JP5984822B2 - 注意欠陥多動性障害を有する患者を処置するための薬物を選択する方法 - Google Patents

注意欠陥多動性障害を有する患者を処置するための薬物を選択する方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、2010年10月21日出願の米国仮出願第61/405,272号に基づく恩典を主張する。上記出願の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
技術分野
本文書は、注意欠陥多動性障害（ADHD）を有する患者を処置するための薬物を選択する方法、より具体的には、薬物代謝酵素をコードする遺伝子、および、例えば、神経伝達に関与する産物をコードする遺伝子の遺伝子型に基づく、患者の薬物の選択に関する。
概要
本文書は、ADHDおよび薬物に対する薬理学的応答に関連した多形を有する一連の遺伝子の同定に基づく。結果として、本発明の方法は、患者の遺伝子型を決定し、該遺伝子型に関連した表現型に基づき、ADHDを有する患者に適した薬物を選択することを可能にする。本発明の方法は、複数の遺伝子型査定の出力を統合することを可能にし、薬物を選択し投薬するための重要な改善された臨床情報を提供する。従って、本発明の方法は、患者において最適の応答をもたらすであろう薬物の同定のための合理的な方法を提供する。
一つの局面において、本文書は、ADHDを有する患者のための薬物を選択する方法を特色とする。本方法は、患者由来の生物学的試料（例えば、末梢血試料または唾液）を用意する工程；シトクロムP450 2D6（CYP2D6）遺伝子、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）遺伝子、ノルエピネフリントランスポーター遺伝子SLC6A2、ドパミントランスポーター遺伝子SLC6A3、およびドパミン受容体遺伝子DRD4を含む遺伝子パネルについての前記患者の遺伝子型を、前記生物学的試料から入手する工程；前記遺伝子パネル内の各遺伝子の、前記患者の遺伝子型に関連した表現型を同定する工程；前記各表現型を組み合わせて、前記患者についての組み合わせ表現型にする工程；ならびに、前記患者の組み合わせ表現型に基づき、薬物を選択する工程を含む。薬物の選択は、患者の組み合わせ表現型に基づく薬物のランク付けを含み得る。CYP2D6についての患者の遺伝子型の入手は、該患者が、CYP2D6＊1A対立遺伝子、2D6＊2対立遺伝子、2D6＊2N対立遺伝子、2D6＊3対立遺伝子、2D6＊4対立遺伝子、2D6＊5対立遺伝子、2D6＊6対立遺伝子、2D6＊7対立遺伝子、2D6＊8対立遺伝子、2D6＊10対立遺伝子、2D6＊12対立遺伝子、または2D6＊17対立遺伝子を含むか否かの決定を含み得る。いくつかの態様において、CYP2D6についての患者の遺伝子型の入手は、該患者が、CYP2D6＊1A対立遺伝子、＊2A対立遺伝子、＊2B対立遺伝子、＊2N対立遺伝子、＊3対立遺伝子、＊4対立遺伝子、＊5対立遺伝子、＊6対立遺伝子、＊7対立遺伝子、＊8対立遺伝子、＊9対立遺伝子、＊10対立遺伝子、＊11対立遺伝子、＊12対立遺伝子、＊15対立遺伝子、＊17対立遺伝子、＊35対立遺伝子、または＊41対立遺伝子を含むか否かの決定を含み得る。遺伝子パネルは、セロトニントランスポーター遺伝子SLC6A4、α-2Aアドレナリン受容体をコードするADRA2A遺伝子、シナプトソーム関連タンパク質25をコードするSNAP25遺伝子、および／またはニューロングルタミン酸トランスポーターをコードするSLC1A1遺伝子をさらに含み得る。薬物は、メチルフェニデート、アンフェタミン（例えば、長時間作用型アンフェタミンもしくは短時間作用型アンフェタミン）、またはアトモキセチンであり得る。長時間作用型アンフェタミンは、デキストロアンフェタミンスパンスル製剤、長期放出型アンフェタミン塩製剤、およびリスデキサンフェタミン製剤からなる群より選択され得る。短時間作用型アンフェタミンは、硫酸デキストロアンフェタミン製剤、デキストロアンフェタミンおよびアンフェタミンのアンフェタミン塩製剤、ならびにメタンフェタミンからなる群より選択され得る。
もう一つの局面において、本文書は、ADHDを有する患者のための薬物を選択する方法を特色とする。本方法は、CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、ノルエピネフリントランスポーター遺伝子SLC6A2、ドパミントランスポーター遺伝子SLC6A3、およびドパミン受容体遺伝子DRD4を含む遺伝子パネルについての患者の遺伝子型を、ADHDの処置に適した複数の薬物のリストを含むコンピュータシステムにおいて受信する工程；前記コンピュータシステムを使用して、前記遺伝子パネル内の各遺伝子の遺伝子型に関連した表現型を同定する工程；前記コンピュータシステムを使用して、前記各表現型を組み合わせて前記患者についての組み合わせ表現型にする工程；前記組み合わせ表現型の各表現型を定量的に検討することにより、前記患者を処置するための1種または複数種の薬物を選択する工程；ならびに選択された薬物を前記コンピュータシステムから出力する工程を含む。患者の遺伝子型は、該患者の遺伝子型の決定において使用された機器から直接受信されてもよい。いくつかの態様において、使用者は、患者の遺伝子型を前記コンピュータシステムに入力する。本方法は、前記出力する工程の前に、前記コンピュータシステムを使用して、患者の組み合わせ表現型に基づき、選択された薬物をランク付けする工程をさらに含み得る。
本文書は、実行された時に、CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、ノルエピネフリントランスポーター遺伝子SLC6A2、ドパミントランスポーター遺伝子SLC6A3、およびドパミン受容体遺伝子DRD4を含む遺伝子パネルについての患者の遺伝子型を受信すること；前記遺伝子パネル内の各遺伝子についての遺伝子型に関連した表現型を同定すること；前記各表現型を組み合わせて、前記患者についての組み合わせ表現型にすること；ADHDの処置に適した複数の薬物を含むデータベースにおける、前記患者の組み合わせ表現型に関連した薬物を同定すること；ならびに前記患者の遺伝子型の受信に応答して、同定された薬物を出力すること、を含むオペレーションをプロセッサに実施させる実行可能な命令を含有している、非一時的な（non-transitory）コンピュータ読み取り可能媒体も特色とする。
他に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語は、全て、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書に記載されたものに類似しているかまたは等価である方法および材料が、本発明を実施するために使用され得るが、適切な方法および材料が以下に記載される。本明細書において言及された刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、全て、参照によりその全体が組み入れられる。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が優先される。さらに、材料、方法、および例は、例示的なものに過ぎず、限定的なものではない。
本発明の他の特色、目的、および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲により明らかになる。
[本発明1001]
注意欠陥多動性障害（ADHD）を有する患者のための薬物を選択する方法であって、
（a）患者由来の生物学的試料を用意する工程；
（b）シトクロムP450 2D6（CYP2D6）遺伝子、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）遺伝子、ノルエピネフリントランスポーター遺伝子SLC6A2、ドパミントランスポーター遺伝子SLC6A3、およびドパミン受容体遺伝子DRD4を含む遺伝子パネルについての前記患者の遺伝子型を、前記生物学的試料から入手する工程；
（c）前記遺伝子パネル内の各遺伝子の、前記患者の遺伝子型に関連した表現型を同定する工程；
（d）前記各表現型を組み合わせて、前記患者についての組み合わせ表現型にする工程；ならびに
（e）前記患者の組み合わせ表現型に基づき、薬物を選択する工程
を含む、方法。
[本発明1002]
薬物の選択が、前記患者の組み合わせ表現型に基づく薬物のランク付けを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
CYP2D6についての前記患者の遺伝子型を入手する工程が、該患者が、CYP2D6 ＊ 1A対立遺伝子、 ＊ 2A対立遺伝子、 ＊ 2B対立遺伝子、 ＊ 2N対立遺伝子、 ＊ 3対立遺伝子、 ＊ 4対立遺伝子、 ＊ 5対立遺伝子、 ＊ 6対立遺伝子、 ＊ 7対立遺伝子、 ＊ 8対立遺伝子、 ＊ 9対立遺伝子、 ＊ 10対立遺伝子、 ＊ 11対立遺伝子、 ＊ 12対立遺伝子、 ＊ 15対立遺伝子、 ＊ 17対立遺伝子、 ＊ 35対立遺伝子、または ＊ 41対立遺伝子を含むか否かの決定を含む、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記遺伝子パネルが、セロトニントランスポーター遺伝子SLC6A4をさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記遺伝子パネルが、α-2Aアドレナリン受容体をコードするADRA2A遺伝子をさらに含む、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記遺伝子パネルが、シナプトソーム関連タンパク質25をコードするSNAP25遺伝子をさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記遺伝子パネルが、ニューロングルタミン酸トランスポーターをコードするSLC1A1遺伝子をさらに含む、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記薬物がメチルフェニデートである、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記薬物がアンフェタミンである、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記アンフェタミンが長時間作用型アンフェタミンである、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記長時間作用型アンフェタミンが、デキストロアンフェタミンスパンスル製剤、長期放出型アンフェタミン塩製剤、およびリスデキサンフェタミン製剤からなる群より選択される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記短時間作用型アンフェタミンが、硫酸デキストロアンフェタミン製剤、デキストロアンフェタミンおよびアンフェタミンのアンフェタミン塩製剤、ならびにメタンフェタミンからなる群より選択される、本発明1009の方法。
[本発明1013]
前記薬物がアトモキセチンである、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記生物学的試料が、唾液試料または末梢血試料である、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記遺伝子パネルが、セロトニントランスポーター遺伝子SLC6A4、シナプトソーム関連タンパク質25をコードするSNAP25遺伝子、およびニューロングルタミン酸トランスポーターをコードするSLC1A1遺伝子をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1016]
ADHDを有する患者のための薬物を選択する方法であって、
（a）CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、ノルエピネフリントランスポーター遺伝子SLC6A2、ドパミントランスポーター遺伝子SLC6A3、およびドパミン受容体遺伝子DRD4を含む遺伝子パネルについての患者の遺伝子型を、ADHDの処置に適した複数の薬物のリストを含むコンピュータシステムにおいて受信する工程；
（b）前記コンピュータシステムを使用して、前記遺伝子パネル内の各遺伝子の遺伝子型に関連した表現型を同定する工程；
（c）前記コンピュータシステムを使用して、前記各表現型を組み合わせて前記患者についての組み合わせ表現型にする工程；
（d）前記組み合わせ表現型の各表現型を定量的に検討することにより、前記患者を処置するための1種または複数種の薬物を選択する工程；ならびに
（e）選択された薬物を前記コンピュータシステムから出力する工程
を含む、方法。
[本発明1017]
患者の遺伝子型が、該患者の遺伝子型の決定において使用された機器から直接受信される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
使用者が、患者の遺伝子型を前記コンピュータシステムに入力する、本発明1016または本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記出力する工程の前に、前記コンピュータシステムを使用して、前記患者の組み合わせ表現型に基づき、選択された薬物をランク付けする工程をさらに含む、本発明1016〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
実行された時に、
（a）CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、ノルエピネフリントランスポーター遺伝子SLC6A2、ドパミントランスポーター遺伝子SLC6A3、およびドパミン受容体遺伝子DRD4を含む遺伝子パネルについての患者の遺伝子型を受信すること；
（b）前記遺伝子パネル内の各遺伝子の遺伝子型に関連した表現型を同定すること；
（c）前記各表現型を組み合わせて、前記患者についての組み合わせ表現型にすること；
（d）ADHDの処置に適した複数の薬物を含むデータベースにおける、前記患者の組み合わせ表現型に関連した薬物を同定すること；ならびに
（e）前記患者の遺伝子型の受信に応答して、同定された薬物を出力すること
を含むオペレーションをプロセッサに実施させる実行可能な命令を含有している、非一時的な（non-transitory）コンピュータ読み取り可能媒体。
一つの態様によるコンピュータシステム100のブロック図である。 患者のための薬物を選択する方法200のフローチャートである。
詳細な説明
本発明は概して、薬物の選択に有用な遺伝子の遺伝子型に基づいて、ADHDを有する患者を処置するための薬物を選択する方法を特色とする。遺伝子型決定される遺伝子は、典型的には、薬物の代謝に影響を及ぼす産物または差次的な応答に関連した産物をコードする。最初に、パネル内の各遺伝子についての患者の遺伝子型に関連した表現型を割り当て、次いで、各表現型を組み合わせて、患者についての組み合わせ表現型にするアルゴリズムを使用することができる。次いで、組み合わせ表現型に基づき、適切な薬物を選択するため、一連のルールを適用することができる。
ADHDを処置するために有用な薬物には、精神刺激薬（例えば、メチルフェニデートおよびアンフェタミン）、ならびに非刺激薬（例えば、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるアトモキセチン（Strattera））が含まれる。メチルフェニデートの非限定的な例には、短時間作用型製剤、中間型製剤、および長時間作用型製剤が含まれる。例えば、塩酸メチルフェニデートの短時間作用型製剤（例えば、RitalinもしくはMethylinなどのd,l-メチルフェニデート）、Ritalin SR、Methylin ER、およびMetadate ERなどの中間型（長期放出型（ER）もしくは徐放型（SR）とも呼ばれる）塩酸メチルフェニデート製剤、またはメチルフェニデート浸透圧経口放出システム（OROS）（Concerta）、Metadate送達制御（CD）、Ritalin LA、もしくはメチルフェニデート経皮パッチ（Daytrana）などの長時間作用型（LA）メチルフェニデート製剤。アンフェタミンの非限定的な例には、短時間作用型製剤および長時間作用型製剤が含まれる。例えば、短時間作用型アンフェタミン製剤は、硫酸デキストロアンフェタミン製剤（例えば、DexedrineもしくはDextrostat）、デキストロアンフェタミンおよびアンフェタミンの中性硫酸塩のアンフェタミン塩製剤（例えば、Adderall）、塩酸メタンフェタミン製剤（例えば、Desoxyn）、または塩酸デクスメチルフェニデート製剤（d-メチルフェニデート、例えば、Focalin）であり得る。長時間作用型アンフェタミン製剤は、デキストロアンフェタミンスパンスル製剤（例えば、Dexedrin Spansules）、ERアンフェタミン塩製剤（例えば、Adderall XR）、またはリスデキサンフェタミンメシル酸塩（デキストロアンフェタミンへ代謝されるプロドラッグ、例えば、Vyvanse）であり得る。
薬物代謝酵素（例えば、シトクロムP450 D6）をコードする複数の遺伝子、およびその他の標的遺伝子（例えば、神経伝達に関与する遺伝子）のゲノム試験は、罹患患者において、危険である可能性のある副作用を回避することができる安全な方法を提供する。
遺伝子パネル
本方法は、患者由来の生物学的試料を入手し、遺伝子パネルについての患者の遺伝子型を入手することを含む。典型的には、遺伝子型決定される遺伝子パネルは、CYP2D6などのシトクロムP450遺伝子、および特定の種類の薬物に応答する患者の能力に関係する産物をコードする複数の標的遺伝子を含む。例えば、複数の標的遺伝子は、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）をコードする遺伝子、ノルエピネフリントランスポーター（例えば、SLC6A2）をコードする遺伝子、ドパミントランスポーター（例えば、SLC6A3）をコードする遺伝子、およびドパミン受容体（例えば、DRD4）をコードする遺伝子であり得る。従って、一つの態様において、遺伝子パネルは、CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、ならびにSLC6A2遺伝子、SLC6A3遺伝子、およびDRD4遺伝子であり得る。これらの遺伝子の各々についての対立遺伝子は、表1に示される。
CYP2D6の基質は、典型的には、酸化される炭素原子から離れて位置する陽イオン性結合部位を有する弱塩基である。特に、CYP2D6の基質には、アトモキセチンおよびアンフェタミンが含まれる。触媒活性を欠く酵素または低下した触媒活性を有する酵素の合成をもたらす改変されたCYP2D6遺伝子配列を有する個体が存在する。機能性CYP2D6遺伝子の重複も観察されており、薬物の超高速な代謝をもたらす。不活化多形、欠失、または重複を有しない個体は、高薬物代謝群の表現型を有し、CYP2D6＊1と名付けられる。CYP2D6＊2対立遺伝子は、アミノ酸置換に起因する減少した酵素活性を有する。CYP2D6＊3対立遺伝子および＊4対立遺伝子は、低代謝群表現型をもたらす全欠損のほぼ70％の原因となっている。CYP2D6＊3を担う多形（2549A>del）は、mRNAにおけるフレームシフトを生ずる。CYP2D6＊4対立遺伝子に関与する多形（1846G>A）は、mRNAスプライシングを妨害する。これらの変化は、触媒活性を欠く短縮型のCYP2D6を生ずる。その他の低代謝群は、CYP2D6＊5、＊10、および＊17である。CYP2D6＊5は、完全な遺伝子欠失による。CYP2D6＊10および＊17における多形は、減少した酵素活性を有するCYP2D6酵素のアミノ酸置換を生ずる。これらの多形は、全て、常染色体劣性である。従って、これらの多形についてホモ接合性であるかまたは複合ヘテロ接合性である個体のみが、低代謝群である。1個の正常遺伝子および1個の多形遺伝子を有するヘテロ接合性の個体は、高（正常）代謝群と低代謝群との中間の代謝を有する。本明細書において使用されるように、患者は、低代謝群または超高速代謝群である場合、表現型1を有するとして同定され、中間代謝群である場合、表現型2を有するとして同定され、高代謝群である場合、表現型3を有するとして同定される。表2は、CYP2D6対立遺伝子および関連している活性をリストする。
（表１）
Figure 0005984822
Figure 0005984822
Figure 0005984822
（表２）CYP2D6対立遺伝子および関連している活性
Figure 0005984822
120塩基対反復配列を含むDRD4遺伝子のプロモーターにおけるタンデム重複多形は、世界中の様々な集団において異なる対立遺伝子頻度を有することが公知である。D'Souza et al.,Biol Psychiatry.56(9):691-7(2004)を参照のこと。DRD4のプロモーター領域におけるこの多形は、より高用量のメチルフェニデートを対象に与えた時の、数学問題解答の成績の改善に関連している。このバリアントの公式名称はrs4646984である。rs4646894のより一般的な型は「240ヌクレオチド対立遺伝子」である。より一般的でない対立遺伝子は「120ヌクレオチド対立遺伝子」であり、このより短い対立遺伝子は、より高い転写活性を有することが報告されている。D'Sousa et al.,2004（前記）を参照のこと。1日3回、10mg超の用量のメチルフェニデートにより処置すると、より高活性の120反復対立遺伝子についてホモ接合性の子供は、より低活性の240反復対立遺伝子を1コピーまたは2コピー有する子供より、数学試験において高成績であった。
COMT多形（Val158Met）は、アンフェタミンに対する応答に関連している。具体的には、val/val遺伝子型（高COMT活性）については、アンフェタミン投与により作業記憶効率が増強されたが、met/met遺伝子型（低活性）については、作業記憶高負荷条件下でアンフェタミンが有害効果を生じた。Froehlich et al.,CNS Drugs,24(2):99-117(2010)を参照のこと。メチルフェニデートに応答して起こる易刺激性および身体症状も、このCOMT多形に関連している。McCough et al.,J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry,48(12):1155-1164(2009)を参照のこと。
メチルフェニデートに対する応答は、SLC6A3遺伝子の3'非翻訳領域におけるタンデム反復数（VNTR）多形にも関連している。この単位におけるタンデム反復の数に基づく少なくとも10種のバリエーションが存在する。10反復単位は、より高活性の一般的なバリアントのうちの一つであり、ADHDのリスクの増加に関連していることが報告されている。10反復ホモ接合体については、改善されたメチルフェニデート応答が観察されたが、9反復ホモ接合性は、親によって評価された薬物応答の低下に関連していた。9反復対立遺伝子についてホモ接合性の個体は、他の遺伝子型と比べて、アンフェタミン効果を感じることができなかった。Froehlich et al.,2010（前記）を参照のこと。
刺激性薬物は、ノルエピネフリントランスポーターにおける再取り込みを阻止する。SCL6A2遺伝子のいくつかの多形は、ADHD、ならびにアンフェタミンおよびメチルフェニデートに対する応答に関連している。例えば、エキソン9の1278におけるA/A遺伝子型についてホモ接合性の個体は、G/A表現型またはG/G表現型と比較して、多動・衝動行為に関して、メチルフェニデートに対する減少した応答を有していたが、不注意症状に関してはそうでなかった。アンフェタミンに関しては、36001A/CにおけるC/C遺伝子型、ならびに28257G/C、28323C/T、および36001A/CからのハプロタイプGCCが、アンフェタミン投与後のより高い自己申告陽性気分に関連していた。これらの多形は、転写結合部位に位置している。Froehlich et al.,2010（前記）を参照のこと。
いくつかの態様において、遺伝子パネルは、以下のうちの1種または複数種をさらに含み得る：セロトニントランスポーター遺伝子SLC6A4、SNAP25をコードする遺伝子、α-2Aアドレナリン受容体（ADRA2A）をコードする遺伝子、グルタミン酸トランスポーター（SLC1A1）をコードする遺伝子、カルボキシエステラーゼ1（CES1）をコードする遺伝子、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）をコードする遺伝子、およびトリプトファンヒドロキシラーゼ2（TPH2）をコードする遺伝子。一つの態様において、SLC6A4遺伝子が、CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、SLC6A2遺伝子、SLC6A3遺伝子、およびDRD4遺伝子と共にパネルに含まれる。一つの態様において、SNAP25遺伝子が、CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、SLC6A2遺伝子、SLC6A3遺伝子、およびDRD4遺伝子と共にパネルに含まれる。一つの態様において、ADRA2A遺伝子が、CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、SLC6A2遺伝子、SLC6A3遺伝子、およびDRD4遺伝子と共にパネルに含まれる。一つの態様において、SLC6A4遺伝子およびSNAP25遺伝子が、CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、SLC6A2遺伝子、SLC6A3遺伝子、およびDRD4遺伝子と共にパネルに含まれる。一つの態様において、SLC6A4遺伝子およびADRA2A遺伝子が、CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、SLC6A2遺伝子、SLC6A3遺伝子、およびDRD4遺伝子と共にパネルに含まれる。一つの態様において、SNAP25遺伝子およびADRA2A遺伝子が、CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、SLC6A2遺伝子、SLC6A3遺伝子、およびDRD4遺伝子と共にパネルに含まれる。一つの態様において、SLC6A4遺伝子、SNAP25遺伝子、およびADRA2A遺伝子が、CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、SLC6A2遺伝子、SLC6A3遺伝子、およびDRD4遺伝子と共にパネルに含まれる。
SLC6A4遺伝子の第2イントロンに位置するVNTR多形（表1参照）の異なる型を有する子供は、メチルフェニデートによる処置に対して異なって応答する。最も一般的なバリアントは「12反復」対立遺伝子であり、「9反復」対立遺伝子は比較的稀である。動物実験は、12反復対立遺伝子が、10反復対立遺伝子と比較して、遺伝子の機能をアップレギュレートし得ることを示す（Lovejoy et al,Eur.J.Neurosci.17:417-420(2003)。従って、12反復を2コピー有する個体は、セロトニントランスポーター産物の最も高活性の転写を有し得、10反復対立遺伝子を2コピー有するものは、セロトニントランスポーターのより低い産生を有し得る。従って、12反復遺伝子型は、メチルフェニデートに対するより良好な臨床応答に関連している。
メチルフェニデートに対する応答は、貯蔵小胞からシナプス空間への神経伝達物質のエキソサイトーシスに関与しているニューロン特異的小胞ドッキングタンパク質であるSNAP25とも関連している。具体的には、T1065G多形およびT1069C多形（表1参照）と、ADHDとの間に関連が見出されている。T1065GのT対立遺伝子についてのホモ接合体は、中程度に改善されたメチルフェニデート用量応答を有し、T1069CにおけるTについてホモ接合性の者は、低いメチルフェニデート応答を示す。1065におけるG対立遺伝子についてホモ接合性の子供は、T対立遺伝子を少なくとも1コピー有する者より、睡眠障害および易刺激性を発症する可能性が2〜3倍高かった。1069におけるC対立遺伝子についてホモ接合性の者は、T対立遺伝子保有者と比較して、チックおよびその他の異常運動を発症する可能性が2〜4倍高かった。Froehlich et al.,2010（前記）；およびMcCough et al.,2009（前記）を参照のこと。
α-2Aアドレナリン受容体（ADRA2A）は、活性化された時、細胞発火頻度を減らし、ノルエピネフリン放出を制限するノルエピネフリン自己受容体である。Froehlich et al.,2010（前記）を参照のこと。より一般的でないG対立遺伝子（表1参照）を-1291に有する対象は、不注意スコアに関して、改善されたメチルフェニデート応答を有するが、多動・衝動スコアに関してはそうでない。
本明細書に記載されるように、パネル上の5種の遺伝子（例えば、CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、SLC6A2遺伝子、SLC6A3遺伝子、およびDRD4遺伝子）の遺伝子型に関する一連のルールに基づくアルゴリズムが作出された。6種の遺伝子（例えば、CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、SLC6A2遺伝子、SLC6A3遺伝子、DRD4遺伝子、ならびにSLC6A4遺伝子、SNAP25遺伝子、およびADRA2A遺伝子のうちの1種）に関する一連のルールに基づくアルゴリズムを使用することもできる。同様に、7種または8種の遺伝子（例えば、CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、SLC6A2遺伝子、SLC6A3遺伝子、DRD4遺伝子、ならびにSLC6A4遺伝子、SNAP25遺伝子、およびADRA2A遺伝子のうちの2種または3種）に関する一連のルールに基づくアルゴリズムを使用することもできる。これらのアルゴリズムに基づき、所定の患者のための薬物または薬物のランク付けが、患者の遺伝子型に基づいて提供され、それにより、医師は、患者が特定の薬物に対して応答するか否かまたは特定の薬物を耐容するか否かを決定する試行錯誤なしに、ADHDを有する患者が許容できる処置を選択することが可能となる。
遺伝子型の決定
一般には、ゲノムDNAが遺伝子型を決定するために使用されるが、mRNAが使用されてもよい。ゲノムDNAは、典型的には、末梢血試料などの生物学的試料から抽出されるが、唾液または組織を含むその他の生物学的試料（例えば、口腔内側の粘膜擦過標本、または腎組織もしくは肝組織）から抽出されてもよい。例えば、フェノール抽出を含む常法を、血液、唾液、または組織試料からゲノムDNAを抽出するために使用することができる。あるいは、QIAamp（登録商標）Tissue Kit（Qiagen,Chatsworth,CA）、Wizard（登録商標）Genomic DNA精製キット（Promega）、およびA.S.A.P.（商標）Genomic DNA単離キット（Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN）などのキットを用いて、ゲノムDNAを抽出してもよい。
典型的には、遺伝子型決定を続行する前に増幅工程が実施される。例えば、患者から増幅産物を入手するため、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）技術を使用することができる。PCRとは、標的核酸が酵素的に増幅される手法または技術をさす。典型的には、増幅される鋳型の反対鎖と配列が同一であるオリゴヌクレオチドプライマーを設計するため、関心対象の領域の末端またはそれ以降からの配列情報が利用される。PCRは、全ゲノムDNAまたは全細胞RNAからの配列を含む、DNAおよびRNAからの特異的な配列を増幅するために使用され得る。プライマーは、典型的には、14〜40ヌクレオチド長であるが、10ヌクレオチド〜数百ヌクレオチドの範囲の長さであり得る。一般的なPCR技術は、例えば、PCR Primer:A Laboratory Manual,Ed.by Dieffenbach,C.and Dveksler,G.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,1995に記載されている。鋳型の源としてRNAを使用する時には、相補DNA（cDNA）鎖を合成するために逆転写酵素を使用することができる。リガーゼ連鎖反応、鎖交換増幅、自家持続配列複製、または核酸配列ベース増幅も、単離された核酸を入手するために使用することができる。例えば、Lewis(1992)Genetic Engineering News 12(9):1；Guatelli et al.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:1874-1878；およびWeiss(1991)Science 254:1292-1293を参照のこと。
プライマーは、典型的には、10〜50ヌクレオチド長である一本鎖または二本鎖のオリゴヌクレオチドであり、哺乳動物ゲノムDNAと組み合わせられ、PCR条件に供された時、遺伝子内の関心対象の領域に対応する核酸産物を産生するよう伸長され得る。典型的には、PCR産物は、少なくとも30ヌクレオチド長（例えば、30、35、50、100、250、500、1000、1500、または2000ヌクレオチド長、またはそれ以上）である。一方のプライマーが核酸のコーディング鎖からのヌクレオチド配列を含有しており、他方のプライマーが核酸の非コーディング鎖からのヌクレオチド配列を含有している、1対のオリゴヌクレオチドプライマーを同一PCR反応において使用する時、哺乳動物DNAの特異的な領域を増幅（即ち、複数の正確なコピーが産生されるよう複製）することができる。核酸の「コーディング鎖」は、指定されたRNA転写物と（RNA転写物がチミジン残基の代わりにウラシルを含有していることを除き）同一のヌクレオチド配列を有する、転写されない鎖であり、核酸の「非コーディング鎖」は、転写のための鋳型として機能する鎖である。
単一のPCR反応混合物は、1対のオリゴヌクレオチドプライマーを含有し得る。あるいは、単一の反応混合物が、複数種のオリゴヌクレオチドプライマー対を含有していてもよく、その場合、複数種のPCR産物を生成することができる（例えば、5種、10種、15種、または20種のプライマー対）。各プライマー対は、例えば、1個のエキソンまたは1個のエキソンの一部を増幅することができる。イントロン配列を増幅することもできる。
関心対象の遺伝子のエキソンまたはイントロンを増幅し、次いで、直接配列決定することができる。ヘテロ接合性試料の検出の精度を増加させるため、色素プライマー配列決定を使用することができる。あるいは、下記の技術のうちの1種または複数種を、遺伝子型を決定するために使用することができる。
例えば、哺乳動物の完全なハプロタイプを含む配列バリアントを検出するため、対立遺伝子特異的なハイブリダイゼーションを使用することができる。Stoneking et al.,1991,Am.J.Hum.Genet.48:370-382；およびPrince et al.,2001,Genome Res.,11(1):152-162を参照のこと。実際には、1種または複数種の哺乳動物からのDNAまたはRNAの試料を、プライマー対を使用して増幅することができ、得られた増幅産物を、基質に（例えば、別々の領域に）固定化することができる。ハイブリダイゼーション条件は、関心対象の配列、例えば、バリアント核酸配列に、核酸プローブが特異的に結合することができるよう選択される。単一ヌクレオチドの違いのみを含む配列バリアントも存在するため、そのようなハイブリダイゼーションは、典型的には、高ストリンジェンシーの下で実施される。高ストリンジェンシー条件は、洗浄のための低イオン強度溶液および高温の使用を含み得る。例えば、核酸分子を、2×SSC（0.3M NaCl/0.03Mクエン酸ナトリウム/0.1％硫酸ドデシルナトリウム（SDS）において42℃でハイブリダイズさせ、0.1×SSC（0.015M NaCl/0.0015Mクエン酸ナトリウム）、0.1％SDSにおいて65℃で洗浄することができる。ハイブリダイゼーション条件は、長さおよび配列組成を含む核酸分子の独特の特色に応じて調整され得る。検出を容易にするため、プローブを（例えば、蛍光により）標識することができる。いくつかの態様において、増幅反応において使用されるプライマーのうちの1個がビオチン化され（例えば、逆方向プライマーの5'末端）、得られたビオチン化増幅産物が、アビジンまたはストレプトアビジンによりコーティングされた基質に（例えば、別々の領域に）固定化される。
対立遺伝子特異的な制限消化を、以下のように実施することができる。制限部位を導入するヌクレオチド配列バリアントについては、特定の制限酵素による制限消化によって、対立遺伝子を区別することができる。共通の制限部位を改変しない配列バリアントについては、バリアント対立遺伝子が存在する時または野生型対立遺伝子が存在する時に制限部位を導入する変異誘発プライマーを設計することができる。関心対象の核酸の一部を、変異誘発プライマーおよび野生型プライマーを使用して増幅し、続いて、適切な制限エンドヌクレアーゼにより消化することができる。
1個または複数個のヌクレオチドの挿入または欠失などのある種のバリアントは、当該バリアントを包含するDNA断片のサイズを変化させる。バリアントを包含する領域を増幅し、増幅産物のサイズをサイズ標準と比較して決定することにより、ヌクレオチドの挿入または欠失を査定することができる。例えば、関心対象の遺伝子の領域を、バリアントの片側からのプライマーセットを使用して増幅することができる。プライマーのうちの1個は、典型的には、サイジングを容易にするため、例えば、蛍光モエティにより標識される。増幅産物を、プライマーとは異なる蛍光モエティにより標識されたサイズ標準のセットと共に、アクリルアミドゲル電気泳動にかけることができる。
バリアント対立遺伝子が存在する時にのみまたは野生型対立遺伝子が存在する時にのみ、産物を増幅するPCR条件およびプライマーを開発することができる（MSPCRまたは対立遺伝子特異的PCR）。例えば、患者DNAおよび対照を、野生型プライマーまたはバリアント対立遺伝子に特異的なプライマーのいずれかを使用して別々に増幅することができる。次いで、各反応セットを、DNAを可視化するための標準的な方法を使用して、増幅産物の存在について調査する。例えば、反応物をアガロースゲル電気泳動にかけ、臭化エチジウムまたはその他のDNA挿入色素により染色することにより、DNAを可視化することができる。ヘテロ接合性患者由来のDNA試料においては、各反応において反応産物が検出される。野生型対立遺伝子のみを含有している患者試料は、野生型プライマーを使用した反応においてのみ増幅産物を有する。同様に、バリアント対立遺伝子のみを含有している患者試料は、バリアントプライマーを使用した反応においてのみ増幅産物を有する。2個のユニバーサルエネルギー転移標識プライマー（例えば、フルオレセインなどの緑色色素により標識された1個のプライマー、およびスルホローダミンなどの赤色色素により標識された1個のプライマー）のためのプライミング部位を導入する対立遺伝子特異的プライマーを使用して、対立遺伝子特異的PCRを実施することもできる。プレートリーダにおいて、緑色および赤色の蛍光について、増幅産物を分析することができる。Myakishev et al.,2001,Genome 11(1):163-169を参照のこと。
PCR増幅によって異なる配列を検出し、続いて、野生型配列とハイブリダイズさせ、ミスマッチのポイントで切断するために、ミスマッチ切断法を使用することもできる。切断を容易にするため、カルボジイミドまたはヒドロキシルアミンおよび四酸化オスミウムなどの化学試薬を使用してミスマッチヌクレオチドを修飾してもよい。
シトクロムP450バリアントの多くを検出するためのキットも、市販されている。例えば、TAG-IT（商標）キットは、Tm Biosciences Corporation（Toronto,Ontario）から入手可能である。
薬物の選択
パネル上の各遺伝子について遺伝子型を決定した後、薬物を選択することができる。典型的には、選択は、CYP2D6の遺伝子型を、薬物を代謝する酵素の能力と相関させることを含む。即ち、遺伝子型に基づき、表現型が割り当てられる。例えば、患者は、低代謝群または超高速代謝群である場合、表現型1を有するとして同定される。患者は、中間代謝群である場合、表現型2を有するとして同定され、あるいは高代謝群である場合、表現型3を有するとして同定される。
パネル上のその他の標的遺伝子、例えば、COMT遺伝子、SLC6A2遺伝子、SLC6A3遺伝子、DRD4遺伝子の遺伝子型を、患者の薬物に応答する能力と相関させることができる。即ち、遺伝子型に基づき、表現型が割り当てられる。例えば、DRD4に関して、患者は、120対立遺伝子を有する場合、陽性表現型を有するとして同定され、240対立遺伝子を有する場合、陰性表現型を有するとして同定される。SLC6A3については、患者は、10反復単位を有する場合、陽性表現型を有するとして同定され、9反復単位を有する場合、陰性表現型を有するとして同定される。SLC6A2については、患者は、G/A遺伝子型またはG/G遺伝子型を有する場合、陽性表現型を有するとして同定され、A/A遺伝子型を有する場合、陰性表現型を有するとして同定される。COMTについては、患者は、val/val遺伝子型を有する場合、高活性表現型を有するとして同定され、val/met遺伝子型またはmet/met遺伝子型を有する場合、低活性表現型を有するとして同定される。
パネル内の各遺伝子についての患者の遺伝子型に関連した表現型を同定した後、表現型を組み合わせて、パネル内の各遺伝子についての遺伝子型に関連した表現型を反映する組み合わせ表現型にする。例えば、ある患者についての組み合わせ表現型は、以下の通りであり得る：DRD4陽性、SLC6A3陽性、SLC6A2陽性、COMT活性、およびCYP2D6表現型1。
組み合わせ表現型に基づく一連のルールを使用したアルゴリズムを、個々の患者に最も適した薬物を選択するために使用することができる。遺伝子の各々におけるバリエーションは、意志決定アルゴリズムにおいて定量的に検討される。適した薬物の選択は、標的データおよび薬物代謝に関するデータの両方を含めることにより強化される。これは、特定の患者の臨床応答に対するCYP産物の影響を決定することができる。例えば、標的データおよび薬物代謝に関するデータの内含は、利用可能な薬物の量、患者の薬物を利用する能力、および薬物の受容体標的の質に関する情報を提供し、薬物の選択のための合理的なアプローチを提供する。
このプロセスの例は、所定の患者に適したADHD薬物の選択である。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陽性、SLC6A2陽性、COMT活性、およびCYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてメチルフェニデート（MPH）を出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陽性、SLC6A2陽性、COMT活性、およびCYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陰性、SLC6A2陽性、COMT活性、およびCYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陰性、SLC6A2陽性、COMT活性、およびCYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陽性、SLC6A2陰性、COMT活性、およびCYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陽性、SLC6A2陰性、COMT活性、およびCYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陰性、SLC6A2陰性、COMT活性、およびCYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陰性、SLC6A2陰性、COMT活性、およびCYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陽性、SLC6A2陽性、COMT活性、およびCYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陽性、SLC6A2陽性、COMT活性、およびCYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陰性、SLC6A2陽性、COMT活性、およびCYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陰性、SLC6A2陽性、COMT活性、およびCYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陽性、SLC6A2陰性、COMT活性、およびCYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陽性、SLC6A2陰性、COMT活性、およびCYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陰性、SLC6A2陰性、COMT活性、およびCYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陰性、SLC6A2陰性、COMT活性、およびCYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてアンフェタミンまたはアトモキセチンを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陽性、SLC6A2陽性、COMT活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陽性、SLC6A2陽性、COMT活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陰性、SLC6A2陽性、COMT活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陰性、SLC6A2陽性、COMT活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陽性、SLC6A2陰性、COMT活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陽性、SLC6A2陰性、COMT活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陰性、SLC6A2陰性、COMT活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陰性、SLC6A2陰性、COMT活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてアンフェタミンまたはアトモキセチンを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陽性、SLC6A2陽性、COMT低活性、CYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陽性、SLC6A2陽性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陰性、SLC6A2陽性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陰性、SLC6A2陽性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陽性、SLC6A2陰性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陽性、SLC6A2陰性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陰性、SLC6A2陰性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陰性、SLC6A2陰性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型1である場合、アルゴリズムは選択された薬物として低用量アトモキセチンを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陽性、SLC6A2陽性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陽性、SLC6A2陽性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陰性、SLC6A2陽性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陰性、SLC6A2陽性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてアンフェタミンまたはアトモキセチンを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陽性、SLC6A2陰性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陽性、SLC6A2陰性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてアンフェタミンまたはアトモキセチンを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陰性、SLC6A2陰性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてアンフェタミンまたはアトモキセチンを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陰性、SLC6A2陰性、COMT低活性、CYP2D6表現型2である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてアンフェタミンまたはアトモキセチンを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陽性、SLC6A2陽性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてMPHを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陽性、SLC6A2陽性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてアンフェタミンまたはアトモキセチンを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陰性、SLC6A2陽性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてアンフェタミンまたはアトモキセチンを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陰性、SLC6A2陽性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてアンフェタミンまたはアトモキセチンを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陽性、SLC6A2陰性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてアンフェタミンまたはアトモキセチンを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陽性、SLC6A2陰性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてアンフェタミンまたはアトモキセチンを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陽性、SLC6A3陰性、SLC6A2陰性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてアンフェタミンまたはアトモキセチンを出力する。組み合わせ表現型がDRD4陰性、SLC6A3陰性、SLC6A2陰性、COMT低活性、およびCYP2D6表現型3である場合、アルゴリズムは選択された薬物としてアンフェタミンまたはアトモキセチンを出力する。
6種の遺伝子（例えば、CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、SLC6A2遺伝子、SLC6A3遺伝子、DRD4遺伝子、ならびにSLC6A4遺伝子、SNAP25遺伝子、およびADRA2A遺伝子のうちの1種）に関する一連のルールに基づくか、または7種もしくは8種の遺伝子（例えば、CYP2D6遺伝子、COMT遺伝子、SLC6A2遺伝子、SLC6A3遺伝子、DRD4遺伝子、ならびにSLC6A4遺伝子、SNAP25遺伝子、およびADRA2A遺伝子のうちの2種もしくは3種）に関する一連のルールに基づく、類似のアルゴリズムを使用してもよい。
いくつかの態様において、薬物を以下の3つのカテゴリに分類するためのアルゴリズム分析を設計することができる：（1）使用が許容される薬物（即ち、その薬物は、特定の遺伝子型を有する個体において正常に代謝される高い確率を有する）、（2）慎重に使用され得る薬物（例えば、薬物は、非定型の代謝に基づき、ある程度の投薬の調整を必要とし得る）；および（3）例えば、投薬における潜在的な問題のため、回避されるべきであるか、または慎重にかつモニタリングしながら使用されるべきである薬物。
同定された第一カテゴリの薬物の薬物選択に関係するアルゴリズム方程式に、患者の第一度近親者および第二度近親者の薬物応答に関するデータを入力することができる。次いで、家族の臨床応答に基づき、ランク付けされた適切な薬物の調整を計算することができる。
アルゴリズムからの出力を、履歴データと統合することもできる。例えば、家族が特定の薬物に良好に応答した場合、このことは、その薬物の使用が許容されることを確認するであろうし、または第一度近親者もしくは第二度近親者がこの薬物に対して問題のある応答を有した場合には、別の薬物を選択することができるであろう。
コンピュータシステム
コンピュータプログラムにおいて特定の命令を実行するプロセッサを有するコンピュータシステムに、本明細書に記載された技術をインプリメントすることができる。コンピュータシステムは、患者の遺伝子型の受信に基づき、薬物プロファイルを出力するよう準備され得る。具体的には、コンピュータプログラムは、システムが個々の患者に最も適した薬物（例えば、精神刺激薬または非刺激薬）を選択するための命令を含み得る。
以下は、システムに含まれ得る機能の例である。コンピュータプログラムは、コンピュータシステムが受信したデータに基づき、表現型を同定し、可能な薬物の集合の予備的な同定を提供することができるよう構成され得る。システムは、アルゴリズム方程式における特定の余因子に基づき、同定された薬物をランク付けすることができてもよい。システムは、患者が保有している遺伝子型多形に基づき、ランク付けを調整することができてもよい。システムは、患者の家族等による臨床応答に基づき、ランク付けを調整することができてもよい。
図1は、一つの態様による、上記のオペレーションにおいて使用され得るコンピュータシステム100のブロック図である。システム100は、プロセッサ110、メモリ120、記憶デバイス130、および入出力デバイス140を含む。構成要素110、120、130、および140は、各々、システムバス150を使用して相互に連結されている。システムは、患者の遺伝子型を決定するための分析機器160を含み得る。
プロセッサ110は、システム100内において、実行するための命令を処理することができる。一つの態様において、プロセッサ110は、シングルスレッドプロセッサである。もう一つの態様において、プロセッサ110は、マルチスレッドプロセッサである。プロセッサ110は、入出力デバイス140を通した情報の受信または送信を含め、メモリ120または記憶デバイス130に記憶された命令を処理することができる。
メモリ120は、システム100内で情報を記憶する。一つの態様において、メモリ120は、コンピュータ読み取り可能媒体である。一つの態様において、メモリ120は、揮発性メモリユニットである。もう一つの態様において、メモリ120は、不揮発性メモリユニットである。
記憶デバイス130は、システム100のための大容量記憶を提供することができる。一つの態様において、記憶デバイス130は、コンピュータ読み取り可能媒体である。様々な異なる態様において、記憶デバイス130は、フロッピーディスクデバイス、ハードディスクデバイス、光ディスクデバイス、またはテープデバイスであり得る。
入出力デバイス140は、システム100のための入出力オペレーションを提供する。一つの態様において、入出力デバイス140は、キーボードおよび／またはポインティングデバイスを含む。一つの態様において、入出力デバイス140は、グラフィカルユーザーインターフェースを表示するためのディスプレイユニットを含む。
システム100は、薬物の選択のために使用され得る。図2は、患者のための薬物を選択する方法200のフローチャートを示す。好ましくは、方法200は、システム100において実施される。例えば、コンピュータプログラム製品は、プロセッサ110に方法200の工程を実施させる命令を含むことができる。方法200は以下の工程を含む。
工程210において、遺伝子パネルについての患者の遺伝子型を受信する。遺伝子型は、入出力デバイス140を介して使用者により入力されてもよい。例えば、使用者は、（システム100に連結されていてもよいしまたは連結されていなくてもよい）分析機器160を使用して、遺伝子パネルについての患者の遺伝子型を入手することができる。使用者は、システム100による受信のため、キーボードなどの入出力デバイス140で、患者の遺伝子型をタイプ入力することができる。
遺伝子型は、分析機器160から直接受信されてもよい。例えば、分析機器160は、プロセッサおよびネットワークで連絡することができるような適切なソフトウェアを含み得る。システム100は、ネットワークアダプタなどの入出力デバイス140を通して分析機器160に連結され、患者の遺伝子型を直接受信してもよい。
工程215において、遺伝子パネル内の各遺伝子の遺伝子型170に関連した表現型180を同定する。例えば、システム100は、記憶デバイス130においてデータベース検索を実施し得る。
工程220において、各表現型180を組み合わせて、患者についての組み合わせ表現型190にする。
工程230において、適切な薬物195を選択するため、組み合わせ表現型190の各表現型を定量的に検討するための（例えば、上述のような）一連のルールを適用する。任意の工程235は、以下に記載される。
工程240において、患者の遺伝子型の受信、および組み合わせ表現型を検討するためのルールの適用に応答して、同定された薬物195を出力する。システムは、入出力デバイス140を通して、同定された薬物195を出力し得る。例えば、同定された薬物は、印刷されてもよいし、またはディスプレイデバイス上の適切なグラフィカルユーザーインターフェースに表示されてもよい。もう一つの例として、システム100は、入出力デバイス140が連結されたローカルエリアネットワークまたはインターネットなどのネットワークによって、同定された薬物を伝送することができる。
システム100により出力された薬物195のフォーマットは、フレキシブルであり得る。例えば、出力された情報は、数種の薬物のランク付けを含むことができる。そのようなインプリメンテーションにおいて、方法200は、同定された薬物を出力する前に、ランク付けを調整する任意の工程235を含み得る。例えば、システム100は、患者の組み合わせ表現型に基づき、ランク付けを調整することができる。もう一つの例として、工程235は、臨床応答に基づく、ランク付けの調整を含んでいてもよい。臨床応答は、患者の遺伝子型と同一の方式で、システム100により受信され得る。例えば、ランク付けは、患者の家族による臨床応答に基づき、調整され得る。
他の態様
本発明を詳細な説明と共に記載したが、上記の説明は、本発明を例示するためのものであって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限するためのものではないことが理解されるべきである。他の局面、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の内にある。

Claims (12)

  1. 注意欠陥多動性障害（ADHD）を有する患者のための薬物の選択を補助する方法であって、
    （a）遺伝子のパネルについての患者の遺伝子型を、患者から用意された生物学的試料から入手する工程であって、当該パネルが以下を含む、工程：
    (i) *2BD、*3、*4、*5、*6、*7、*8、*9、*10、*11、*12、*15、*17、および*41からなる群から選択される1または複数のシトクロムP450 CYP2D6対立遺伝子；
    (ii) ドパミン受容体遺伝子DRD4のタンデム重複多形rs4646984；
    (iii) ノルエピネフリントランスポーター遺伝子SLC6A2のエキソン9のG1278A多形；
    (iv) ドパミントランスポーター遺伝子SLC6A3中のタンデム反復数(VNTR)多形の10反復単位および9反復単位；並びに
    (v) カテコール-0-メチルトランスフェラーゼ遺伝子COMT中のG158A多形
    （ｂ）以下のように、患者の遺伝子型に基づいて各遺伝子についての表現型を割り当てる工程：
    表現型1、表現型2、および表現型3から選択されるCYP2D6表現型であって、(i)中の対立遺伝子のいずれかについてホモ接合性であるか複合ヘテロ接合性の遺伝子型が表現型1と割り当てられ、(i)中の対立遺伝子のいずれかについてヘテロ接合性の遺伝子型が表現型2と割り当てられ、そして、(i)中の対立遺伝子のいずれかを欠く遺伝子型が表現型3と割り当てられる、CYP2D6表現型；
    遺伝子型が120対立遺伝子についてホモ接合性の場合、陽性表現型（＋）、そして、240対立遺伝子が存在する場合、陰性表現型（−）と選択されるDRD4表現型；
    10反復単位について遺伝子型がホモ接合性の場合、陽性表現型（＋）、そして、9反復単位が存在する場合、陰性表現型（−）と選択されるSLC6A3表現型；
    遺伝子型がG/AもしくはG/Gの場合、陽性表現型（＋）、そして、遺伝子型がA/Aの場合、陰性表現型（−）と選択されるSLC6A2表現型；
    遺伝子型がval/valの場合に高活性表現型、そして、遺伝子型がval/metもしくはmet/metの場合に低活性表現型と選択されるCOMT表現型
    （ｃ）コンピュータシステムを用いて、遺伝子のパネルの各遺伝子に割り当てられた各表現型を組み合わせて、前記患者についての組み合わせ表現型にする工程；
    （ｄ）前記患者の組み合わせ表現型に基づき、患者のための薬物を選択するために一連のルールを適用する工程；ならびに
    （e）以下のように、患者の組み合わせ表現型に従って、薬物の選択を出力する工程

    Figure 0005984822
    Figure 0005984822
    を含む、方法。
  2. 薬物の選択が、前記患者の組み合わせ表現型に基づく薬物のランク付けを含む、請求項1記載の方法。
  3. 工程(e)において選択される薬物がメチルフェニデートである、請求項1記載の方法。
  4. 工程(e)において選択される薬物がアンフェタミンである、請求項1記載の方法。
  5. 前記アンフェタミンが長時間作用型アンフェタミンである、請求項4記載の方法。
  6. 前記長時間作用型アンフェタミンが、デキストロアンフェタミンスパンスル製剤、長期放出型アンフェタミン塩製剤、およびリスデキサンフェタミン製剤からなる群より選択される、請求項5記載の方法。
  7. 前記アンフェタミンが、硫酸デキストロアンフェタミン製剤、デキストロアンフェタミンおよびアンフェタミンのアンフェタミン塩製剤、ならびにメタンフェタミンからなる群より選択される短時間作用型アンフェタミンである、請求項4記載の方法。
  8. 工程(e)において選択される薬物がアトモキセチンである、請求項1記載の方法。
  9. 前記生物学的試料が、唾液試料または末梢血試料である、請求項1記載の方法。
  10. ADHDを有する患者のための薬物の選択を補助する方法であって、
    （a）遺伝子のパネルについての患者の遺伝子型を、コンピュータシステムにおいて受信する工程であって、当該遺伝子が次のものを含む、工程：
    (i) *2BD、*3、*4、*5、*6、*7、*8、*9、*10、*11、*12、*15、*17、および*41からなる群から選択される1または複数のシトクロムP450 CYP2D6対立遺伝子；
    (ii) ドパミン受容体遺伝子DRD4のタンデム重複多形rs4646984；
    (iii) ノルエピネフリントランスポーター遺伝子SLC6A2のエキソン9のG1278A多形；
    (iv) ドパミントランスポーター遺伝子SLC6A3中のタンデム反復数(VNTR)多形の10反復単位および9反復単位；並びに
    (v) カテコール-0-メチルトランスフェラーゼ遺伝子COMT中のG158A多形；
    （b）以下のように、患者の遺伝子型に基づいて各遺伝子についての表現型を割り当てる工程：
    表現型1、表現型2、および表現型3から選択されるCYP2D6表現型であって、(i)中の対立遺伝子のいずれかについてホモ接合性であるか複合ヘテロ接合性の遺伝子型が表現型1と割り当てられ、(i)中の対立遺伝子のいずれかについてヘテロ接合性の遺伝子型が表現型2と割り当てられ、そして、(i)中の対立遺伝子のいずれかを欠く遺伝子型が表現型3と割り当てられる、CYP2D6表現型；
    遺伝子型が120対立遺伝子についてホモ接合性の場合、陽性表現型（＋）、そして、240対立遺伝子が存在する場合、陰性表現型（-）と選択されるDRD4表現型；
    10反復単位について遺伝子型がホモ接合性の場合、陽性表現型（＋）、そして、9反復単位が存在する場合、陰性表現型（-）と選択されるSLC6A3表現型；
    遺伝子型がG/AもしくはG/Gの場合、陽性表現型（＋）、そして、遺伝子型がA/Aの場合、陰性表現型（-）と選択されるSLC6A2表現型；
    遺伝子型がval/valの場合に高活性表現型、そして、遺伝子型がval/metもしくはmet/metの場合に低活性表現型と選択されるCOMT表現型；
    （c）前記コンピュータシステムを使用して、前記遺伝子パネル内の各遺伝子に割り当てられた各表現型を組み合わせて前記患者についての組み合わせ表現型にする工程；
    （ｄ）前記患者の組み合わせ表現型に基づき、患者のための薬物を選択するために一連のルールを適用する工程；ならびに
    （e）以下のように、患者の組み合わせ表現型に従って、薬物の選択を出力する工程：

    Figure 0005984822
    Figure 0005984822

    を含む、方法。
  11. 患者の遺伝子型が、該患者の遺伝子型の決定において使用された機器から直接受信される、請求項10記載の方法。
  12. 使用者が、患者の遺伝子型を前記コンピュータシステムに入力する、請求項10記載の方法。
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