JP5973426B2 - P38mapk阻害剤を含む呼吸器用製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、p38マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素の阻害剤(本明細書でp38 MAPK阻害剤と称される)である特定の化合物、特にそのαおよびγサブタイプの使用、ならびにそれを含んでなる製薬学的製剤、および肺の炎症性疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)を始めとする炎症性疾患および/またはウイルス感染の処置における製薬学的組み合わせ物(pharmaceutical combination)を含むそれらの使用に関する。本開示はまた、特定の新規化合物およびそれを含んでなる製剤を提供する。
それぞれが組織特異的発現パターンを表す4種のp38 MAPKアイソフォーム(それぞれα、β、γおよびδ)が同定されている。p38 MAPKαおよびβアイソフォームは全身で遍在的に発現され、そして多くの種々の細胞型で見出される。p38 MAPKαおよびβアイソフォームはある種の以前に記載された小分子p38 MAPK阻害剤により阻害される。初期の世代の化合物は、該化合物のオフターゲット効果をもたらすこれらのアイソフォームの遍在的な発現パターンにより高度に毒性であることが分かった。より最近では、p38 MAPKαおよびβアイソフォームに高度に選択的であり、しかもより広い安全域を示す改良された阻害剤が同定された。
本発明に従い、例えば呼吸器障害または炎症性疾患の処置に、あるいはウイルス感染の処置に使用するための式(I):
QはNまたは−CH−であり;
XはOまたはO−CH2−であり;
Yは−CH=またはNであり;
ZはO,NR4,−CR4a=N−または−N=CR4a−であり、この後者の2つの基はそれらが結合している原子と一緒に6員環を形成し;
R1はそれぞれが場合によりヒドロキシル基で置換された分枝もしくは非分枝のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルであり;
R2aはH、ハロ、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−8アルキレン鎖であり、ここで1もしくは複数の炭素(例えば1〜3個の、例えば1,2、もしくは3個の炭素)が、場合により−O−,−N−および/またはS(O)mから独立して選択されるヘテロ原子(1もしくは複数)により置換され、そして該鎖は場合により1もしくは複数の(例えば1〜6個の)ハロゲン原子により置換され;
R2bはH、ハロ、C1−6アルコキシまたは場合によりOHで置換されたC1−6アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ独立してH、C1−4アルキル、ハロゲン;C1−4ハロアルキル、O(C1−4アルキル),O(C1−4ハロアルキル)、CN、SO2R5、C(O)OR6を表すが、但しR2およびR3は両方がHを同時に表さないか、あるいは
R2およびR3はそれらが結合している炭素と一緒に6員の芳香族環、または窒素原子を含んでなるヘテロ芳香族環を形成し;
R4はH、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、C6アリール、5もしくは6員のヘテロアリールまたは5もしくは6員の複素環式基を表し、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素式環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル,アミノ,C1−4モノもしくはジ−アルキルアミノ、C1−4モノもしくはジ−アシルアミノ、S(O)qC1−6アルキル,C0−6アルキルC(O)C1−6アルキルまたはC0−6アルキルC(O)C1−6ヘテロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R4aはHまたはC1−3アルキルであり;
R5はHまたはC1−4アルキルであり;
R6 はHまたはC1−4アルキルであり;
mは0,1または2であり;
qは0,1または2である]
の化合物、またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩が提供される。
具体的な態様では、そのような化合物は喘息およびCOPDのような炎症が媒介する、および/またはウイルスが媒介する呼吸器障害の処置に使用するために提供される。
しくは直鎖アルキルを指すことを意図しており、ここでqは0、1もしくは2を表す。ヘテロ原子は技術的に適切であるように一級、二級もしくは三級炭素を置換し得る(すなわち、例えばCH3についてOHもしくはNH2、または−CH2−についてNHもしくはOもしくはSO2、または−CH−もしくは分枝炭素基についてN)。
和もしくは部分的に不飽和の非芳香族環を指すことを意図している。
、特にパラ(4)位である。
RはHまたはC1−4アルキルを表し、
R’はHまたはC1−4アルキルを表し、そして
から選択される。
RはHまたはC1−4アルキルを表し、そして
である。
ZはO,−NR4または−N=CR4a−であり、この後者の基はそれが結合している原子と一緒に6員環を形成し、そして
Xは−OCH2−であり、そして
R1、R2、R2a、R2b、R3、R4a、QおよびYは式(I)の化合物について上に定義した通りである]
が提供される。
ZはO,−NR4または−N=CR4a−であり、この後者の基はそれが結合している原子と一緒に6員環を形成し、そして
R1、R2、R2a、R2b、R3、R4、QおよびXは式(I)の化合物について上に定義した通りである]
が提供される。
Zは−NR4または−N=CR4a−であり、この後者の基はそれが結合している原子と一緒に6員環を形成し、
R2bは、OHにより置換されたC1−6アルキルであり、そして
R1、R2、R2a、R3、R4a、Q、XおよびYは式(I)の化合物について上に定義した通りである]
が提供される。
R1、R2、R2a、R2b、R3、R4a、Q、XおよびYは式(I)の化合物について上に定義した通りである]
が提供される。
R1、R2、R2a、R3およびXは上に定義した通りであり、そしてZはNHまたはO、例えばNHを表す]
が提供される。
R1、R2、R2a、R3およびXは上に定義した通りであり、そしてZ1およびZ2は独立してNまたはCR4aを表すが、ただしZ1およびZ2は同時にNを表さず、そして同時にCR4aを表わさない]
が提供される。
R1、R2、R2a、R3、R4aおよびXは式(I)の化合物について上に定義した通りである]
が提供される。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−モルホリノエトキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(8−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)キノリン−5−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(8−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)キノリン−5−イル)ウレア;
またはそれらのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの任意の1つの製薬学的に許容され得る塩である。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]
ピリジン−7−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(8−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)キノリン−5−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(8−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)キノリン−5−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((1−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((1−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2,3−ジクロロ−4−((1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)フェニル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(8−((2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)キノリン−5−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)オキシ)
ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(ヒドロキシメチル)−3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2,3−ジクロロ−4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)フェニル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((7−オキソ−7,8−ジヒドロプテリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(4−(3−(tert−ブチル)−5−(3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−シクロプロピル−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(1−メチルシクロプロピル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イルウレア;
1−(3−イソプロピル−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]
ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア
またはそれらのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの任意の1つの製薬学的に許容され得る塩である。
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(8−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)キノリン−5−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((1−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((1−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2,3−ジクロロ−4−((1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)フェニル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(8−((2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)キノリン−5−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(ヒドロキシメチル)−3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール
−5−イル)−3−(2,3−ジクロロ−4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)フェニル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((7−オキソ−7,8−ジヒドロプテリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(4−(3−(tert−ブチル)−5−(3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−シクロプロピル−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(1−メチルシクロプロピル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イルウレア;
1−(3−イソプロピル−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア
またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの任意の1つの製薬学的に許容され得る塩である。
ている。この処方の必然的および望ましくない結果として、全ての身体組織、とりわけ肝および消化管が疾患状態で悪影響を受けていてもいなくても、治療に活性な、またはさらに一層高い治療的に活性な濃度の薬物に暴露されるようになることである。その結果、経口経路の投与は、治療薬の意図する薬理学的作用ならびにその望ましくない副作用の両方の潜在性から、薬物に「傍観者」組織を曝す危険により生じる悪い結果が伴うことが多い。
与のための製剤は、滅菌水もしくは生理的食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレンなどを補形剤として含有しうる。鼻投与のための製剤は固体であることができ、そして補形剤、例えば乳糖もしくはデキストランを含有でき、または点鼻薬もしくは定量スプレー剤の形態での使用のための水性もしくは油性溶液でもよい。頬側投与のためには、典型的な補形剤には、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンなどがある。
への局所投与は乾燥粉末製剤の使用により達成することもできる。乾燥粉末製剤は、典型的には1〜20μm、より一般的には1〜4μmのような1〜10μmの空気力学的質量中位径(MMAD)をもつ微粉形態の本開示の化合物を含有する。該製剤は一般的には、通常大きな粒子サイズ、例えば100μm以上の質量中位径(MMAD)の乳糖のような局所で許容できる希釈剤を含有する。例示の乾燥粉末送達システムには、SPINHALER(商標)、DISKHALER(商標)、TURBOHALER(商標)、DISKUS(商標)およびCLICKHALER(商標)がある。
本明細書で使用する略語は以下のように定義する(表1)。定義していない略語は、いずれもそれらの一般的に受け入れられている意味を伝えることを意図する。
AcOH 氷酢酸
aq 水性
Ac アセチル
ATP アデノシン−5’−トリホスフェート
BALF 気管支肺胞洗浄液
Boc tert−ブトキシカルボニル
br 広い
BSA ウシ血清アルブミン
CatCart(商標) 触媒カートリッジ
CDI 1,1−カルボニル−ジイミダゾール
COPD 慢性閉塞性肺疾患
d 二重項
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
d−U937細胞 PMA分化U−937細胞
(ES+) エレクトロスプレーイオン化、陽イオンモード
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
FCS ウシ胎児血清
FRET 蛍光共鳴エネルギー移動
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
hr 時間(1もしくは複数)
HRP 西洋ワサビペルオキシダーゼ
HRV ヒトライノウイルス
ICAM−1 細胞間接着分子1
JNK c−Jun N末端キナーゼ
LPS リポポリサッカライド
(M+H)+ プロトン化分子イオン
MAPK マイトジェンタンパク質活性化タンパク質キナーゼ
MAPKAP−2 マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ−活性化タ
ンパク質キナーゼ2
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
MMAD 空気力学的質量中位径
min 分(1もしくは複数)
MTT 臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)
−2,5−ジフェニルテトラゾリウム
m/z: 質量電荷比
NMM N−メチルモルホリン;(4−メチルモルホリン)
NMP 1−メチルピロリジン−2−オン(N−メチル−
2−ピロリドン)
NMR 核磁気共鳴(分光法)
Ph フェニル
PBS リン酸緩衝化生理食塩水
PMA フォルボールミリステートアセテート
PPh3 トリフェニルホスフィン
q 四重項
RT 室温
RP HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
RSV RSウイルス
s 一重項
sat 飽和
SCX 固体支持陽イオン交換(樹脂)
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
SNAr 芳香族求核置換
t 三重項
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS−Cl tert−ブチルメチルクロロシラン
TCID50 50%組織培養感染量
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS−Cl クロロトリイソプロピルシラン
TMB 3.3’,5.5’−テトラメチルベンジジン
TNFα 腫瘍壊死因子α
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジ
メチルキサンテン
すべての出発材料および溶媒は、市販されている供給元から得るか、または引用さ
れている文献に従い調製した。特に言及しないかぎり、すべての反応物を攪拌した。有機溶液は無水硫酸マグネシウムで常法に従い乾燥した。水素化は、述べられた条件下でThales H−cubeフローリアクターで実施した。
0メッシュ、40−63μm)カートリッジで行った。SCXはSupelcoから購入し、そして使用前に1M塩酸で処理した。別の方法で述べられない限り、精製しようとする反応混合物を最初にMeOHで希釈し、そして数滴のAcOHで酸性にした。この溶液をSCXに直接かけ、そしてMeOHで洗浄した。所望の物質をその後、MeOH中1%NH3で洗浄することにより溶出した。
Agilent ScalarカラムC18、5μm(21.2×50mm)、215および254nmでのUV検出を使用して、流速28mL/分で10分にわたり0.1%v/vギ酸を含有するH2O−MeCN勾配で溶出する。勾配情報:0.0〜0.5分:95%H2O−5%MeCN;0.5〜7.0分;95%H2O−5%MeCNから5%H2O−95%MeCNまで傾斜;7.0〜7.9分:5%H2O−95%MeCNで保持;7.9〜8.0分:95%H2O−5%MeCNに戻る;8.0〜10.0分:95%H2O−5%MeCNで保持。
逆相高速液体クロマトグラフィー:(方法1):Agilent ScalarカラムC18、5μm(4.6×50mm)もしくはWaters XBridge C18、5μm(4.6×50mm)215および254nmでのUV検出を使用して、流速2.5mL/分で7分にわたり0.1%v/vギ酸(方法1酸性)もしくはNH3(方法1塩基性)のいずれかを含有するH2O−MeCN勾配で溶出する。勾配情報:0.0〜0.1分、95%H2O−5%MeCN;0.1〜5.0分:95%H2O−5%MeCNから5%H2O−95%MeCNまで傾斜;5.0〜5.5分:5%H2O−95%MeCNで保持;5.5〜5.6分:5%H2O−95%MeCNで保持、流速を3.5mL/分に上げる;5.6〜6.6分、5%H2O−95%MeCNで保持、流速3.5mL/分;6.6〜6.75分:95%H2O−5%MeCNに戻る、流速3.5mL/分;6.75〜6.9分、95%H2O−5%MeCNで保持、流速3.5mL/分:6.9〜7.0分:95%H2O−5%MeCNで保持、流速を2.5mL/分に下げる。
逆相高速液体クロマトグラフィー:方法2:40℃でAgilent ExtendC18カラム、1.8μm(4.6×30mm):254nmでのUV検出を使用して、流速2.5〜4.5mL/分で4分にわたり0.1%v/vギ酸を含有するH2O−MeCN勾配で溶出する。勾配情報:0〜3.00分、95%H2O−5%MeCNから5%H2
O−95%MeCNまで傾斜;3.00〜3.01分、5%H2O−95%MeCNで保持、流速を4.5mL/分に上げる:3.01 3.50分、5%H2O−95%MeCNで保持:3.50−3.60分、95%H2O−5%MeCNに戻る、流速を3.50mL/分に戻す;3.60−3.90分、95%H2O−5%MeCNにて保持:3.90−4.00分、95%H2O−5%MeCNで保持、流速を2.5mL/分に下げる。1H NMR分光法: 参照として残留非重水素化溶媒を使用するBruker Avance III分光計で400MHzにて1H NMRスペクトルを得た。
1. 5−6環系を含む化合物例(Z=NR4)
ナフタレン核(R2およびR3およびそれらが結合している炭素原子が、融合フェニル環を含んでなる)、またはジクロロフェニル核(R2およびR3=Cl)から構成される化合物例は、中間体Aにより表される化合物と中間体Bにより表される化合物との間の最終カップリング反応により調製されて中央にウレアを形成した。
ナフタレン核(R2およびR3およびそれらが結合している炭素原子が、融合フェニル環を含んでなる)、またはジクロロフェニル核(R2およびR3=Cl)を含んでなる化合物例は、中間体Aにより表される化合物と中間体Dにより表される化合物との間の最終カップリング反応により調製され中央にウレアを形成した。
中間体B(Z=NR4)により表される化合物は、中間体Eにより表される化合物から、カルバメート窒素の化学選択的N−アルキル化、続いて塩基誘導型の環化によりイミダゾロン環系を生成することにより得た。非置換イミダゾロン環(R4=H)を含む中間体Bの例は、CDIのような求電子カルボニル等価体を用いたアリール1,2−ジアミンの環化により、中間体Fにより表される化合物から別の方法を使用して調製した。
本開示の化合物例を調製するために使用した以下の中間体は、以前に記載されているか、または市販の供給元から入手可能であり、そして購入したか、または以下に引用する参照中の手順を使用して調製した(表2)。
中間体A12:3−(tert−ブチル)−1−(4−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン.
レット)(8.50g,35.0mmol)および1H−イミダゾール(2.71g,39.8mmol)の溶液(100mLの乾燥THF中)に、N2下でクロロトリイソプロピルシラン(8.16mL,38.1mmol)を加え、そして反応混合物を室温で5日間維持した。生じた混合物を真空下で蒸発させ、そして残渣をEtOAc(250mL)と水(100mL)との間に分配した。有機層を分離し、そして水(100mL)およびブライン(80mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させて表題化合物である中間体A12を暗赤色の固体として得た(14.6g,97%);Rt 3.26min(方法2);m/z 402(M+H)+,(ES+)。
温め、そして2時間後、0℃に再冷却し、そして水素化ナトリウム(鉱物油中の60wt%,120mg,3.0mmol)を加えた。反応混合物を室温に1時間温め、次いで氷水(100mL)に注いだ。混合物をEtOAc(3 x 60mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン(3 x 50mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させて茶色い油を得た。この残渣をエーテルでトリチュレートし、そして生じた固体を濾過により単離し、そしてエーテルで洗浄して、中間体B3を淡い茶色の固体として得た(332mg,HPLCにより89%純度,63%);Rt 1.50min(方法2,89%純粋);m/z 321(M+H)+(ES+)。
mg,HPLCにより85%純度,4%);Rt 1.14min(方法2 塩基性);m/z 317(M−H)−,(ES−)。
ミン.
熱し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。このセライトのパッドをEtOAc/THF(3:1v/v,50mL)で洗浄し、そして濾液および洗浄液を合わせ、そして真空下で蒸発させた。残渣をトルエンと真空下で共蒸発させ、そして残渣をEtOAc/THF(3:1v/v,100mL)と水との間に分配した。固体Na2CO3をこの混合物に水性層が塩基性になるまで加えた(汎用的な指示紙)。層を分離し、そして水性層をEtOAc/THF(3:1v/v,2 x 50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(2 x 50mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させて、中間体G2を茶/黒色の固体として得た(140mg,HPLCにより85%純度,85%).Rt 0.81min(方法2);m/z 281(M+H)+,(ES+)。
生物学的スクリーニングの標準に使用した参照化合物、および以前に開示された本発明の化合物例は、引用する文献を基にして記載された手法に従い調製した(表3)。
s),11.67(1H,br s)。
により精製して(SiO2,12g,DCM中のMeOH,0−5%,勾配溶出)、表題化合物である実施例11を淡い茶色の固体として得た(112mg,58%);Rt 2.24min(方法2);m/z 592(M+H)+,(ES+);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.28(9H,s),1.32(3H,t),3.84(3H,s),4.03(2H,q),6.28(1H,d),6.39(1H,s),7.13(2H,d),7.29(1H,d),7.49(2H,d),7.62(1H,ddd),7.68(1H,ddd),7.75(1H,d),7.91(1H,d),8.04(1H,dd),8.08(1H,d),8.72(1H,br s),9.11(1H,br s),11.71(1H,br s)。
)との間に分配した。有機層を分離し、そして水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させた。残渣をエーテル(15mL)でトリチュレートして1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(8−(2,3−ジアミノピリジン−4−イルオキシ)キノリン−5−イル)ウレアを灰色の固体として得た(230mg,45%);Rt 1.58min(方法2);m/z 539(M+H)+,(ES+)。
−d6)δ:1.28(9H,s),2.40(3H,s),6.40(1H,s),7.37−7.39(3H,重複する m),7.46(2H,d),7.54(1H,ddd),7.62(1H,ddd),7.86(1H,d),7.88(1H,d),8.02(1H,s),8.05(1H,d),8.76(1H,br s),9.09(1H,br s),11.6(1H,br s),11.9(1H,br s)。
s),6.39(1H,s),6.44(1H,d),7.32(1H,d),7.49(2H,d),7.55(2H,d),7.56(1H,t),7.65(1H,t),7.90(1H,s),7.92(1H,s),8.12(1H,d),8.21(1H,s),8.27(1H,d),8.66(1H,br s),9.00(1H,br
s),12.7(1H,br s)。
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.29(9H,s),3.94(3H,s),6.39−6.42(2H,重複するm),7.02(1H,d),7.39(1H,d),7.54(1H,m),7.66(1H,m),7.85(1H,d),7.89−7.95(2H,重複するm),8.08(1H,d),8.25−8.27(2H,重複するm),8.39(1H,d),8.80(1H,br s),9.10(1H,br s),12.95(1H,br s)。
m),7.64(1H,d),7.92(1H,m),8.30(1H,s),8.35(1H,m),8.55(1H,s),8.60(1H,d),8.80(1H,s),13.0(1H,br s)。
して調製した(表4)。
乾燥粉末製剤は以下のように調製することができる:
本発明の化合物、例えば3μmの質量中位径の0.20mgの式(I)の化合物を、12mgの粉砕ラクトースとブレンドする(ここで85%以下の粒子が60−90μmの質量中位径を有し、そして15%以上の粒子が15μmの質量中位径を有する)。次いで生じた混合物は、ブリスター(blister)、例えば60個のブリスターを含む剥離可能なブリスターストリップに充填することができる。
式(I)の化合物を含有するエアゾル製剤は、以下のように調製することができる:
本発明の化合物、例えば3μmの質量中位径の250μgの式(I)の化合物を、(1回の作動あたり)50μL量の1,1,1,2−テトラフルオロエタンを120回作動させるための総量と混合する。次いで50μLを分配するために適合された計量バルブ付き
の容器に製剤を充填する。
既知のp38 MAPK阻害剤であるBIRB 796は、比較目的のアッセイ系で試験した。単離されたp38酵素のαアイソフォームに対して、およびTHP−1細胞からのLPS−誘導型TNFα放出に対して観察された化合物の阻害効力は、公開されている結果と一致した。これらのアッセイの説明を以下に続ける。
試験化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォア(Z−LYTE、Invitrogen)で標識した合成ペプチドを使用して蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)により測定した。組換えリン酸化p38 MAPKγ(MAPK12:Millipore)をHEPESバッファーで希釈し、所望の最終濃度の化合物と混合し、そして室温で2時間インキュベートした。FRETペプチド(2μM)およびATP(100μM)を酵素/化合物の混合物に添加し、そして1時間インキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ)は蛍光マイクロプレートリーダーで検出する1時間前に添加した。部位特異的プロテアーゼはリン酸化されていないペプチドのみを切断し、そしてFRETシグナルを除外する。各反応のリン酸化レベルを、フルオレセイン発光(アクセプター)に対するクマリン発光(ドナー)の比を使用して計算し、高い比は高リン酸化レベルを、そして低い比は低リン酸化レベルを示す。各反応の阻害パーセントを阻害されない対照に関して計算し、そして50%阻害濃度(IC50値)をその後濃度反応曲線から計算した。
ATP溶液をcSrc酵素(invitrogen)/化合物の混合物に加え、そして1時間インキュベートした。発色試薬を加えた後、混合物を1時間インキュベートし、そしてアッセイプロトコールは、マイクロプレートリーダー(Varioskan(商標)Flash,ThermoFisher Scientific)中の蛍光レベルの検出により完了した。
編入する)で報告したように、HCK阻害活性はインフルエンザウイルスに対する活性と関連している。本発明者は、c−SRCの阻害がライノウイルスに対する活性と関連することも見出した(引用により本明細書に全部編入するGB1010196.2に基ずく未公開の国際特許出願を参照にされたい)。
ヒト単球細胞株U937細胞を、ホルボールミリステートアセテート(PMA;100ng/mL)との48から72時間のインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させ、その時細胞は接着性となった。細胞を最終濃度の試験化合物と2時間プレインキュベートし、次いで0.1μg/mLのLPS(大腸菌(E.Coli):O111:B4由来、Sigma)で4時間刺激した。上清はサンドイッチELISA(Duo−set、R&D systems)によるTNFαおよびIL−8濃度の測定のために集めた。TNFα生産の阻害は、各濃度の試験化合物で10μg/mlのBIRB796により達成されたものを賦形剤対照に対する比較によりパーセントとして計算した。相対的50%有効濃度(REC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。IL−8生産の阻害は、賦形剤対照に対する比較により各濃度の試験化合物で算出した。50%阻害濃度(IC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
ヒト単核細胞株THP−1細胞を、3μg/mLのLPS(大腸菌(E.Coli):O111:B4由来、Sigma)で4時間刺激し、そして上清をサンドイッチELISA(Duo−set、R&D systems)によるTNFα濃度の測定用に回収した。TNFα生産の阻害は、賦形剤対照との比較により各濃度で算出した。50%阻害濃度(IC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
PolyI:C(1μg/mL)(Invivogene Ltd.,San Diego,CA)は、Oligofectamin(Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いてBEAS2B細胞(ヒト気管支上皮細胞、ATCC)にトランスフェクトした。細胞を最終濃度の試験化合物で2時間プレインキュベートし、そして細胞表面上のICAM1発現レベルを細胞に基づくELISAにより測定した。PolyI:Cのトランスフェクションから18時間後の時点で、細胞をPBS中4%のホルムアルデヒドで固定し、次いで内因性ペルオキシダーゼを0.1%のアジ化ナトリウムおよび1%の過酸化水素の添加により停止させた。細胞を洗浄バッファー(PBS中0.1%のTween:PBS−Tween)で洗浄し、そしてウェルをPBS−Tween中の5%ミルクで1時間ブロッキングした後、細胞を抗−ヒトICAM−1抗体(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)と1% BSA PBS中で一晩、4℃でインキュベートした。細胞をPBS−Tweenで洗浄し、そして2次抗体(HRP−結合抗―ウサギIgG, Dako Ltd.,Glostrup,Denmark)とインキュベートした。ICAM−1シグナルは、基質を加え、そして分光計を使用して655nmの参照波長に対する450nmの吸収を読み取ることにより検出した。次いで細胞をPBS−Tweenで洗浄し、そして各ウェル中の全細胞数をクリスタルバイオレット染色後に595nmの吸収の読み取りにより測定し、そして1%SDS溶液により溶出した。測定されたOD450−655の読み取りは、各ウェル中のOD595の読み取りで除算することにより細胞数について補正した。ICAM−1発現の阻害は、賦形剤対照との比較により試験化合物の各濃度で算出した。50%阻害濃度(IC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
MRC5細胞(ヒト肺線維芽細胞、ATCC)に、1MOI(1.0の感染多重度)のHRV16を接種し、そして33℃で1時間、吸着を刺激するために穏やかに振とうしながらインキュベートした。次いで細胞をPBSで洗浄し、新しい培地を加え、そして細胞をさらに96時間インキュベートした。上清を集め、そしてウイルスを含有する上清の10倍連続希釈物を調製した。すべての滴定は、コンフルエントなHela細胞単層に連続希釈した上清(10−1〜10−5)で感染させ、そして細胞障害効果を感染から4日後の視覚検査で評価することにより行った。50%のHela細胞を感染するために必要なウイルス量は、TCID50として各処置で算出した。試験化合物(0.04μg/mL)はHRV感染の2時前に加え、および非感染HRVが洗い出された時、感染から1時間後に加えた。各試験化合物の抗−HRV活性は、該化合物の存在下でのHRV16のlog TCID50と該化合物の不存在下でのHRV16のlog TCID50の差として測定した。次いで試験化合物の比較効力は、既知の抗−HRV剤であるプレコナリル(Pleconaril)の固定用量(0.1μg/mL)に対するそれらの抗ウイルス活性の比として表した。また抗−HRV活性は、TCID50の阻害% 対 HRV16感染対照としても示した。
分化したU937細胞を各試験化合物とともに2通りの手順でプレインキュベートした:第一は5%FCS中で4時間、そして第二は10%FCS中で24時間。上清を200μLの新たな培地で置き換え、そして10μLのMTTストック溶液(5mg/mL)を各ウェルに添加した。1時間のインキュベーション後に培地を除去し、200μLのDMSOを各ウェルに添加し、そしてプレートを1時間軽く振とうした後、550nmでの吸収を読み取った。各ウェルについて細胞生存率の低下パーセントを、賦形剤(0.5%DMSO)処理に関して計算した。その結果、賦形剤に対して薬物処理の細胞生存率の明らかな増加を、負のパーセントとして表にする。
Claims (17)
- インフルエンザウイルスまたはライノウイルスによるウイルス感染の処置または予防における抗ウイルス薬として使用するための、式(I):
QはNまたは−CH−であり;
XはOまたはO−CH2−であり;
Yは−CH=またはNであり;
ZはNR 4 または−N=CR4a−であり、この後者の基はそれが結合している原子と一緒に6員環を形成し;
R1はそれぞれ場合によりヒドロキシル基で置換された分枝もしくは非分枝のC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R2aはH、ハロ、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1-8アルキレン鎖であり、ここで1もしくは複数の炭素が、場合により−O−,−N−および/またはS(O)mから独立して選択されるヘテロ原子(1もしくは複数)により置換され、そして該鎖は場合により1もしくは複数のハロゲン原子により置換され;
R2bはH、ハロ、C1-6アルコキシまたは場合によりOHで置換されたC1-6アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ独立してH、C1-4アルキル、ハロゲン;C1-4ハロアルキル、O(C1-4アルキル),O(C1-4ハロアルキル)、CN、SO2R5、C(O)OR6を表すが、但しR2およびR3は両方がHを同時に表さないか、あるいは
R2およびR3はそれらが結合している炭素と一緒に6員の芳香族環、または窒素原子を含んでなるヘテロ芳香族環を形成し;
R4はH、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、C6アリール、5もしくは6員のヘテロアリールまたは5もしくは6員の複素環式基を表し、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル,アミノ,C1-4モノまたはジ−アルキルアミノ、C1-4モノまたはジ−アシルアミノ、S(O)qC1-6アルキル,C0-6アルキルC(O)C1-6アルキルまたはC0-6アルキルC(O)C1-6ヘテロアルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R4aはHまたはC1-3アルキルであり;
R5はHまたはC1-4アルキルであり;
R6 はHまたはC1-4アルキルであり;
mは0,1または2であり;
qは0,1また2である]
の化合物、またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩、
を含んで成る医薬組成物。 - 局所投与により処置するための請求項1に記載の組成物。
- 吸入治療により肺へ局所投与するための請求項2に記載の組成物。
- Zが−N=CR4a−を表す請求項1ないし3のいずれか1項に記載の組成物。
- ZがNHを表す請求項4に記載の組成物。
- ZがOを表す請求項1ないし3のいずれか1項に記載の組成物。
- JがR2aおよびR2bで置換されたフェニルを表す請求項1ないし6のいずれか1項に記載の組成物。
- JがR2aおよびR2bで置換されたピリジニルを表すか、JがR2aで置換されたチエニルを表す、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の組成物。
- R1がtert−ブチルを表すか、R1がそれぞれヒドロキシル基で置換された分枝もしくは非分枝のC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルを表す、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の組成物。
- R2aがメチルかメトキシを表し、R2aが場合によりパラ位である、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の組成物。
- R2aがOHで置換されたC1-6アルキルを表し、R2aが場合によりパラ位である、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の組成物。
- R2aが−CH2OHを表し、R2aが場合によりパラ位である、請求項12に記載の組成物。
- XがOを表す請求項1ないし13のいずれか1項に記載の組成物。
- Xが−OCH2−を表す請求項1ないし13のいずれか1項に記載の組成物。
- R2およびR3が、それらが結合しているフェニル環と一緒にナフチル環を形成する、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の組成物。
- 1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(8−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)キノリン−5−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((1−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((1−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2,3−ジクロロ4−((1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)フェニル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(8−((2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)キノリン−5−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(ヒドロキシメチル)−3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2,3−ジクロロ4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)フェニル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((7−オキソ−7,8−ジヒドロプテリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(4−(3−(tert−ブチル)−5−(3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−シクロプロピル−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(1−メチルシクロプロピル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イルウレア;
1−(3−イソプロピル−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア
;およびそれらすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの任意の1つの製薬学的に許容され得る塩から選択される化合物を含んで成る、請求項1に記載の組成物。
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