JP5976815B2 - 乾癬の治療におけるエルシニア属外部タンパク質M(YopM) - Google Patents
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Description
本発明は、皮膚投与、皮内投与、または皮下投与による乾癬の予防および/または治療における、エルシニア属(Yersinia)外部タンパク質M(YopM)の使用に関する。
YopMタンパク質は、2個のアミノ末端ヘリックスと、それに続く20個前後の様々な数のアミノ酸ロイシンリッチリピート(LRR)モチーフ(異なるエルシニア属の株の間で12〜20個のLRR)からなり、馬蹄形のタンパク質を形成する。タンパク質間相互作用に関係するLRRが、YopMのほとんどを構成する(図1)。
本発明者らは、驚くべきことに、エルシニア属外部タンパク質M(YopM)が、皮膚経路、皮内経路、または皮下経路を介して投与されたときに、乾癬を予防および/または治療することを見出した。さらにより驚くべきことに、本発明者らは、皮膚経路、皮内経路、または皮下経路の投与は、腹腔内経路と比較して改善された、乾癬の予防方法および/または治療方法を提供することを見出した。興味深いことに、皮下処置とは対照的に、皮膚表面に投与したYopMは全身分布に入らず、主に表皮、真皮、および皮下組織に留まり、局所リンパ節において見出すことができなかった。皮下注射したYopMは局所リンパ節においても見出されたため、YopMによる皮膚表面の治療は、望ましくない副作用を回避するために明らかに有利であり、かつ好都合である。従って、皮膚投与経路は、本発明の好ましい投与経路である。
[本発明1001]
皮膚投与、皮内投与、または皮下投与によるヒト対象の乾癬の予防および/または治療において使用するための、エルシニア属(Yersinia)外部タンパク質M(YopM)。
[本発明1002]
前記乾癬が、プラーク乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、乾癬性関節炎である、本発明1001のエルシニア属外部タンパク質M(YopM)。
[本発明1003]
以下の種:エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、エルシニア・シュードツベルクローシス(Yersinia pseudotuberculosis)、またはエルシニア・ペスティス(Yersinia pestis)のYopMから選択される、本発明1001または1002のエルシニア属外部タンパク質M(YopM)。
[本発明1004]
前記投与が皮膚投与である、本発明1001〜1003のいずれかのエルシニア属外部タンパク質M(YopM)。
[本発明1005]
前記投与が皮膚投与であり、かつエルシニア属外部タンパク質M(YopM)がクリーム剤、ローション剤、ゲル剤、または軟膏剤として提供される、本発明1001〜1004のいずれかのエルシニア属外部タンパク質M(YopM)。
YopMが乾癬の治療のための免疫調節物質として機能的であり得るか否かを調査するために、マウスのイミキモド(IMQ)誘導性乾癬モデルを利用した。本モデルでは、剃毛したマウスの背中の皮膚に対して、TLR7/8リガンドでありかつ強力な免疫活性化物質であるイミキモド(IMQ)を毎日、局部投与すると、乾癬様状態が誘導されかつ悪化する(Van der Fits L, et al. (2009) Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis. J. Immunol. 182: 5836-5845)。従って、本モデルは、乾癬様皮膚炎における病原機構の解析に役立ち得る。NestleおよびNickoloff(Nestle, F. O., and B. J. Nickoloff. (2006) Animal models of psoriasis: a brief update. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 20(Suppl. 2): 24-27)は、理想的な乾癬モデルについていくつかの基準を定義した:1)ケラチノサイトの過剰増殖および異常分化に基づく表皮の変化;2)乳頭腫症;3)T細胞、DC、および好中球を含む炎症性細胞の存在;4)T細胞の機能的な役割;ならびに 5)異常な血管分布。イミキモド誘導性の乾癬様皮膚モデルは、これらの基準を満たすため、乾癬様皮膚炎における病原機構の解析に役立ち得る(Van der Fits L, et al. (2009) Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis. J. Immunol. 182: 5836-5845)。このため、本発明者らは、YopMを、特異的なクリーム剤の成分として皮膚上(e.c.)に投与するか、または皮下(s.c.)注射(48時間毎)により投与するかのいずれかにより、イミキモド誘導性乾癬を患うマウスの群に2週間の期間にわたって投与した。さらに、別の乾癬マウス群を、YopMの腹腔内注射(i.p.)により処置した。
組み換えYopM(rYopM)の発現のために、C末端の6×Hisタグのコード配列も提供するpET24b(+)発現ベクターを選択した。タンパク質精製を、非変性条件下でのニッケル-ニトリロ三酢酸(Ni-NTA)金属親和性クロマトグラフィーにより行った。精製後、最も純度が高い画分をプールして、PBSまたは二回蒸留水(H2O bidest.)中で透析した。タンパク質溶液を透析チューブ(孔サイズ:6〜10 kDa)にアプライし、2 lのPBSまたは二回蒸留水中4℃で穏やかに撹拌しながら一晩、透析した。透析後、タンパク質を、遠心フィルターを用いて500×g、4℃で濃縮した。発現および精製した組み換えタンパク質を、ビシンコニン酸(BCA)アッセイを用いて定量した(Smith et al., 1985)。精製の成功を、SDS-PAGE解析により確認した。タンパク質を、12.5% SDSポリアクリルアミドゲル上で分離し、その後、銀染色を行った(図1aに例示した)。さらに、組み換えYopMの溶出画分中のLPS含量を、カブトガニ血球抽出成分毒素センサーアッセイにより決定した(図1bに例示した、およそ0.33 EU/mg)。
イミキモドにより誘導された乾癬様状態と関連した炎症に対する、局部投与(塗布およびs.c.)ならびに腹腔内投与したrYopMの影響(図2)を調査した。
Claims (4)
- 皮膚投与によりヒト対象の乾癬を予防および/または治療するための、エルシニア属(Yersinia)外部タンパク質M(YopM)を含む薬学的組成物。
- 前記乾癬が、プラーク乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、乾癬性関節炎である、請求項1記載の薬学的組成物。
- 前記YopMが、以下の種:エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、エルシニア・シュードツベルクローシス(Yersinia pseudotuberculosis)、またはエルシニア・ペスティス(Yersinia pestis)のYopMから選択される、請求項1または2記載の薬学的組成物。
- クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、または軟膏剤として提供される、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
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