JP5955860B2 - 不活化ポリオワクチン - Google Patents
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Description
(i)ドメインVのステム(a)又は(b)内に塩基対ミスマッチを有さないように改変された、Sabin3の5’非コード領域からなる5’非コード領域であって、ステム(a)及び(b)内の塩基対のうちの7個又は8個がU−A塩基対又はA−U塩基対である5’非コード領域、
(ii)Sabin1、Mahoney、MEF又はSaukett株からのカプシドタンパク質と
を有する弱毒化組換えポリオウイルスを提供する。
−ワクチンにおいて使用するための本発明の不活化ポリオウイルス;
−不活化ポリオワクチン(IPV)の種としての本発明のポリオウイルスの使用と、
−不活化ポリオウイルス及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み、アジュバントを含んでもよいワクチン;並びに
−不活化ポリオワクチンを調製する方法であって、
(i)請求項1〜7のいずれかに記載のポリオウイルスを生体外の細胞培養で増殖させるステップと、
(ii)前記ポリオウイルスを不活化するステップと、
(iii)前記不活化ポリオウイルスを、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に製剤化するステップと
を含む方法
も提供する。
本発明の弱毒化ポリオウイルスは、遺伝的に安定であり、IPVの種として使用するのに安全である。これは、野生型を再生するのに2つの同時の変異が必要とされるようにGC塩基対をAU塩基対で置き換えることにより、並びに単一変異によるGCへの復帰及び構造を強化する結果を防ぐためにGU塩基対をAU塩基対で置き換えることにより、5’非コード領域内のドメインVの構造を弱めることによって達成される。ドメインVの熱力学的安定性がSabin3型ワクチン株のものと同じになるように調整されたウイルスは、同一の生物学的特性を有するが、継代において安定であることが示されている(Macadam et al (2006) J Virol. 80(17):8653-63)。本発明の弱毒化ポリオウイルスは、ドメインVのステム(a)又は(b)内に塩基対ミスマッチを有さないように改変された、Sabin3の5’非コード領域からなる5’非コード領域であって、ステム(a)及び(b)内の塩基対のうちの7個又は8個がU−A又はA−U塩基対である5’非コード領域を含む。
AUUCUAACUAUUAAGCAGGCAGCUGCAACCCAGCAGCCAGCCUGUCGUAACGCGCAAGUUAAUAGCGAAA(配列番号1)。
AUUCUAAAUAUUAAGCAGGCAGCUGCAACCCAGCAGCCAGCCUGUCGUAACGCGCAAGUUAAUAUCGAAA(配列番号2)。
ポリオウイルスゲノムの構造コード領域は、カスピドタンパク質をコード化しており、これは、ポリオウイルス粒子の保護性のタンパク質外殻を形成する。本発明の弱毒化ポリオウイルスは、Sabin1、Sabin2、Sabin3、Mahoney、MEF又はSaukett株からの、好ましくは、Mahoney、MEF及び/又はSaukett株からの1種又は2種以上のカプシドタンパク質を含んでいてもよい。好ましい一実施形態において、本発明の弱毒化ポリオウイルスは、Sabin1、Mahoney、MEF又はSaukett株の全てのカプシドタンパク質を含む。本発明のポリオウイルスは、異なる株の任意の組合せからの、例えば、Mahoney及びMEFからの、Mahoney及びSaukettからの、MEF及びSaukettからの、又はMahoney、MEF及びSaukettからのカプシドタンパク質を含んでいてもよい。
本発明のポリオウイルスは、Sabin1、Sabin2、Sabin3、Mahoney、MEF及びSaukett株のうちのいずれかからの非構造コード領域及び3’非コード領域を有していてもよい。
本発明の弱毒化ポリオウイルスは、プロテアーゼ2A遺伝子内に変異を含んでいてもよく、前記変異は、Vero細胞のような、サル起源の細胞株における免疫原性粒子の収量の増加と関連している。こうした変異は、本発明のポリオウイルスをVero細胞内で継代することによって又は任意の標準の変異誘発技術によって得られ得る。
(i)プロテアーゼ2A遺伝子を配列決定して、適切な変異を特定すること、又は
(ii)ポリオウイルスをスクリーニングして、Vero細胞内で継代されていない本発明のポリオウイルスと比較して、不変の、若しくは実質的に不変の弱毒化の程度及び温度感受性の低下を有するウイルス粒子を特定すること
を伴う。
本発明のポリオウイルスは、血清有病率試験等の調査活動において小規模で使用されてもよく、IPV生成において大規模で使用されてもよい。本発明のポリオウイルスは、ポリオウイルスの根絶の前に最低限の封じ込めを必要とし、ヒトに感染性の生存可能な株についての現行のWHOの指針によって必要とされているようなカテゴリーBSL3−ポリオでの根絶後の封じ込めは必要とされないことになる。
(i)本発明による弱毒化ポリオウイルスを生体外の細胞培養で増殖させるステップと、
(ii)前記ポリオウイルスを不活化するステップと、
(iii)前記不活化ポリオウイルスを、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に製剤化するステップと
を含む方法である。
[実施例]
S15、S17、S18及びS19(表1、図1)は、3型経口ポリオワクチン株Sabin3の派生株である。標準的な方法によってウイルスを構築して回収した。変異したヌクレオチドは図1に太字で示しており、それ以外の場合、配列はSabin3と同一である。UA又はAU塩基対によるCG塩基対の置換は、ドメインVの熱力学的安定性を次第に低下させる;次いで、何らかの単一の変異が関連した塩基対を弱めることになるので、全てのUG塩基対の除去は、構造を遺伝的に安定にする。構造を強化するためには、それが、UA塩基対をCG(又はGC)塩基対に変えることによってのみ達成され得るので、2個の同時の変異が必要とされることになる。
- SACI[5’-ATCATAATGGGAGCTCAGGTTTCA-3’](配列番号3)及び
- 2ASAC1(-)[5’TTGTAACCCGCGGTGTACACAGCTTTATTCTGATGCCCAAAGCCATATGTGGTCAGAT-3’](配列番号4)。
- SAC2a[5’-ACAATGGGCGCTCAA-3’](配列番号5)及び
- 2ASAC2(-)[5’-TTGTAACCCGCGGTGTACACAGCTTTATTCTGATGCCCAAAGCCATAAGTCGTTAATC-3’](配列番号6)。
- SAC2b[5’-ACAATGGGAGCTCAA-3’](配列番号7)及び
- 2ASACMEF(-)[5’-TTGTAACCCGCGGTGTACACAGCTTTATTCTGATGCCCAAAGCCATAGGTTGTCAAGC-3’](配列番号8)。
- S3P1[5’-AACTGCGGCCCAGCCGGCCATGGCCGGAGCTCAAGTATCATCCCAA-3’](配列番号9)及び
- 2ASACSkt(-)[5’-TTGTAACCCGCGGTGTACACAGCTTTATTCTGATGCCCAAAGCCGTAGGTGGTCAAAC-3’](配列番号10)。
- 2ASAC3(+)[5’-GTGTACACCGCGGGTTACAA-3’](配列番号11)及び
- 2ASAC3(-)[5’-TTGTAACCCGCGGTGTACAC-3’](配列番号12)。
過去15年間にわたり、ポリオウイルスの毒性を評価するための、ヒトのポリオウイルス受容体を発現しているトランスジェニックマウスの使用が確立され、その有効性が認められてきている。
安定性を評価するために、ヒト腸管内における選択を模した、Sabin3のドメインVにおける復帰を急速に選択する条件下で、L20B細胞において37℃でウイルスを継代した。これらの条件下でS15及び(表現型的にS15と同様の)S16のドメインV配列は、完全に安定であった(Macadam et al, 2006)。S18及びS19由来のウイルスも継代において安定であって、復帰不能なさらなる対の変異を有するという利点を有する。Vero細胞においても同様であったが、Sabin3のドメインVにおける復帰の選択がより遅い速度で生じた。
細胞培養において、ドメインVのRNA二次構造が次第に弱まることにより、ウイルスが複製できる温度の上限が次第に低下した(図3)。実際の限度は、使用した細胞の基質に依存しており、Hep2C細胞が最も許容性であり、L20B細胞が最低でVero細胞は中程度であった。MRC5細胞も中程度であるが、Vero細胞よりも許容性である。
IPV産物についての2つの標準的なバッチリリースアッセイは、D−抗原ELISA試験及びラット免疫原性試験である(European Pharmacopoeia-supplement 2001 2000:0214 1289-1293)。ELISAアッセイは、天然のポリオビリオンに特異的な抗体を使用して抗原性を測定し、次いで、標準製剤と比較して効力が表される。インビボアッセイの場合は、複数の群のラットに4種の希釈のワクチンで免疫し、抗体を中和する存在についてそれらの血清を試験する。被験製剤についてのセロコンバージョン率を標準製剤で得られたものと統計的に比較することによってワクチン効力を算出する。本明細書に記載の新しい株の免疫原性を評価するために、これらの双方のアッセイを用いている。
(i)ドメインV内に導入された変更は、不活化、抗原性又は免疫原性に対する影響を有さなかった。
(ii)DAgU/初期感染力価の観点からの免疫原の収量は、製造業者のデータと一致していた。
(iii)野生型カプシドタンパク質を有する株は、同等のIPV株とほぼ同じくらいに免疫原性があった。
(iv)関連した野生型参照株と比較して、Sabinカプシドタンパク質を有する株は、免疫原性が、(1型では)わずかに高く、(2型では)はるかに低く、(3型では)わずかに低かった。
ポリオウイルスのS18及びS19株をVero細胞内で増殖させるとき、それらの初期の複製はかなり遅い。プロテアーゼ2A遺伝子内に特定の変異を有するポリオウイルスは、Vero細胞内でより効率良く増殖する。多数のポリオウイルスをVero細胞内で増殖させるときには、それらはこの細胞型における増殖のために適応し、増殖効率を上昇させる役割を果たしているのはプロテアーゼ2A遺伝子内の変異である。2A遺伝子内に導入された好適な改変(例えば、変異N18S)を有するS18及びS19株のバージョンは、この適応のステップを必要とせず、Vero細胞内で最初から効率良く複製する。
Claims (14)
- (i)ドメインVのステム(a)又は(b)内に塩基対ミスマッチを有さないように改変された、Sabin3の5’非コード領域からなる5’非コード領域であって、ステム(a)及び(b)内の塩基対のうちの7個又は8個がU−A塩基対又はA−U塩基対であり、前記U−A塩基対がステム(a)内の471〜538位及び472〜537位並びにステム(b)内の478〜533位、480〜531位及び481〜530位に存在し、A−U塩基対がステム(b)内の479〜532位及び482〜529位に存在し、又は前記U−A塩基対がステム(a)内の471〜538位及び472〜537位並びにステム(b)内の478〜533位、480〜531位及び481〜530位に存在し、A−U塩基対がステム(b)内の477〜534位、479〜532位及び482〜529位に存在する、5’非コード領域と、
(ii)Sabin1、Mahoney、MEF又はSaukett株からのカプシドコード領域P1と
(iii)Sabin3からの、プロテアーゼ2Aコード領域を含む非構造コード領域と
を有する生存可能な弱毒化組換えポリオウイルス。 - Sabin3に由来する3’非コード領域を有する、請求項1に記載のポリオウイルス。
- プロテアーゼ2A遺伝子内に変異をさらに含み、前記変異が、サル起源の細胞における免疫原性粒子の収量の増加と関連している、請求項1又は2に記載のポリオウイルス。
- プロテアーゼ2A遺伝子内の変異が、請求項1又は2に記載のポリオウイルスをVero細胞内で継代することによって得ることができる、請求項3に記載のポリオウイルス。
- 変異が、残基H20、D38又はC109を変化させない、請求項3又は4に記載のポリオウイルス。
- 変異が、A8V、Y10C、C17Y、N18S、Y19C、Y19H、T23I、E25G、A30P、I33V、W35R、K45E、G48D、E65K、E65V、Y70C、T79A、F80L、Y82H、Y93H、H96Y、S105T、P106S、I122V、V123A、G127R、V131A及びS134Tのうちのいずれか1又は2以上のアミノ酸の変化である、請求項3〜5のいずれかに記載のポリオウイルス。
- 不活化されている、請求項1〜6のいずれかに記載のポリオウイルス。
- ワクチンにおいて使用するための、請求項7に記載のポリオウイルス。
- 請求項7に記載のポリオウイルスと、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含むワクチン。
- 不活化ポリオワクチン(IPV)の種としての、請求項1〜6のいずれかに記載のポリオウイルスのインビトロでの使用。
- 不活化ポリオワクチンを調製する方法であって、
(i)請求項1〜6のいずれかに記載のポリオウイルスを生体外の細胞培養で増殖させるステップと、
(ii)前記ポリオウイルスを不活化するステップと、
(iii)前記不活化ポリオウイルスを、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に製剤化
するステップと
を含む方法。 - ポリオウイルスを非ヒト細胞内で増殖させる、請求項11に記載の方法。
- ポリオウイルスに対してワクチン接種する方法において使用するための医薬品の製造における、請求項7に記載のポリオウイルスの使用。
- 請求項7に記載のポリオウイルスを含む、ポリオウイルスに対するワクチン。
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