヨードメタン(30.2μl,0.49mmol)を加えて反応混合物をRTで16時間撹拌する。5M NaOH(0.24mL,1.22mmol)及びDMSO(1mL)を加える。反応混合物をRTで3時間撹拌してからEtOAcと1M HClで希釈する。層を分け、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。残渣をTFA(2mL)に溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(40μL)を加える。混合物をRTで1時間撹拌してから濃縮し、Combiflash(0:100→5:95,MeOH/DCM)で精製して19a1を得る。
実施例20：化合物2020の調製
Figure 0005987255
エーテル/MeOH(1:1,5mL)中の2a4(36mg,0.12mmol)をTMS-ジアゾメタン(2.0M,2.5mL)で処理する。結果として生じる溶液をRTで1時間撹拌する。真空中で溶媒を蒸発させる。残渣をDMSOに溶かし、ろ過し、分取RP-HPLCで精製して化合物2020を得る。
実施例21：化合物1124の調製
Figure 0005987255
工程1：
DMSO(0.5mL)中2a4(35mg,0.12mmol)とHATU(52mg,0.14mmol)の溶液にDMSO(1.5mL)中のテトラヒドロチオピラン-4-イルアミン(18mg,0.15mmol,Frontier)とTEA(0.087mL,0.62mmol)の溶液を加える。結果として生じる溶液をRTで一晩撹拌する。次に反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、H2O(2×)及びブラインで洗浄する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して21a1を得る。
工程2：
MeOH(3mL)中の21a1(44mg,0.11mmol)にH2O(1.5mL)中のオキソン(107mg,0.17mmol)の溶液を加える。結果として生じる懸濁液をRTで2時間撹拌する。真空中で溶媒を蒸発させる。残渣をDMSOに溶かし、ろ過してから分取RP-HPLCで精製して化合物1124を得る。
実施例22：中間体22a2の調製
Figure 0005987255
実施例13に記載の手順に類似の手順を用いて3a12を13a0と結合し(工程1)、次に脱保護(工程2)して中間体22a2を得る。
実施例23：化合物5001の調製
Figure 0005987255
 実施例8の工程9に記載の手順に類似の手順を用いて8a8を23a1(Aldrich)と結合して化合物5001を得る。
実施例24：中間体24a2の調製
Figure 0005987255
 実施例13に記載の手順に類似の手順を用いて9a4を13a0と結合し(工程1)、次に脱保護(工程2)して中間体24a2を得る。
実施例25：中間体25a2の調製
Figure 0005987255
工程1：
TEA(849mL,6.1mmol)、HATU(1.85g,4.88mmol)及び25a0(832mg,4.47mmol,Aldrich)をDMSO(5mL)中の25a01(500mg,4.1mmol,Aldrich)の溶液に加える。反応混合物をRTで1時間撹拌し、NH4Cl飽和(水)溶液でクエンチし、EtOAc及び水を加える。層を分け、水相をEtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して25a1を得る。
工程2：
25a1(443mg,1.52mmol)をジオキサンの4N HCl溶液(10.0mL,40mmol)及びMeOH(2mL)に溶かす。結果として生じる溶液を30分間撹拌してから濃縮して25a2を得る。
実施例26：中間体26a2の調製
Figure 0005987255
 実施例25に記載の手順に類似の手順を用いて26a0(TCI-US)を26a01(Anichem)と結合し(工程1)、次に脱保護(工程2)して中間体26a2を得る。
実施例27：化合物2001の調製
Figure 0005987255
 実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて12a2を23a1と結合して化合物2001を得る。
実施例28：化合物1011の調製
Figure 0005987255
 TEA(67μL,0.48mmol)及びHATU(91mg,0.24mmol)をDMF(1mL)中の炭酸水素アンモニウム(10.9mg,0.64mmol)と2a4(45.0mg,0.16mmol)の溶液に加える。反応混合物をRTで1時間撹拌し、ろ過し、分取RP-HPLCで精製して化合物1011を得る。
実施例29：化合物2012の調製
Figure 0005987255
 実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて11a11を29a1(Oakwood)と結合して化合物2012を得る。
実施例30：化合物3011の調製
Figure 0005987255
 実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて3a12を30a1(Princeton)と結合して化合物3011を得る。
実施例31：化合物2018の調製
Figure 0005987255
 実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて7a1を31a1(Intermed)と結合して化合物2018を得る。
実施例32：化合物2004の調製
Figure 0005987255
 実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて19a1を23a1(Aldrich)と結合して化合物2004を得る。
実施例33：化合物2028の調製
Figure 0005987255
 実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて10a3を31a1と結合して化合物2028を得る。
実施例34：化合物2014の調製
Figure 0005987255
 実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて6a2を31a1と結合して化合物2014を得る。
実施例35：化合物2022の調製
Figure 0005987255
 実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて9a4を23a1と結合して化合物2022を得る。
実施例36：化合物3018の調製
Figure 0005987255
 実施例14に記載の手順に類似の手順を用いて22a2を14a1と結合して化合物3018を得る。
実施例37：化合物4004の調製
Figure 0005987255
 実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて4a8を23a1と結合して化合物4004を得る。
実施例38：化合物2027の調製
Figure 0005987255
 実施例14に記載の手順に類似の手順を用いて24a2を38a1(Aldrich)と結合して化合物2027を得る。
実施例39：化合物2015の調製
Figure 0005987255
 実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて6a2を25a2と結合して化合物2015を得る。
実施例40：化合物2019の調製
Figure 0005987255
 実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて7a1を25a2と結合して化合物2019を得る。
実施例41：化合物5002の調製
Figure 0005987255
 実施例14に記載の手順に類似の手順を用いて38a1を8a10と結合して化合物5002を得る。
実施例42：化合物2002の調製
Figure 0005987255
 実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて19a1を25a2と結合して化合物2002を得る。
実施例43：化合物4001の調製
Figure 0005987255
 実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて4a8を25a2と結合して化合物4001を得る。
実施例44：化合物4002の調製
Figure 0005987255
 実施例15に記載の手順に類似の手順を用いて4a8を26a2と結合して化合物4002を得る。
実施例45：化合物2029の調製
Figure 0005987255
 EDCI(150mg,0.78mmol)をDMF(2mL)中の45a1(27mg,0.2mmol,TCI-US)と2a4(50mg,0.18mmol)の溶液に加える。反応混合物をRTで18時間撹拌し、AcOH(0.2mL)でクエンチし、RP-HPLCで精製して化合物2029を得る。
実施例46：
HCV偽粒子(HCVpp)及びVSV偽粒子(VSVpp)の生成
機能的HCVppは、HCV E1/E2発現構築物(pE1E2Con1#3)と非複製HIV-1ベースレポーターベクター(pNL4.3LucE-R-Δ725)の同時導入によって293FT細胞(Invitrogen,Cat.No.R700-07)内で生成される。pNL4.3LucE-R-Δ725レポーターベクターは、原レポーターベクター(pNL4.3LucE-R-：NIH AIDS Research & Reference Reagent Program,Cat.No.3418)のStuI/BsaI制限酵素断片に相当するgp160コード化配列内の725pbのDNA断片を欠失させることによって作られる。pE1E2Con1#3発現ベクターは、pcDNATM 3.1/Hygro(+)発現ベクター(Invitrogen,Cat.No.V870-20)にクローン化された(HindIII/XbaI)HCVエンベロープ遺伝子(残基171〜746)(HCV分離株Con1,受入番号AJ238799)をコードする。HCVpp生成のため、無血清Opti-MEM(登録商標)I培地(Invitrogen,Cat.No.31985-070)内でLipofectamineTM 2000(Invitrogen,Cat.No.11668-027)を用いてpNL4.3LucE-R-Δ725レポーターベクターとpE1/E2Con1#3発現ベクターを30:1(μg:μg)比で293FT細胞に同時導入する。導入6時間後に、導入培地を、3% FBS(HyClone,Cat.No.SH30396.03)及び0.1mM NEAA(Invitrogen,Cat.No.11140-050)で補充したDMEM培地(Invitrogen,Cat.No.319-005-CL)と交換する。導入48後にHCVppを含む細胞培養上清を収集し、1000×gで10分間遠心分離して細胞デブリを除去する。この清澄ウイルスHCVpp含有上清にHEPESバッファー(1M,pH7.5,Invitrogen,Cat.No.15630-080)を10mMの最終濃度で加え、等分して-80℃で貯蔵する。化合物の特異性を評価するためのVSV偽粒子(VSVpp)は、上記遺伝子導入プロトコルに従い、pE1E2Con1#3発現ベクターではなくVSVのGエンベロープ遺伝子をコードするpLP-VSVG(Invitrogen,Cat.No.K4975-00)発現ベクターを用いて作られる。
HCV偽粒子(HCVpp)による感染
ルシフェラーゼ遺伝子を内部に持つレンチウイルスバックボーンを組み入れたHCVppを用いて以下のようにHCVの侵入についてアッセイする。96ウェルプレート(Black 96ウェルViewPlateTM, Packard Cat.No.6005182)に播種したHep3B2.1-7(ATCC番号HB-8064)細胞をさまざまな濃度の試験化合物及びHCVppとポリブレンを含む上清と共にインキュベートする。典型的に種々の試薬を以下のように混合する：10μLの細胞(3%FBS及び0.1mM NEAAで補充したDMEM培地中1×106個の細胞/mL)、15μLの化合物溶液(3%FBS、0.1mM NEAA及び3%DMSOで補充したDMEM培地)及びHCVppを含む50μLの無希釈上清（これにポリブレン溶液を添加(Sequa-brene, Sigma Cat.No.S2667, 最終濃度4.5mg/mL)）。プレートを60分間400×gで遠心分離してから37℃(5%CO2)で4時間インキュベートした後、20%FBS及び0.1mM NEAAで補充した10μLのDMEM培地を加える。感染72時間後にルシフェラーゼレベルを標準的発光アッセイで評価する。ウイルスの侵入を減らす化合物は、宿主細胞に導入されるHCVppの量を制限し、ひいてはルシフェラーゼレベルを下げ、結果として発光シグナルを減じる。最も有効な化合物は、発光の最も有意な減少を誘発する。
無希釈HCVppを含む上清を用いて発生されるのと同様のシグナルを発生するようにVSVppを含む上清を培地で希釈すること以外は、HCVppについて上述した感染プロトコルに従ってVSVppに及ぼす阻害効果を評価することによって化合物の特異性を試験する。VSVppによって媒介される感染より有意に多く(10倍)HCVppの侵入を阻害する化合物を特異的であるとみなす。表1〜5に列挙する全ての化合物は、HCVpp／ルシフェラーゼアッセイで測定したところウイルスの侵入を有意に減らし、かつVSVppに及ぼす阻害効果に対してアッセイすると特異的であることが分かる。
本発明の化合物は、実施例46のアッセイで2.5μM以下の範囲のEC50値を示す。以下に代表データを示す。
Figure 0005987255
化合物の表
下表は本発明の代表的な化合物を列挙する。表1〜5中の全ての化合物は、上記実施例に類似して合成される。当業者には当然のことながら、適切な修正を加えて、これらの類似合成経路を用いて本明細書に記載の本発明の化合物を調製してよい。
各化合物の保持時間(tR)は、実施例に記載の標準的な分析HPLC又はUPLC条件を用いて測定される。当業者には周知なように、保持時間値は、個別の測定条件に敏感である。従って、同一条件の溶媒、流速、線形勾配等を使用する場合でさえ、例えば、異なるHPLC又はUPLC機器で測定すると保持時間値が異なることがある。同一の機器で測定したときでさえ、例えば、異なる個々のHPLC又はUPLCカラムを用いて測定すると値が異なることがあり、或いは、同一の機器及び同一の個々のカラムで測定しても、例えば、異なる機会に行なった個々の測定間で値が異なることがある。
表１
Figure 0005987255
Figure 0005987255
Figure 0005987255

Figure 0005987255

Figure 0005987255

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Figure 0005987255

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Figure 0005987255

Figure 0005987255
表２
Figure 0005987255
Figure 0005987255
Figure 0005987255

Figure 0005987255

Figure 0005987255
表３
Figure 0005987255
Figure 0005987255
Figure 0005987255

Figure 0005987255
表４
Figure 0005987255
Figure 0005987255
表５
Figure 0005987255
本出願で引用した全ての特許、特許出願、及び刊行物を含めた各参考文献は、それらがそれぞれ個々に援用されるかのように、参照によってここに援用される。さらに、当然のことながら、本発明の上記教示において、当業者は本発明に一定の変更又は修正を加えることができ、それでもこれらの均等物は本出願に添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内である。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕下記式(I)の化合物又は塩：
Figure 0005987255
(I)
（式中：
X 1 及びX 2 は、それぞれ独立にCR B 又はNであり；
R B はH、(C 1-6 )アルキル、(C 1-6 )ハロアルキル、ハロ、-O-(C 1-6 )アルキル、NH 2 、NH(C 1-6 )アルキル又はN((C 1-6 )アルキル) 2 であり；
Y 1 とY 2 が結び付いてヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、ここで、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜2回R B で置換されていてもよく；
------は単結合又は二重結合であり；
R 1 及びR 2 はそれぞれ独立に、任意に-O-(C 1-6 )アルキル、NH 2 、NH(C 1-6 )アルキル又はN((C 1-6 )アルキル) 2 で一置換又は二置換されていてもよい(C 1-6 )アルキルであり；或いは
R 1 とR 2 が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C 3-7 )シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ任意に(C 1-6 )アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；
R A は-C(=O)N(R 3 )(R 4 )、-C(=O)O(R 4 )、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R 41 で置換されていてもよく；
R 3 は、H又は任意に-O-(C 1-6 )アルキル、NH 2 、NH(C 1-6 )アルキル、N((C 1-6 )アルキル) 2 、-C(=O)-(C 1-6 )アルキル、-SO 2 NH 2 、-SO 2 -NH(C 1-6 )アルキル、-SO 2 -N((C 1-6 )アルキル) 2 、-SO 2 (C 1-6 )アルキル、-C(=O)-NH 2 、-C(=O)-NH(C 1-6 )アルキル若しくは-C(=O)-N((C 1-6 )アルキル) 2 で一置換若しくは二置換されていてもよい(C 1-6 )アルキルであり；
R 4 はH、(C 1-6 )アルキル、(C 3-7 )シクロアルキル、-(C 1-6 )アルキル-アリール、-(C 1-6 )アルキル-ヘテロシクリル、-(C 1-6 )アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R 41 で置換されていてもよく；或いは
R 3 とR 4 が、それらが結合しているN原子と一緒に結び付いてヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ここで、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R 41 で置換されていてもよく；
R 41 は、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、R 42 、-C(=O)-R 42 、-C(=O)OR 42 、-OR 42 、-SR 42 、-SOR 42 、-SO 2 R 42 、-N(R 43 )R 42 、-C(=O)-N(R 43 )R 42 、-N(R 43 )-C(=O)R 42 、-O-C(=O)-N(R 43 )R 42 及び-SO 2 -N(R 43 )R 42 から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R 42 は、H、(C 1-6 )アルキル、(C 3-7 )シクロアルキル、-(C 1-6 )アルキル-アリール、-(C 1-6 )アルキル-ヘテロシクリル、-(C 1-6 )アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C 1-6 )アルキル、(C 3-7 )シクロアルキル、(C 1-6 )ハロアルキル、-C(=O)-(C 1-6 )アルキル、-SO 2 NH 2 、-SO 2 -NH(C 1-6 )アルキル、-SO 2 -N((C 1-6 )アルキル) 2 、-SO 2 (C 1-6 )アルキル、-C(=O)-NH 2 、-C(=O)-NH(C 1-6 )アルキル、-C(=O)-N((C 1-6 )アルキル) 2 、-NH 2 、-NH(C 1-6 )アルキル、-N((C 1-6 )アルキル) 2 、-NH-C(=O)(C 1-6 )アルキル及び任意にOH又は-O-(C 1-6 )アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C 1-6 )アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R 43 はH又は(C 1-6 )アルキルであり；かつ
nは0、1又は2である）。
〔２〕X 1 がCHであり、かつX 2 がCHである、前記〔1〕に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
〔３〕Y 1 とY 2 が結び付いて、任意に(C 1-6 )アルキル、-O-(C 1-6 )アルキル、NH 2 、NH(C 1-6 )アルキル又はN((C 1-6 )アルキル) 2 で1〜2回置換されていてもよい5又は6員ヘテロアリール環を形成し；かつ------が単結合又は二重結合である、前記〔1〕又は〔2〕に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
〔４〕R 1 及びR 2 がそれぞれCH 3 であり；或いは
R 1 とR 2 及びそれらが結合している炭素が結び付いて、任意に(C 1-3 )アルキルで一置換されていてもよい(C 3-4 )シクロアルキル基を形成している、前記〔1〕〜〔3〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
〔５〕R A が-C(=O)N(R 3 )(R 4 )である、前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
〔６〕R 3 がH又は(C 1-6 )アルキルであり、かつR 4 が、任意にR 41 で一置換又は二置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
R 41 は、R 42 、-C(=O)-R 42 及び-SO 2 R 42 から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R 42 は、(C 1-6 )アルキル、(C 5-7 )シクロアルキル、-(C 1-4 )アルキル-ヘテロシクリル、-(C 1-4 )アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C 1-6 )アルキル、-SO 2 NH 2 、-SO 2 -NH(C 1-6 )アルキル、-SO 2 -N((C 1-6 )アルキル) 2 、-SO 2 (C 1-6 )アルキル、-NH 2 、-NH(C 1-6 )アルキル、-N((C 1-6 )アルキル) 2 、-NH-C(=O)(C 1-6 )アルキル及び(C 1-6 )アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい、前記〔5〕に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
〔７〕nが1である、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
〔８〕下記式を有する、前記〔1〕に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
Figure 0005987255
（式中：
R 1 及びR 2 はそれぞれ独立に、任意に-O-(C 1-6 )アルキル、NH 2 、NH(C 1-6 )アルキル又はN((C 1-6 )アルキル) 2 で一置換又は二置換されていてもよい(C 1-6 )アルキルであり；或いは
R 1 とR 2 が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C 3-7 )シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ任意に(C 1-6 )アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；
R 3 は、H又は任意に-O-(C 1-6 )アルキル、NH 2 、NH(C 1-6 )アルキル、N((C 1-6 )アルキル) 2 、-C(=O)-(C 1-6 )アルキル、-SO 2 NH 2 、-SO 2 -NH(C 1-6 )アルキル、-SO 2 -N((C 1-6 )アルキル) 2 、-SO 2 (C 1-6 )アルキル、-C(=O)-NH 2 、-C(=O)-NH(C 1-6 )アルキル若しくは-C(=O)-N((C 1-6 )アルキル) 2 で一置換若しくは二置換されていてもよい(C 1-6 )アルキルであり；
R 4 は、H、(C 1-6 )アルキル、(C 3-7 )シクロアルキル、-(C 1-6 )アルキル-アリール、-(C 1-6 )アルキル-ヘテロシクリル、-(C 1-6 )アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ任意に1〜3回R 41 で置換されていてもよく；或いは
R 3 とR 4 が、それらが結合しているN原子と一緒に結び付いてヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ここで、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ任意に1〜3回R 41 で置換されていてもよく；
R 41 は、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、R 42 、-C(=O)-R 42 、-C(=O)OR 42 、-OR 42 、-SR 42 、-SOR 42 、-SO 2 R 42 、-N(R 43 )R 42 、-C(=O)-N(R 43 )R 42 、-N(R 43 )-C(=O)R 42 、-O-C(=O)-N(R 43 )R 42 及び-SO 2 -N(R 43 )R 42 から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R 42 は、H、(C 1-6 )アルキル、(C 3-7 )シクロアルキル、-(C 1-6 )アルキル-アリール、-(C 1-6 )アルキル-ヘテロシクリル、-(C 1-6 )アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ任意に、下記：
ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C 1-6 )アルキル、(C 3-7 )シクロアルキル、(C 1-6 )ハロアルキル、-C(=O)-(C 1-6 )アルキル、-SO 2 NH 2 、-SO 2 -NH(C 1-6 )アルキル、-SO 2 -N((C 1-6 )アルキル) 2 、-SO 2 (C 1-6 )アルキル、-C(=O)-NH 2 、-C(=O)-NH(C 1-6 )アルキル、-C(=O)-N((C 1-6 )アルキル) 2 、-NH 2 、-NH(C 1-6 )アルキル、-N((C 1-6 )アルキル) 2 、-NH-C(=O)(C 1-6 )アルキル及び任意にOH又は-O-(C 1-6 )アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C 1-6 )アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R 43 はH又は(C 1-6 )アルキルである）。
〔９〕R 1 及びR 2 がそれぞれCH 3 であり；或いは
R 1 とR 2 及びそれらが結合している炭素が結び付いて、任意に(C 1-3 )アルキルで一置換されていてもよい(C 3-4 )シクロアルキル基を形成している、前記〔8〕に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
〔１０〕R 3 がHである、前記〔8〕又は〔9〕に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
〔１１〕R 4 が、任意にR 41 で一置換又は二置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルであり、
R 41 は、R 42 、-C(=O)-R 42 及び-SO 2 R 42 から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
R 42 は、(C 1-6 )アルキル、(C 5-7 )シクロアルキル、-(C 1-4 )アルキル-ヘテロシクリル、-(C 1-4 )アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
ハロ、OH、-O-(C 1-6 )アルキル、-SO 2 NH 2 、-SO 2 -NH(C 1-6 )アルキル、-SO 2 -N((C 1-6 )アルキル) 2 、-SO 2 (C 1-6 )アルキル、-NH 2 、-NH(C 1-6 )アルキル、-N((C 1-6 )アルキル) 2 、-NH-C(=O)(C 1-6 )アルキル及び(C 1-6 )アルキル
から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい、前記〔8〕〜〔10〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
〔１２〕薬物としての前記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
〔１３〕前記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の、ヒトのC型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用薬物製造のための使用。
〔１４〕前記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物。
〔１５〕治療的に有効な量の少なくとも1種の他の抗ウイルス薬をさらに含む、前記〔14〕に記載の医薬組成物。

Claims (14)

  1. 下記式(I)の化合物又は塩：
    Figure 0005987255
     (I)
    （式中：
    X1及びX2は、それぞれ独立にCRB又はNであり；
    RBはH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2であり；
    Y1とY2が結び付いてヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、ここで、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜2回RBで置換されていてもよく；
    ------は単結合又は二重結合であり；
    R1及びR2はそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
    R1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ任意に(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；
    RAは-C(=O)N(R3)(R4)、-C(=O)O(R4)、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；
    R3は、H又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル、N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル若しくは-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；
    R4はH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；或いは
    R3とR4が、それらが結合しているN原子と一緒に結び付いてヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ここで、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；
    R41は、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、R42、-C(=O)-R42、-C(=O)OR42、-OR42、-SR42、-SOR42、-SO2R42、-N(R43)R42、-C(=O)-N(R43)R42、-N(R43)-C(=O)R42、-O-C(=O)-N(R43)R42及び-SO2-N(R43)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
    R42は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
    ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
    から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
    R43はH又は(C1-6)アルキルであり；かつ
    nは0、1又は2である）。
  2. X1がCHであり、かつX2がCHである、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  3. Y1とY2が結び付いて、任意に(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で1〜2回置換されていてもよい5又は6員ヘテロアリール環を形成し；かつ------が単結合又は二重結合である、請求項1又は2に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  4. R1及びR2がそれぞれCH3であり；或いは
    R1とR2及びそれらが結合している炭素が結び付いて、任意に(C1-3)アルキルで一置換されていてもよい(C3-4)シクロアルキル基を形成している、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  5. RAが-C(=O)N(R3)(R4)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  6. R3がH又は(C1-6)アルキルであり、かつR4が、任意にR41で一置換又は二置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
    R41は、R42、-C(=O)-R42及び-SO2R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
    R42は、(C1-6)アルキル、(C5-7)シクロアルキル、-(C1-4)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-4)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ任意に、下記：
    ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキル
    から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  7. nが1である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  8. 下記式を有する、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
    Figure 0005987255
     （式中：
    R1及びR2はそれぞれ独立に、任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル又はN((C1-6)アルキル)2で一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；或いは
    R1とR2が、それらが結合している炭素と一緒に結び付いて(C3-7)シクロアルキル基又は3〜7員ヘテロシクリルを形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ任意に(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよく；
    R3は、H又は任意に-O-(C1-6)アルキル、NH2、NH(C1-6)アルキル、N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル若しくは-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2で一置換若しくは二置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；
    R4は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、ここで、単独又は別の基と組み合わせたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；或いは
    R3とR4が、それらが結合しているN原子と一緒に結び付いてヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ここで、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ任意に1〜3回R41で置換されていてもよく；
    R41は、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、R42、-C(=O)-R42、-C(=O)OR42、-OR42、-SR42、-SOR42、-SO2R42、-N(R43)R42、-C(=O)-N(R43)R42、-N(R43)-C(=O)R42、-O-C(=O)-N(R43)R42及び-SO2-N(R43)R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
    R42は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-(C1-6)アルキル-アリール、-(C1-6)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-6)アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ任意に、下記：
    ハロ、シアノ、OH、-COOH、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び任意にOH又は-O-(C1-6)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい(C1-6)アルキル
    から成る群よりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
    R43はH又は(C1-6)アルキルである）。
  9. R1及びR2がそれぞれCH3であり；或いは
    R1とR2及びそれらが結合している炭素が結び付いて、任意に(C1-3)アルキルで一置換されていてもよい(C3-4)シクロアルキル基を形成している、請求項8に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  10. R3がHである、請求項8又は9に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  11. R4が、任意にR41で一置換又は二置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルであり、
    R41は、R42、-C(=O)-R42及び-SO2R42から成る群よりそれぞれ独立に選択され；
    R42は、(C1-6)アルキル、(C5-7)シクロアルキル、-(C1-4)アルキル-ヘテロシクリル、-(C1-4)アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立に選択され、ここで、単独又は別の基と組み合わせたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ任意に、下記：
    ハロ、OH、-O-(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2-NH(C1-6)アルキル、-SO2-N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-6)アルキル及び(C1-6)アルキル
    から成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよい、請求項8〜10のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  12. 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
  13. ヒトのC型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用の、請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 治療的に有効な量の少なくとも1種の他の抗ウイルス薬をさらに含む、請求項12又は13に記載の医薬組成物。
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