JP5921303B2 - 独自のクローン形質のリンパ球受容体に結合する試薬および方法 - Google Patents
独自のクローン形質のリンパ球受容体に結合する試薬および方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、独自のクローン形質のリンパ球受容体に結合する試薬および方法に関する。
養子および能動の両方の免疫療法の開発は、治療できる数の特異的TまたはBリンパ球を作成するための、再現性があり、経済的で実行可能な方法が欠如しているために妨げられている。例えば、養子免疫療法のための抗原特異的細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を作成する現在の標準的方法は、CTLを拡大するための単球由来樹状細胞(DC)の作成を必要としている。この工程は、時間および経費の両方がかかる。CTLの臨床的に関連のある量へのCTL拡大のためのDCの使用は、十分な自家DCを得るために、複数回の白血球搬出を必要としている。得られたDCの量および質の両方について認められる変動性は、恐らく基礎をなす疾患および患者の前処置に関連し、これは同じくDCを用いたエクスビボ療法の変動性にも大きい影響を及ぼす。これらの理由により、DCの使用は、T細胞のエクスビボ拡大の工程に限られている。
本発明は、少なくとも下記の態様を提供する。本発明のひとつの態様は、(A)少なくとも1種のリンパ球に影響する分子、および(B)抗原に結合した場合に、独自のクローン形質のリンパ球受容体に結合する、少なくとも1種の分子複合体を含む、固形支持体である。
のいずれか、または自家HLA-A2+黒色腫細胞株(□)もしくは自家HLA-A2-黒色腫細胞株(■)
のいずれかにより、パルスされたT2細胞。値は、エフェクター:標的の比25:1、5:1およ
び1:1の3つ組で表している。図3Cは、ペプチド特異的CD8+ T細胞の割合(%)を、pp65-対
照でトランスフェクションされたHLA-A2+ A293細胞(左側)またはpp65+でトランスフェク
ションされたHLA-A2+ A293細胞(右側)のいずれかにより刺激されたCMV特異的T細胞につい
て示している。図3Dは、内因性抗原を発現している標的細胞に対するCMV特異的CTL細胞傷
害活性に関する、51Cr-放出アッセイ法の結果である。CMV特異的CTL株による%特異的溶
解を、以下の標的について示している。pp65でトランスフェクションされたA293細胞
、トランスフェクションされないHLA-A2+ A293細胞(□)、およびIE(CMVの前初期蛋白質)
対照でトランスフェクションされたA293細胞(■)。全てのアッセイ法に関して、抗原特異
的CD8+ T細胞を、ペプチド負荷したaAPCと一緒のインビトロ培養物において3〜7週後に得
た。
本発明は、独自のクローン形質のリンパ球受容体と結合する(すなわち、結合および生理的反応の引き金を引く)多種多様な道具および方法を提供する。独自のクローン形質の受容体は、例えば、特異的抗原を認識するT細胞受容体を含む。本発明の一部の態様(「抗原提示プラットフォームおよび方法」)を用い、治療または診断目的の抗原特異的T細胞の形成および/または拡大を誘導することができる。抗原特異的T細胞は、細胞傷害性Tリンパ球、ヘルパーT細胞(例えばTh1、Th2)、および調節T細胞を含む。更に他の本発明の態様(「抗体誘導プラットフォームおよび方法」)を用い、特定の抗原に対する抗体を産生するBリンパ球の形成および/または拡大を誘導することができる。
本発明の抗原提示プラットフォーム(本明細書において「人工的抗原提示細胞」または「aAPC」とも称される)は、以下により詳細に説明されるように、真核細胞または人工的固形支持体を基にすることができる。本発明の抗原提示プラットフォームは、少なくとも1種のT細胞に影響する分子(例えば、T細胞共刺激分子、T細胞増殖因子、接着分子、調節T細胞誘導分子、またはアポトーシス誘導分子)および少なくとも1種の抗原提示複合体を含む。
本発明の抗体誘導プラットフォームも、以下により詳細に説明されるように、真核細胞または人工的固形支持体を基にすることができる。本発明の抗体誘導プラットフォームは、少なくとも1種のB細胞に影響する分子(例えば、以下に説明されるような、CD40リガンド、サイトカイン、またはサイトカイン分子複合体)およびB細胞表面免疫グロブリンに結合するかもしくはB細胞の表面のMHC-抗原複合体に結合する少なくとも1種の分子複合体を含む。
本発明のプラットフォームのための固形支持体は、蛋白質分子が付着することができる固形の人工表面(すなわち、非細胞)のいずれかであることができる。適当な固形支持体は、硬質支持体(例えば、フラスコ、試験管、培養皿、マルチウェルプレート、スライド、粒子)に加え、軟質支持体(例えば、注入バッグ)を含む。
軟質支持体は、注入バッグを含む。これらのバッグは、単回使用のために作成されるか、または再使用可能であることができる。バッグは、滅菌に適した材料で製造されることが好ましい。このような材料は、当技術分野において周知でありおよび広範に使用されている。
硬質支持体の例は、試験管;組織培養器、例えば、フラスコ(例えば、10cm2、25cm2、75cm2、150cm2、285cm2、300cm2、または420cm2)、ペトリ皿(例えば、9.2cm2、22.1cm2、60cm2、147.8cm2)、マルチウェルプレート(例えば、6ウェル、12ウェル、24ウェル、48ウェル、もしくは96ウェル、または384ウェルのプレート);スライド;ならびに、粒子を含む。硬質支持体は、例えば、鉄、ニッケル、アルミニウム、銅、亜鉛、カドミニウム、チタン、ジルコニウム、スズ、鉛、クロム、マンガンおよびコバルトなどの、金属;酸化アルミニウム、酸化クロム、酸化鉄、酸化亜鉛、および酸化コバルトなどの、金属酸化物および水和された酸化物;マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、鉛、クロム、銅、鉄、コバルト、およびニッケルなどの、金属のケイ酸塩;青銅、真鍮、ステンレス綱のような合金などで製造することができる。硬質支持体は、非金属または有機物質、例えばセルロース、セラミック、ガラス、ナイロン、ポリスチレン、ゴム、プラスチックまたはラテックスで製造することもできる。または、硬質支持体は、金属および非金属または有機化合物の組合せ、例えばメタクリレート-またはスチレン-コートした金属およびケイ酸塩コートした金属であることができる。基本材料は、物質に浸漬し、その物理的または化学的特性を変更することができる。例えば、希土酸化物は、高密度の常磁性ガラス材料を作成するために、アルミノケイ酸塩ガラスに含むことができる(WhiteおよびDay、Key Engineering Materials、94-95:181-208(1994)参照)。
態様のひとつのセットにおいて、本発明のプラットフォームは、人工の粒子を基にしている。人工の粒子は、前述の多くの材料のいずれかにより製造することができる。望ましい場合には、粒子は全体を、セルロース、デキストランなどの生分解性有機物質で製造することができる。適当な市販の粒子は、例えば、ニッケル粒子(Novamet Specialty Products社(ワイコフ、N.J.)から販売されているタイプ123、VM 63、18/209A、10/585A、347355およびHDNP;Spex社から販売されている、08841R;Aldrich社から販売されている、01509BW)、ステンレス綱粒子(Ametek社から販売されている、P316L)、亜鉛粉(Aldrich社)、パラジウム粒子(D13A17、John Matthey Elec.社)、M-450エポキシビーズ(Dynal社)、およびTiO2、SiO2、またはMnO2粒子(Aldrich社)がある。
Efficient Cell Separation Technology」、CELL SEPARATION METHODS AND APPLICATIONS、Recktenwald およびRadbruch編集、Marcel Dekker社、2000年、103-32頁)、その結果1回の枯渇サイクルにつきわずかに2〜3%の非特異的細胞が喪失される。複数回サイクル法を用い、非標的細胞を、標的細胞(例えばTまたはB細胞前駆体)を著しく喪失することなく、血液産物から除くことができる。標的細胞の回収は、90%を越えることができる。例えば、高密度の粒子は、平均4.7 logにまで動員された成分採血産物(mobilized apheresis product)において正常B細胞を減少するが、3回の枯渇サイクルを使用したシステムにおいてはCD34+細胞の90%よりも多くを維持する。Houdeら、Blood、96:187a(2000)。
固形支持体は、蛋白質がその表面に結合する前にコートすることができる。一旦コーティング化学が選択されたならば、固形支持体の表面は活性化され、特定の蛋白質分子の特異的付着を可能にすることができる。従ってコーティングは、様々なTもしくはB細胞集団またはTもしくはB前駆体細胞集団との最適な反応性および生体適合性を考慮し選択することができる。いかなるコーティング化学が使用されようと、更なる活性化化学のために適当なマトリックスを提供することが好ましい。多くのこのようなコーティングが、当技術分野において周知である。例えば、固形支持体は、ヒト血清アルブミン、トリス(3-メルカプトプロピル)-N-グリシルアミノ)メタン(米国特許第6,074,884号)、ゼラチン-アミノデキストラン(米国特許第5,466,609号)、またはアミノ酸ホモポリマーもしくはランダムコポリマーでコートすることができる。ひとつの態様において、ポリ(グルタミン酸、リシン、チロシン)[6:3:1]を含有するランダムアミノ酸コポリマーが使用され;このコポリマーは、Sigma Chemical社から、製品番号No.P8854として入手できる。これは、6部のグルタミン酸、3部のリシン、および1部のチロシンの比である、アミノ酸グルタミン酸・リシン・チロシンの線状ランダムポリマーである。別の態様において、4部のリシン対1部のチロシンの比である、リシンおよびチロシンを含むアミノ酸コポリマーが使用される。更に別の態様において、1部のリシン対1部のアラニンの比である、リシンおよびアラニンを含むアミノ酸コポリマーが使用される。
別の態様、特にニッケル表面(特に粒子)に良く適した態様において、固形支持体は、シリカによりコートされている。シリカ表面は、通常使用される有機ポリマー表面に勝るいくつかの利点を有する。これは高度に均質であり、化学的に定義され、ならびに化学的および熱的に安定しており、シラノール残基がその表面全体を被覆し、ならびに蛋白質および他の生体分子の付着のために、トリエトキシシランのアミノ誘導体またはエポキシ誘導体との安定した共有結合に使用することができる。シラン誘導体は、表面全体を被覆することができ、表面との特異的および非特異的相互作用に高度の制御が可能である二次元ポリマーの単層を形成する。
別の態様において、固形支持体上の表面マトリックスが、ニッケル表面の、例えば酸化アルミニウムなどの、無毒の金属酸化物コーティングによる「不動態化」により提供される。コーティングの他の方法は、酸化アルミニウムのような金属酸化物の、固形支持体の表面への沈着を含む。酸化アルミニウムは、蛋白質複合のために官能基化することができる低い非特異的結合特性を伴う不活性表面を提供するので、これは有用なマトリックスである。
表面コーティングの完全性は、表面滲出アッセイ法により決定することができる。例えば、ニッケル固形支持体の表面をガラスまたは他の非反応性金属により完全にコーティングする場合、この固形支持体は、酸性条件下でのニッケル滲出に対して抵抗性である。例えば、被覆されたニッケル固形支持体の既知の塊を、10%硝酸中でインキュベーションし、24時間観察することができる。ニッケルは溶解するので、この溶液は緑色になっていく。未処理のニッケルは、直ぐに溶液を緑色にする。それらの表面上に酸化ニッケルの層を有するニッケル固形支持体は、溶液を約20分間で緑色に変える。先に説明されたようなシリカの層によりコーティングされた固形支持体は、8時間を越える時間硝酸に対し抵抗性があり、これはシリカの厚い層が表面上に沈着されたことを示している。固形支持体は、支持体を、BまたはT細胞活性化に使用した培養条件(下記に説明)に類似した細胞培養培地中でインキュベーションすることにより、水性条件下で試験することもできる。この溶液へ滲出されたニッケルの量は、原子吸光分光測定により測定することができる。
望ましい場合には、固形支持体は、コーティング前に予備処理することができる。固形支持体の予備処理は、例えば、支持体の滅菌およびパイロジェン除去に加え、支持体の表面上に酸化物の層を形成することができる。この予備処理は、金属の固形支持体が使用される場合に特に有益である。ひとつの態様において、予備処理は、ニッケル固形支持体の約2〜6時間、好ましくは約5時間の、温度範囲約200〜350℃、好ましくは約250℃での加熱が関連する。
分子は、吸着によるか、または共有結合を含む、直接の化学結合により、固形支持体に直接付着することができる。例えば、Hermanson、BIOCONJUGATE TECHNIQUES、Academic Press社、ニューヨーク、1996年参照。分子それ自身は、求核基、脱離基、または求電子基を含む、様々な化学官能基により、直接活性化することができる。官能基の活性化は、アルキルおよびアシルのハロゲン化物、アミン、スルフヒドリル、アルデヒド、不飽和結合、ヒドラジド、イソシアナート、イソチオシアナート、ケトン、および化学結合を活性化することが分かっている他の基を含む。または分子は、小分子-カップリング試薬の使用を介して、固形支持体に結合することができる。カップリング試薬の非限定的例は、カルボジイミド、マレイミド、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、ビスクロロエチルアミン、グルタルアルデヒドのような二官能性アルデヒド、酸無水物などを含む。別の態様において、分子は、当技術分野において周知である、ビオチンストレプトアビジン連結またはカップリングのような、親和性結合を介して、固形支持体にカップリングされ得る。例えば、ストレプトアビジンは、共有的または非共有的付着により、固形支持体に結合することができ、ビオチン化された分子は、当技術分野において周知の方法を用いて、合成することができる。例えば、Hermansonの論文(1996)を参照のこと。
活性化化学を使用し、分子を固形支持体の表面へ特異的で安定して付着させることができる。蛋白質を官能基に付けるために使用することができる多くの方法が存在する;例えば、Hermansonの論文(1996)参照。例えば、二工程法において、共通の架橋剤グルタルアルデヒドを用い、蛋白質アミン基を、アミン化された固形支持体表面に付着することができる。得られた連結は、加水分解的に安定である。他の方法は、蛋白質上のアミンと反応するn-ヒドロ-スクシンイミド(NHS)エステルを含む架橋剤、アミン含有、スルフヒドリル含有、またはヒスチジン含有の蛋白質と反応する活性ハロゲンを含む架橋剤、アミンまたはスルフヒドリル基と反応するエポキシドを含む架橋剤の使用、マレイミド基とスルフヒドリド基の間の結合、ならびにペンダント糖部分の過ヨウ素酸酸化による蛋白質アルデヒド基の形成、それに続く還元性アミノ化を含む。
特異的蛋白質の固形支持体表面への付着は、蛋白質の直接の連結によるか、または間接的方法の使用により、実現することができる。ある種の蛋白質は、それら自身を、直接的付着または複合に適合させるが、他方で他の蛋白質または抗体は、抗マウスIgGまたはストレプトアビジンのような、リンカーまたはスペーサー蛋白質に連結された場合に、より良い機能活性を保持する。望ましい場合には、リンカーまたは付着蛋白質を使用することができる。
同じ固形支持体上の特定の蛋白質の比は、抗原または抗体の提示における固形支持体の有効性を増大するように変動することができる。例えば、A2-Ig(下記実施例1に説明)(シグナル1)の抗CD28(シグナル2)に対する最適比は、下記のように試験することができる。固形支持体は、A2-Igおよび抗CD28に30:1、10:1、3:1、1:1、0.3:1;0.1:1、および0.03:1のような様々な比で連結している。支持体に連結した蛋白質の総量は、一定に保たれる(例えば、粒子150mg/mlで)か、または変動することができる。サイトカイン放出および増殖のようなエフェクター機能は、T細胞活性化および分化と比べ、シグナル1対シグナル2の必要要件が異なるので、これらの機能は個別にアッセイすることができる。
固形支持体は、支持体が製造される時に生じる添加(addition)および反応を評価するいくつかの分析的アッセイ法により特徴付けられる。これらは、アミンおよびアルデヒドのような官能基のアッセイ法、ならびに特定の型の蛋白質分子の結合のアッセイ法を含む。加えて機能アッセイ法を用い、固形支持体の生物学的活性を評価することができる。固形支持体の表面に結合した蛋白質の量は、当技術分野において公知の方法のいずれかにより決定することができる。例えば、結合した蛋白質は、280nmでの吸光度を用い、反応液から取り除かれる蛋白質量を決定することにより、間接的に測定することができる。この態様において、固形支持体の添加の前後の反応液の蛋白質含量は、280nmでの吸光度で測定され、および比較される。いずれかの洗浄液に含まれる蛋白質量も測定され、反応後溶液中に認められた量に追加される。この差は、固形支持体表面に結合した量の指標である。この方法を使用し、異なる反応条件の結合効率を迅速にスクリーニングすることができる。
本発明の抗原提示プラットフォームおよび抗体誘導プラットフォームの両方は、細胞を基にすることができる。これらの細胞は、好ましくは真核細胞であり、より好ましくは哺乳類細胞であり、更により好ましくは霊長類の細胞であり、最も好ましくはヒト細胞である。
抗原提示プラットフォームに連結した分子は、少なくとも1種のT細胞に影響する分子および少なくとも1個の抗原結合窩を含む少なくとも1種の抗原提示複合体を含む。任意で、抗原は、この抗原結合窩に結合することができる。これらの構成要素を、以下に説明する。
抗原提示複合体は、抗原結合窩を含み、ならびにT細胞またはT細胞前駆体への提示のために抗原を結合することができる。抗原提示複合体は、例えば、MHCクラスIまたはクラスII分子、MHCクラスIもしくはクラスII分子の機能的抗原結合窩を含む融合蛋白質、MHCクラスIまたはクラスII「分子複合体」(後述)、またはCD1ファミリーメンバー(例えば、CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、およびCD1e)などの非古典的MHC様分子であることができる。
「MHCクラスI分子複合体」は、米国特許第6,268,411号に開示されている。MHCクラスI分子複合体は、免疫グロブリン重鎖の末端に高次構造的に無傷の様式で形成される(概略的説明は、米国特許第6,268,411号の図IA参照)。抗原性ペプチドが結合しているMHCクラスI分子複合体は、独自のクローン形質のリンパ球受容体(例えば、T細胞受容体)に安定して結合することができる。
「MHCクラスII分子複合体」は、米国特許第6,458,354号、米国特許第6,015,884号、米国特許第6,140,113号、および米国特許第6,448,071号に開示されている。MHCクラスII分子複合体は、少なくとも4種の融合蛋白質を含む。2種の第一の融合蛋白質は、(i)免疫グロブリン重鎖、および(ii)MHCクラスIIβ鎖の細胞外ドメインを含む。2種の第二の融合蛋白質は、(i)免疫グロブリンκまたはλ軽鎖、および(ii)MHCクラスIIα鎖の細胞外ドメインを含む。これら2種の第一および2種の第二の融合蛋白質は会合し、MHCクラスII分子複合体を形成する。各々の第一の融合蛋白質のMHCクラスIIβ鎖の細胞外ドメインおよび各々の第二の融合蛋白質のMHCクラスIIα鎖の細胞外ドメインは、MHCクラスIIペプチド結合窩を形成する。
(配列番号:1)である。免疫グロブリン軽鎖をMHCクラスIIα鎖の細胞外ドメインに接続するのに好ましいリンカーは、
(配列番号:2)である。
T細胞に影響する分子は、前駆体T細胞または抗原特異的T細胞に生物学的作用を有する分子である。このような生物学的作用は、例えば、前駆体T細胞の、CTL、ヘルパーT細胞(例えば、Th1、Th2)、または調節T細胞への分化;T細胞の増殖;ならびに、T細胞アポトーシスの誘導を含むが、これらに限定されるものではない。従って、T細胞に影響する分子は、T細胞共刺激分子、接着分子、T細胞増殖因子、調節T細胞誘導分子、およびアポトーシス誘導分子を含む。本発明の抗原提示プラットフォームは、このような分子の少なくとも1種を含み;任意で、抗原提示プラットフォームは、少なくとも2種、3種または4種のこのような分子を、いずれかの組合せで含む。
様々な抗原は、抗原提示複合体に結合することができる。抗原の性質は、使用される抗原提示複合体の種類によって決まる。例えば、ペプチド抗原は、MHCクラスIおよびクラスIIペプチド結合窩に結合することができる。非古典的MHC様分子は、リン脂質、複合糖質など(例えば、ミコール酸およびリポアラビノマンナンのような、細菌の膜成分)のような、非ペプチド抗原を提示するために使用することができる。本明細書において使用される「抗原」は、「抗原性ペプチド」も含む。
免疫応答を誘導することが可能であるいずれかのペプチドは、抗原提示複合体に結合することができる。抗原性ペプチドは、腫瘍関連抗原、自己抗原、アロ抗原、および感染物質の抗原を含む。
腫瘍関連抗原は、それらが由来した腫瘍により専ら発現され、多くの腫瘍において発現されたが正常な成人組織においては発現されない腫瘍抗原(腫瘍胎児性抗原)を共有した独自の腫瘍抗原、ならびに同じくそれから腫瘍が生じる正常組織により発現された組織特異抗原を含む。腫瘍関連抗原は、例えば、胚性抗原(embryonic antigen)、異常な翻訳後修飾を伴う抗原、分化抗原、突然変異した癌遺伝子または腫瘍抑制因子の産物、融合蛋白質、またはオンコウイルス蛋白質であることができる。
自己抗原は、生体が免疫応答において産生する、生体自身の「自分の抗原」である。自己抗原は、グッドパスチャー症候群、多発性硬化症、グレーヴス症、重症筋無力症、全身性紅斑狼瘡、インスリン依存型真性糖尿病、リウマチ様関節炎、尋常性天疱瘡、アジソン病、疱疹状皮膚炎、セリアック病、および橋本甲状腺炎のような、自己免疫疾患に関連している。
アロ抗原は、同じ種の別のメンバーにより抗原として検出される対立遺伝子の直接的または間接的産物である。このような対立遺伝子の直接的産物は、コードされたポリペプチドを含み;間接的産物は、対立遺伝子がコードしている酵素により合成された多糖および脂質を含む。アロ抗原は、主要および非主要組織適合性抗原(ヒトにおいてHLAとして知られている)を含み、これは、クラスIおよびクラスII抗原、ABO、Lewis血液型のような血液型抗原、TおよびB細胞上の抗原、ならびに単球/内皮細胞抗原を含む。HLA特異性は、A(例えば、A1-A74、特にA1、A2、A3、A11、A23、A24、A28、A30、A33)、B(例えば、B1-B77、特にB7、B8、B35、B44、B53、B60、B62)、C(例えばC1-C11)、D(例えばD1-D26)、DR(例えばDR1、DR2、DR3、DR4、DR7、DR8、およびDR11)、DQ(例えばDQ1-DQ9)、ならびにDP(例えば、DP1-DP6)を含む。
感染物質の抗原は、原生動物、細菌、真菌(単細胞および多細胞の両方)、ウイルス、プリオン、細胞内寄生体、蠕虫、および免疫応答を誘導する他の感染物質の構成要素を含む。
抗原性ペプチドを含む抗原は、米国特許第6,268,411号に開示されたように、能動的又は受動的のいずれかで、抗原提示複合体の抗原結合窩に結合することができる。任意で、抗原性ペプチドは、ペプチド結合窩に共有結合することができる。
抗体誘導プラットフォームに連結した分子は、少なくとも1種のB細胞に影響する分子、ならびにB細胞表面免疫グロブリンに結合することができるかまたはB細胞表面の抗原含有MHC複合体に結合することができる、少なくとも1種の分子複合体を含む。
B細胞に影響する分子は、B細胞またはB細胞前駆体に対し、例えば増殖の誘導または抗体形成のような生物学的作用を有する分子である。このような分子は、CD40リガンドに加え、前述のサイトカインおよびサイトカイン分子複合体を含む。使用されるサイトカイン分子の種類に応じて、B細胞は、特定の種類の抗体を産生するようにしむけられる。例えば、IL-4はIgEの産生を誘導するのに対し、IL-5はIgAの産生を誘導する。
抗体誘導プラットフォームにおいて使用するための分子複合体は、B細胞表面免疫グロブリンに結合するか、またはB細胞表面のMHC-抗原複合体に結合する複合体である。B細胞表面免疫グロブリンに結合している分子複合体は、プラットフォーム表面に複合された抗原を含む。B細胞表面のMHC-抗原複合体に結合している分子複合体は、T細胞受容体(TCR)およびTCR分子複合体を含む。抗体誘導プラットフォームは、このような分子複合体の一方または両方の型を含むことができる(すなわち、B細胞表面免疫グロブリン結合またはMHC-抗原結合)。
「TCR分子複合体」は、米国特許第6,458,354号、米国特許第6,015,884号、米国特許第6,140,113号、および米国特許第6,448,071号において開示されている。TCR分子複合体は、少なくとも4種の融合蛋白質を含む。2種の第一の融合蛋白質は、(i)免疫グロブリン重鎖、および(ii)TCRα鎖の細胞外ドメインを含む。2種の第二の融合蛋白質は、(i)免疫グロブリンκまたはλ軽鎖、および(ii)TCRβ鎖の細胞外ドメインを含む。または、2種の第一の融合蛋白質は、(i)免疫グロブリン重鎖、および(ii)TCRγ鎖の細胞外ドメインを含み、ならびに2種の第二の融合蛋白質は、(i)免疫グロブリンκまたはλ軽鎖、および(ii)TCRδ鎖の細胞外ドメインを含む。この2種の第一および2種の第二の融合蛋白質は会合し、TCR分子複合体を形成する。各第一の融合蛋白質のTCR鎖の細胞外ドメイン、および各第二の融合蛋白質のTCR鎖の細胞外ドメインは、抗原認識窩を形成する。
(配列番号:1)である。免疫グロブリン重鎖をTCRβまたはδ鎖の細胞外ドメインへ結合するために好ましいリンカーは、
(配列番号:2)である。
抗原特異的T細胞の誘導および拡大
本発明は、CTL、ヘルパーT細胞、および調節T細胞を含む、抗原特異的T細胞の形成を誘導しおよび拡大する方法を提供する。これらの方法は、複数の前駆体T細胞を含有する単離された調製物を、抗原が抗原結合窩に結合した本発明の抗原提示プラットフォームと接触することが関連している。この調製物の抗原提示プラットフォームと一緒のインキュベーションは、集団内の前駆体細胞を誘導し、その抗原を認識する抗原特異的T細胞を形成する。抗原特異的T細胞は、前駆体T細胞の、後述の本発明の抗原提示プラットフォームと一緒のインキュベーションにより得ることができるか、または例えば樹状細胞とのインキュベーション、もしくは当技術分野において公知の人工的抗原提示細胞とのインキュベーションのような、常法により得ることができる。
本発明の抗原提示プラットフォームによるT細胞刺激と、通常の正常な樹状細胞によるものの間の差のひとつは、必要とされる刺激期間である。例えば、正常なDCのCTLによる認識は、最終的には溶解および活性化されたT細胞による抗原性刺激の排除につながる。対照的に、T細胞は、抗原提示プラットフォーム上の抗原、特に人工的な生分解性でない表面を基にしたものを排除する効果的方法を有さないことがある。従って、このプラットフォームによる刺激は、数日ではない場合は、数時間行われると思われる。
本発明の抗原提示プラットフォームのT細胞前駆体の拡大、活性化および分化に対する作用は、かなり多くの当業者に公知の方法においてアッセイすることができる。機能の迅速な決定は、増殖アッセイ法を用い、各T細胞型に特異的マーカーを検出し、培養物中のCTL、ヘルパーT細胞、または調節T細胞の増加を、決定することにより実現することができる。このようなマーカーは、当技術分野において公知である。CTLは、クロム放出アッセイ法を用い、サイトカイン産生または細胞溶解活性をアッセイすることにより検出することができる。
適当なエフェクター機能を伴う抗原特異的T細胞の作成に加え、抗原特異的T細胞の有効性の別のパラメータは、T細胞の病巣への移動を可能にするホーミング受容体の発現である(Sallustoら、Nature、401:708-12(1999);LanzavecchiaおよびSallusto、Science、290:92-97(2000))。適当なホーミング受容体の非存在は、慢性CMVおよびEBV感染症の状況に関与している(Chenら、Blood、98:156-64(2001))。加えて、抗原特異的T細胞を拡大するためのプロフェッショナルAPCの使用と非プロフェッショナルAPCの間の注目されたひとつの差異は、適当なホーミング受容体の発現であり、これはインビボにおける機能不全CTLの存在を説明し得る(Salioら、J. Immunol.、167:1188-97(2001))。
二次抗体反応の進行は、TCR「オフレート(off-rate)」分析により決定される、親和性の焦点化に関係している(Savageら、Immunity、10:485-92:1999;Buschら、J. Exp. Med.、188:61-70(1998);BuschおよびPamer、J. Exp. Med.、189:701-09(1999))。TCRオフレートの減少(すなわち、増加したTCR親和性の結果)は、少ない量の抗原を認識する増加した能力、および関心のあるT細胞集団の生物学的有効性と良く相関するパラメーターである。オフレートは、抗原提示プラットフォーム-媒介した刺激の大きさおよび/または期間を変動することにより、最適化することができる。
抗原に結合した抗原特異的T細胞は、結合していない細胞から分離することができる。血漿搬出、フローサイトメトリー、ディファレンシャル遠心分離を含む、当技術分野において公知の方法のいずれかを用い、この分離を実現することができる。ひとつの態様において、T細胞は、例えば、DYNABEADS(登録商標)M-450 CD3/CD28 Tなどの、抗CD3/抗CD28結合したビーズのような、ビーズとの、所望のT細胞の陽性選択に十分な期間のインキュベーションにより、単離される。
本発明は、抗体産生B細胞の形成を誘導する方法も提供する。これらの方法は、複数の前駆体B細胞を含む単離された調製物を、本発明の抗体誘導プラットフォームと接触することに関する。調製物の抗体誘導プラットフォームとのインキュベーションは、集団内の前駆体細胞を誘導し、抗原を特異的に認識する抗体を産生する抗体産生B細胞を形成する。典型的には、第一の細胞集団における抗体産生B細胞の数または割合のいずれかは、前駆体B細胞が、非特異性刺激、例えばフィトヘマグルチニン(PHA)、リポ多糖(LPS)、またはヤマゴボウなどと共にインキュベーションされる場合に形成される抗体産生細胞の数または割合よりも大きい。抗体誘導プラットフォームが使用される本明細書において説明したいずれかの態様において、B細胞に影響する分子とB細胞表面免疫グロブリンまたはB細胞表面のMHC-抗原複合体に結合する複合体との組合せを使用することができる。
前述のT細胞刺激のように、抗体産生B細胞の集団を誘導または拡大するために必要な刺激の期間は、特に人工的で生分解性でない表面がプラットフォームに使用される場合、通常生じるものとは異なる。従ってプラットフォームによる刺激は、おそらく数日ではない場合は、数時間行われると思われる。本発明の様々な抗体誘導プラットフォームと前駆体もしくは抗体産生B細胞の間の相互作用の期間は、抗原特異的T細胞について先に説明したものに類似した方法を用いて決定することができる。
本発明の抗体産生プラットフォームのB細胞前駆体の拡大、活性化および分化に対する作用は、当業者に公知のかなり多くの方法によりアッセイすることができる。機能の迅速決定は、増殖アッセイ法を用いるか、B細胞特異的マーカーを検出することによるか、または特異的抗体産生をアッセイすることにより実現することができる。
本発明の粒子または細胞を用いた抗原提示プラットフォームもしくは抗体誘導プラットフォームに加え、このようなプラットフォームを用い得られた抗原特異的T細胞または抗体特異的B細胞を含有する薬学的調製物を、患者への直接注射用に、製剤化することができる。このような薬学的調製物は、本発明の組成物の患者への送達に適した薬学的に許容される担体、例えば生理食塩水、緩衝した生理食塩水(例えば、リン酸緩衝生理食塩水)、またはリン酸緩衝生理食塩グルコース溶液などを含有する。
投与経路
本発明の粒子または細胞を用いた抗原提示プラットフォームまたは抗体誘導プラットフォームに加え、このようなプラットフォームを用いて得られた抗原特異的T細胞または抗体特異的B細胞を、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、皮内投与、リンパ内投与、および腫瘍内投与を含む、いずれか適当な経路により、患者へ投与することができる。患者は、ヒトおよび獣医学上の患者の両方を含む。
本発明のプラットフォームを用い、当技術分野において公知の診断法および治療法において使用することができる、治療に有用な数の抗原特異的T細胞または抗体産生B細胞を作成することができる。例えば、国際公開公報第01/94944号;米国特許第2002/0004041号;米国特許第5,583,031号;米国特許第2002/0119121号;米国特許第2002/0122818号;米国特許第5,635,363号;米国特許第2002/0090357号;米国特許第6,458,354号;米国特許第2002/0034500号を参照。
抗原特異的T細胞は、用量範囲約5〜10x106CTL/kgの体重(〜7x108CTL/処置)から、最大約3.3x109CTL/m2(〜6x109CTL/処置)で、患者へ投与することができる(Walterら、New England Journal of Medicine、333:1038-44(1995);Yeeら、J. Exp. Med.、192:1637-44(2000))。他の態様において、患者は、静脈内投与される1回投与量あたり、103個、5x103個、104個、5x104個、105個、5x105個、106個、5x106個、107個、5x107個、108個、5x108個、109個、5x109個または1010個の細胞を受け取ることができる。更に別の態様において、患者は、200μlのボーラス中に例えば8x106個または12x106個の細胞の結節内注射を受け取ることができる。抗体産生B細胞それ自身に加え、細胞を用いた抗原提示プラットフォームまたは抗体誘導プラットフォームを、同様の用量で患者に投与することができる。
多くのマウスモデルが、腫瘍治療に関する養子免疫療法プロトコールを評価するために利用可能である。黒色腫治療を評価するためには、ふたつのモデルが特に適している。ひとつのモデルは、皮下移植されたヒト黒色腫株、例えばBMLを有する、ヒト/SCIDマウスを使用する。このようなモデルにおいて、エクスビボで拡大したMart-1特異的CTLの移植は、この腫瘍の発症および/または増殖を遅延する。第二のモデルは、マウスA2-トランスジェニックマウス、およびAADと称される、HLA-A2様分子がトランスフェクションされたマウスB16黒色腫を使用する。A2-トランスジェニックの基礎でもあるこの分子は、マウスα3ドメインに融合したα1-2ドメイン中のヒトHLA-A2である。これらのトランスジェニックマウスを使用し、マウスのB16-AAD黒色腫は、チロシナーゼおよびgp100に由来した詳細に明らかにされたA2拘束された黒色腫エピトープを超えた拒絶反応に対し感受性がある。
本発明の抗原提示プラットフォームまたは抗体誘導プラットフォームのいずれかは、キットで提供することができる。粒子または細胞を用いた抗原提示または抗体誘導プラットフォームに適した容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックを含む、様々な材料で製造することができる。容器は、無菌のアクセスポートを有しても良い(例えば、容器は、皮下注射針により、剥離可能なストッパーを備えている、静注液用バッグまたはバイアルであることができる。)。またはキットは、前述のような、硬質または軟質の抗原提示または抗体誘導プラットフォームを備えることができる。任意で、1種または複数の異なる抗原を、プラットフォームに結合するか、または個別に供給することができる。
材料および方法
細胞株
TAP-欠損174CEM.T2(T2)細胞株および黒色腫細胞株は、10%FCSを補充したM'培地(Oelkeら、Scand. J. Immunol.、52:544-49(2000))において維持した。
本試験において使用したペプチド(Mart-1、ELAGIGILTV、配列番号:3;CMVpp65、NLVPMVATV、配列番号:4)は、JHU中核施設が調製した。各ペプチドの純度(>98%)は、質量分析およびHPLCにより確認した。
Johns Hopkins Universityの施設内倫理委員会(IEC)は、下記実施例において考察した試験を承認した。全てのドナーは、本試験に登録する前に、書面によるインフォームドコンセントを提出した。健常志願者および黒色腫患者のドナー#7は、サイトメトリーにより表現型がHLA-A2.1であった。この黒色腫患者は、肺、肝臓およびリンパ節転移を伴う広範囲の転移性疾患を有した。PBMCは、フィコール-ハイパーク(Hypaque)密度勾配遠心分離により単離した。
aAPCは、「HLA-Ig」(米国特許第6,268,411号に開示)および抗CD28のミクロビーズ(Dynal社、レークサクセス、NY)上への連結により作成した。簡単に述べると、ビーズを、滅菌した0.1Mホウ酸緩衝液(「ビーズ洗浄緩衝液」)中で2回洗浄した。これらのビーズを、ホウ酸緩衝液中のHLA-A2-Igおよび抗CD28 mAb 9.3の1:1混合液と共に、ローター上で24時間4℃でインキュベーションし、ならびにビーズ洗浄緩衝液で2回洗浄した。ビーズ洗浄緩衝液中で更に24時間4℃でインキュベーションし、この緩衝液を交換した。得られるaAPCは、A2-Ig/ビーズの0.9x105個分子、および抗CD28分子/ビーズの1.9x105個を有することがわかった。aAPCビーズは、4℃で3ヶ月を越えて貯蔵し、活性は失われなかった。ペプチド負荷に関して、HLA-Ig被覆したaAPCを、PBSで2回洗浄し、およびペプチド30mg/ml中に107個ビーズ/mlとなるよう調節した(最終濃度)。aAPCビーズは、4℃でペプチド溶液中に貯蔵した。
単球は、CD14+磁気分離(Miltenyi、オーバーン、CA)により、PBMCから単離した。CD14+細胞は、2%自家血清、100ng/mlヒトGM-CSF、50ng/ml IL-4、および5ng/ml TGF-β1を含む、M'培地において培養した。5〜7日培養した後、10ng/ml TNF-βおよびIL-1β、1000U/ml IL-6(BD-Pharmingen社、サンディエゴ、CA)および1mg/ml PGE2(Sigma社、セントルイス、MO)を含有する成熟カクテルに24時間添加した。細胞は、DCの典型的細胞表面マーカー(CD1a+、CD14-、CD86+)を展示した。ペプチド負荷のために、DCを収集し、および密度1〜2x106個細胞/mlでM'培地中の30mg/mlでインキュベーションした。
CD8+ Tリンパ球は、CD8単離キット(Miltenyi社、オーバーン、CA)を使用するCD8-細胞の枯渇により、PBMCにより濃縮した。90%を超えるCD8+ T細胞を含む得られる集団は、レスポンダー細胞として使用し、ペプチドパルスしたDCまたはペプチドパルスしたaAPCのいずれかで刺激した。10000個のレスポンダー細胞/ウェルを、5%自家血漿および3%TCGFを補充した200μlのM'培地/ウェルの96ウェル丸底プレートにおいて、5x103個DC/ウェルまたは104ペプチドパルスしたaAPC/ウェルのいずれかと共培養した。追加した同種異系のフィーダー細胞は、CTLの誘導または拡大のいずれにも使用しなかった。TCGFは、Oelkeらの論文に記されたように調製した(Clin. Canc. Res.、6:1997-2005(2000))。培地およびTCGFは、1週間に2回補充した。7日目およびその後毎週、T細胞を収集し、計数し、ならびに3%TCGFを補充した完全培地内で、5x103個ペプチドパルスした自家DC/ウェルまたは104個ペプチドパルスしたaAPC/ウェルのいずれかと共に、104個T細胞/ウェルとなるよう再び播種した。
Gretenらの論文(Proc. Natl. Acad. Sci. USA、95:7568-73(1998))に記されたように、細胞は、FITC結合したCD8 mAbおよびMart-1もしくはCMVパルスしたA2-Igで、ならびに第二工程において、抗マウスIg-PEで染色し、Ig-A2二量体を検出した。対照染色について、記したように、A2-Igを、不適切なペプチドで負荷するかまたは負荷しないかのいずれかであった。負荷しないA2-Ig(図2)または不適切なA2-結合ペプチドを負荷したA2-Ig(図4)のいずれかを用い、同様のバックグランド染色が観察された。分析のために、本発明者らはCD8+細胞をゲーティングした(gate on)。
51Cr-放出-アッセイ法は、Oelkeらの論文(2000)に説明されたように行った。CTL活性は、下記式を用い、特異的51Cr-放出の割合として計算した:%特異的殺傷=(試料放出−自然発生的放出)÷(最大放出−自然発生的放出)×100%。
aAPCによるMart-1およびCMV特異的CTLの誘導および拡大
これは、ふたつの臨床的関連した標的であるCMV-ペプチドpp65およびMart-1による抗原特異的CTLの誘導および拡大を説明している。これらのペプチドは、それらの同族TCRに関して広範に変動する親和性を有する。CMV-ペプチドpp65は、高親和性ペプチドであるのに対し、メラニン形成細胞自己抗原に由来した修飾されたMart-1ペプチドは、低親和性ペプチドであることが知られている(Valmoriら、Int. Immnunol.、11:1971-80(1999))。
aAPC誘導したPBMCにより内因性にプロセッシングされた抗原の認識
CTL機能の評価における有用な判定基準は、内因性抗原-HLA複合体を発現する標的の認識である。黒色腫特異的CTLの拡大のためのペプチドパルスしたDCを使用する最初の作業は、同族抗原によりパルスした標的の溶解を媒介した低親和性CTLを生じたが、しばしば抗原-HLA複合体を内因性に発現した黒色腫標的を認めることができなかった。Yeeら、J. Immunol.、162:2227-34(1999)。従って本発明者らは、aAPC誘導したCTLの内因性Mart-1またはpp65 CMV抗原を認識する能力を試験した(図3)。
CMV特異的CTLのaAPCによる拡大
DCの使用に関連したひとつの制限は、臨床に関連した数へのCTLの拡大は、十分なDCを得るための白血球搬出または抗CD3ビーズなどの非特異性拡大の使用のいずれかを必要とすることである(図1、工程3参照)。従って本発明者らは、aAPCまたは抗CD3/抗CD28-ビーズを使用する「拡大」相を比較した。CMV特異的CTLの拡大時に、抗CD3/抗CD28ビーズを使用するCTLの総数が7倍増加した。しかし、抗原特異的細胞の割合は、87.9%から7.3%に減少した(図4Aおよび4Bの比較)。この問題点は、多様なCTL集団の抗CD3を用いた拡大の使用の有用性を制限した。Mausら、Nature Biotechnol.、20:143-48(2002)。対照的に、CMV特異的aAPCが抗原特異的CTLの拡大に使用される場合、抗原特異性の同時喪失はなかった。CMV特異的CTLの割合は、それらの培養物中で86%であり続け、そこには依然T細胞数の7倍の増加があった(図4Aおよび4Cの比較)。従って、HLA-Igを用いたaAPC支持体は、抗原特異的様式でのCTLの拡大を継続し、抗CD3を用いた拡大に勝る有意な利点を表している。
Claims (8)
- その表面に以下を含む、粒子である、薬学的に許容可能される硬質固形支持体;
(A) CD28に特異的に結合する抗体;
(B) 少なくとも4種の融合蛋白質を含む、少なくとも一つのMHCクラスII抗原提示複合体であって、ここで
(i)2種の第一の融合蛋白質が、(1)免疫グロブリン重鎖および(2)MHCクラスIIβ鎖の細胞外ドメインを含み;ならびに
(ii)2種の第二の融合蛋白質が、(1)免疫グロブリン軽鎖および(2)MHCクラスIIα鎖の細胞外ドメインを含み、
ここで2種の第一および2種の第二の融合蛋白質が会合し、MHCクラスII分子複合体を形成し、ここで各第一の融合蛋白質のMHCクラスIIβ鎖の細胞外ドメインおよび各第二の融合蛋白質のMHCクラスIIα鎖の細胞外ドメインが、MHCクラスIIペプチド結合窩を形成する;
ならびに、
(C) 該ペプチド結合窩に受動的に結合されているペプチド抗原。 - 抗原性ペプチドが、各抗原結合窩に結合される、請求項1記載の硬質固形支持体。
- 抗原性ペプチドが、腫瘍関連抗原、自己抗原、アロ抗原、および感染物質抗原からなる群より選択される、請求項2記載の硬質固形支持体。
- 少なくとも2種のMHCクラス II抗原提示複合体を含む、請求項1記載の硬質固形支持体。
- 同一の抗原性ペプチドが、各抗原結合窩に結合されている、請求項4記載の硬質固形支持体。
- 異なる抗原性ペプチドが、各抗原結合窩に結合されている、請求項4記載の硬質固形支持体。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の硬質固形支持体を複数含む組成物。
- 薬学的に許容される担体を更に含む、請求項7記載の組成物。
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