JP5914509B2 - キノリノン誘導体 - Google Patents
キノリノン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5914509B2 JP5914509B2 JP2013538319A JP2013538319A JP5914509B2 JP 5914509 B2 JP5914509 B2 JP 5914509B2 JP 2013538319 A JP2013538319 A JP 2013538319A JP 2013538319 A JP2013538319 A JP 2013538319A JP 5914509 B2 JP5914509 B2 JP 5914509B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- cells
- dihydroquinoline
- oxo
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
−骨形成不全症:この疾患は「脆弱骨疾患」としても知られており、骨格を形成する結合組織のコラーゲン線維の発達における先天的欠陥による骨の過度の脆弱性により特徴付けられる疾患と一緒のグループである。全てのタイプは、骨の極度の脆弱性によって特徴付けられ、それが次の疾患の最も典型的な兆候である;
− 副甲状腺機能亢進症;
− 骨軟化症;骨格のタンパク質構造の鉱化作用の欠陥(カルシウムおよびリ ン酸イオンの欠如)によって誘導される骨の脱石灰化に相当する;
− 骨壊死;骨組織の細胞の死によって定義される病気を包含する;
− リウマチ性関節炎;
− 炎症性関節炎;
− 骨髄炎;
− 歯周炎;
− 骨転移。
− Patchedタンパク質に作用することにより骨芽細胞分化を刺激するヘッジホッグタンパク質および誘導されたポリペプチド(Spinella-Jaegle et al. 2001; Guan et al. 2009);
− 培養下でヒト骨芽細胞を活性化することができるプルモルファミン(Wu et al. 2004; Beloti et al. 2005);
− Hh Ag1.2 分子(Frank-Kamenetsky et al. 2002);
− 骨芽細胞分化および骨形成を誘導するオキシステロール誘導体(Corcoran and Scott 2006; Amantea et al. 2008) (Aghaloo et al. 2007; Dwyer et al. 2007; Yu et al. 2008)。
前駆細胞は多能性の成体細胞、すなわち、その細胞分化がいくつかの細胞型をもたらすことができる細胞である。
- Xは、オルト、メタまたはパラ位において、-H、-OH、-NH2、ハロゲン原子、好ましくは塩素もしくは臭素、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素ベース鎖からなるアルキル基、(アルキル基が前で定義されたとおりである、式 -O-アルキルの)アルコキシ基、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはアリール基を表し;
- Wは、-H、-OH、-NH2またはハロゲン原子、好ましくは塩素もしくは臭素を表し;
- 水素原子;または
- 1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素ベース鎖からなるアルキル基(1以上の2重もしくは3重結合で任意に不飽和であり、OおよびSのような1以上のヘテロ原子、1以上のハロゲン原子または1以上のアリールもしくはヘテロアリール基、好ましくはピリジン基で任意に置換される);または
- 3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル(1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素ベース鎖からなるアルキル基または(アルキル基が前で定義されたとおりである、式 -O-アルキルの)アルコキシ基で任意に置換される)
を表し;
R3およびR4は、それらを有するキノリン環の隣接する窒素および炭素原子と一緒になって5-もしくは6-員環を形成するように縮合することができると解釈される)。
- プロピル 4-(1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエート (化合物 1):
図1の合成スキームに従って、第1の工程において、アニリンが、キノリノンカルボキシレートを得るためにマイクロウエーブ照射下、トリエチル メタン トリカルボキシレートと縮合され;次に、該キノロンが、カルボキシアミドキノリノンエステルを得るためにマイクロウエーブ照射下、4-tert-ブチルアニリンと縮合され;次の工程は、酸を得るためにこれらの化合物のエステル官能基をけん化することからなり、該酸が、実施例に示される種々の変更のための出発点である。
それゆえ、一般式(I)の化合物は、骨芽細胞機能または分化の異常調節および/または骨芽細胞と破骨細胞との間の機能不均衡によって引き起こされる疾患の治療で特に興味がある。
- Xは、オルト、メタまたはパラ位において、-H、-OH、-NH2、ハロゲン原子、好ましくは塩素もしくは臭素、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素ベース鎖からなるアルキル基、(アルキル基が前で定義されたとおりである、式 -O-アルキルの)アルコキシ基、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはアリール基を表し;
- Wは、-H、-OH、-NH2またはハロゲン原子、好ましくは塩素もしくは臭素を表し;
R3およびR4は、それらを有するキノリン環の隣接する窒素および炭素原子と一緒になって6-員環を形成するように縮合することができると解釈される)。
エチル 1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートの製造
本発明に基づく一般式(I)の骨形成の刺激に対する効果を、インビトロで多能性間葉細胞株C3H10T1/2の分化を分析することにより測定した。
化合物の溶解、細胞培養
式(I)の試験化合物は、ジメチルスルホキシド中、2.5 mMの濃度に溶解され、次いで、用いられるまで-20℃の温度で保存された。
この実験のために、細胞はガラス製のカバースリップを含む6ウエルプレート中で培養され、0.05 mg/ml ポリ-D-リシンで1時間処理される。C3H10T1/2細胞をウエル当たり150 000細胞の密度で播種する。化合物を10 μMの濃度で適用し、記載された手順に従ってSigma染色キット(85L-3R)を用いた。簡単に言えば、クエン酸塩/アセトン(2-3)の溶液で30秒間、細胞を固定した後、次いで再蒸留水で洗浄し、暗所で、Fast-Violet/ナフトールの溶液の存在下、30分間染色を行った。次いで、カバースリップを再蒸留水で完全に洗浄し、次いで水性媒体中で標本にした(mounted)後、DMRXA2顕微鏡(Leica Microsystems)で撮影した。アルカリホスファターゼを発現する細胞は赤く染色される。
C3H10T1/2細胞を、ウエル当たり5×103 細胞の密度で96ウエルプレートに播種した。化合物を10 nM〜10 μMの範囲の増大濃度で適用した。次いでプレートを6日間インキュベートし、次いで、前に記載された方法(Chen et al. 2002; Frank-Kamenetsky et al. 2002)に従って、4反復でアッセイを行った。
II.2-1. 式(I)の化合物による、間葉系幹細胞の骨芽細胞系への分化の組織化学的実証
C3H10T1/2多能性細胞での骨形成の刺激を、アルカリホスファターゼ(AP)の誘導を観察することによりアッセイした。10 μMの式(I)の化合物の存在下での分化の6日後、APの発現を組織化学的染色によって検出した。例として、化合物1、4、6および8の存在下、標識された細胞数の増加が、程度の差はあるが強い輝度で観察された(化合物4>化合物1>化合物8>化合物6)。溶媒(DMSO)で処理された細胞は、この方法による検出可能なレベルでAPを発現しない。
式(I)の化合物の用量作用曲線を10 nM〜10 μMの間で作図し、C3H10T1/2細胞分化の活性化に対する化合物の親和性(affinities)を測定した。図3は、受容体アゴニストSAGのそれと並行して作成された、化合物1の代表的曲線を示している。それらの親和性は類似しているが、SAGは化合物1より低い最大刺激を与える。
Aghaloo, T. L., C. M. amantea, et al. (2007). "Oxysterols enhance osteoblast differentiation in vitro and bone healing in vivo." J Orthop Res 25(11): 148897.
Amantea, C. M., W. K. Kim, et al. (2008). "Oxysterol-induced osteogenic differentiation of marrow stromal cells is regulated by Dkk-1 inhibitable and PI3-kinase mediated signaling." J Cell Biochem 105(2): 424-36.
Beloti, M. M., L. S. Bellesini, et al. (2005) "Purmorphamine enhances osteogenic activity of human osteoblasts derived from bone marrow mesenchymal cells." Cell Biol Int 29(7): 537-41.
Boonen, S., C. Rosen, et al. (2002). "Musculoskeletal effects of the recombinant human IGF-I/IGF binding protein-3 complex in osteoporotic patients with proximal femoral fracture: a double-blind, placebo-controlled pilot study." J Clin Endocrinol Metab 87(4): 1593-9.
Centrella, M., M. C. Horowitz, et al. (1994). "Transforming growth factor-beta gene family members and bone." Endocr Rev 15(1): 27-39.
Corcoran, R. B. and M. P. Scott (2006). "Oxysterols stimulate Sonic hedgehog signal transduction and proliferation of medulloblastoma cells." Proc Natl Acad Sci U S A 103(22): 8408-13.
Dwyer, J. R., N. Sever, et al. (2007). "Oxysterols are novel activators of the hedgehog signaling pathway in pluripotent mesenchymal cells." J Biol Chem 282(12): 8959-68.
Frank-Kamenetsky, M., X. M. Zhang, et al. (2002). "Small-molecule modulators of Hedgehog signaling: identification and characterization of Smoothened agonists and antagonists." J Biol 1(2): 10.
Fromigue, O., D. Modrowski, et al. (2004). "Growth factors and bone formation in osteoporosis: roles for fibroblast growth factor and transforming growth factor beta." Curr Pharm Des 10(21): 2593-603.
Guan, C. C., M. Yan, et al. (2009). "Sonic hedgehog alleviates the inhibitory effects of high glucose on the osteoblastic differentiation of bone marrow stromal cells." Bone 45(6): 1146-52.
Hu, H., M. J. Hilton, et al. (2005). "Sequential roles of Hedgehog and Wnt signaling in osteoblast development." Development 132(1): 49-60.
Ingham, P. W. and A. P. McMahon (2001). "Hedgehog signaling in animal development: paradigms and principles." Genes Dev 15(23): 3059-87.
Johnson, E. E. and M. R. Urist (2000). "Human bone morphogenetic protein allografting for reconstruction of femoral nonunion." Clin Orthop Relat Res (371): 61-74.
Marti, E. and P. Bovolenta (2002). "Sonic hedgehog in CNS development: one signal, multiple outputs." Trends Neurosci 25(2): 89-96.
Mohammad, K. S., C. G. Chen, et al. (2009). "Pharmacologic inhibition of the TGF-beta type I receptor kinase has anabolic and anti-catabolic effects on bone". PLoS One 4(4): e5275.
Pepinsky, R. B., C. Zeng, et al. (1998). "Identification of a palmitic acid-modified form of human Sonic hedgehog." J Biol Chem 273(22): 14037-45.
Spinella-Jaegle, S., G. Rawadi, et al. (2001). "Sonic hedgehog increases the commitment of pluripotent mesenchymal cells into the osteoblastic lineage and abolishes adipocytic differentiation." J Cell Sci 114(Pt 11): 2085-94.
Varjosalo, M. and J. Taipale (2008). "Hedgehog: functions and mechanisms." Genes Dev 22(18): 2454-72.
Wechsler-Reya, R. and M. P. Scott (2001). "The developmental biology of brain tumors." Annu Rev Neurosci 24: 385-428.
Wu, X., J. Walker, et al. (2004). "Purmorphamine induces osteogenesis by activation of the hedgehog signaling pathway." Chem Biol 11(9): 1229-38.
Yamaguchi, A., T. Komori, et al. (2000). "Regulation of osteoblast differentiation mediated by bone morphogenetic proteins, hedgehogs, and Cbfa1." Endocr Rev 21(4): 393-411.
Yu, P. B., C. C. Hong, et al. (2008). "Dorsomorphin inhibits BMP signals required for embryogenesis and iron metabolism." Nat Chem Biol 4(1): 33-41.
Claims (7)
- 幹細胞または前駆細胞の分化を誘導し得る、一般式(I):
- Xは-Hを表し;
- R8 は-(C=O)-NH-R1 または-(C=O)-O-R 1 を表し;
- Wは-OHを表し;
- R 1 は、
- 水素原子;または
- 1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素鎖からなるアルキル基(アリール基で置換されていてもよい)
を表し;
- R 2 は-Hを表し;
- R 3 は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素鎖からなるアルキル基(1以上のアリール基で置換されていてもよい)を表し;
- R4、R5、R6およびR7 は-Hを表す)
の化合物(I)を活性物質として含む、骨芽細胞の機能または分化の調節異常および/または骨芽細胞と破骨細胞との間の機能不均衡によって惹き起こされる疾患の治療用医薬組成物。 - 上記の疾患が骨粗鬆症;骨減少症;骨形成不全症;高カルシウム血症;副甲状腺機能亢進症;骨軟化症;骨壊死;骨のパジェット病(変形性骨炎);リウマチ性関節炎;炎症性関節炎;骨髄炎;歯周炎;骨転移から生じる骨格の脆弱性および/または骨の希薄化および/または骨組織の脆化のような障害である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物に含まれる化合物が、一般式(I)において、R3基が3〜8個の炭素原子を有するアルキル基であり;R2基が水素原子であり;R4、R5、R6およびR7基が水素原子である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物に含まれる化合物が、
- プロピル 4-(1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエート (化合物 1);
- エチル 4-(1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエート (化合物 2);
- エチル 4-(1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエート (化合物 3);
- 4-(1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)安息香酸 (化合物 4);
- ブチル 4-(1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエート (化合物 5);
- tert-ブチル 4-(1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエート (化合物 6);
- ベンジル 4-(1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエート (化合物 7);
- N-(4-ブチルカルバモイル)フェニル)-1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド (化合物 8);
- イソプロピル 4-(1-ヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエート (化合物 9)
から選択される、請求項1または2に記載の医薬組成物。 - 一般式(I):
- Xは-Hを表し;
- R8 は-(C=O)-NH-R1 または-(C=O)-O-R 1 を表し;
- Wは-OHを表し;
- R 1 は、
- 水素原子;または
- 1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素鎖からなるアルキル基(アリール基で置換されていてもよい)
を表し;
- R 2 は-Hを表し;
- R 3 は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素鎖からなるアルキル基(1以上のアリール基で置換されていてもよい)を表し;
- R4、R5、R6およびR7 は-Hを表す)
の化合物を活性成分として含む、間葉細胞の骨芽細胞への分化を誘導することにより怪我および/または外科手術後の骨組織の減少を改善するための、骨芽細胞へ分化させた自己細胞の移植片を製造するための医薬組成物。 - 一般式(I):
- Xは-Hを表し;
- R 8 は-(C=O)-NH-R 1 または-(C=O)-O-R 1 を表し;
- Wは-OHを表し;
- R 1 は、
- 水素原子;または
- 1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素鎖からなるアルキル基(アリール基で置換されていてもよい)
を表し;
- R 2 は-Hを表し;
- R 3 は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素鎖からなるアルキル基(1以上のアリール基で置換されていてもよい)を表し;
- R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は-Hを表す)
の化合物の少なくとも1つを溶液状態で含み、成体幹細胞または前駆細胞の発達を可能にする液体栄養培地中で、前記細胞を十分な時間インキュベートする工程を含む、成体幹細胞または前駆細胞から骨芽細胞を製造する方法。 - 一般式(Ia):
- Xは-Hを表し;
- R8 は-(C=O)-NH-R1 または-(C=O)-O-R 1 を表し;
- Wは-OHを表し;
- R 1 は、3〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素鎖からなるアルキル基(アリール基で置換されていてもよい)を表し;
- R 3 は、3〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状の炭素鎖からなるアルキル基(1以上のアリール基で任意に置換されていてもよい)を表し;
- R4、R5、R6およびR7 は-Hを表す)
で表される化合物(ただし、ブチル 4-(1-プロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ベンゾエートを除く)。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1004445 | 2010-11-16 | ||
FR1004445A FR2967353B1 (fr) | 2010-11-16 | 2010-11-16 | Derives de quinolinone |
PCT/IB2011/055096 WO2012066478A1 (fr) | 2010-11-16 | 2011-11-15 | Dérivés de quinolinone |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013543861A JP2013543861A (ja) | 2013-12-09 |
JP2013543861A5 JP2013543861A5 (ja) | 2014-11-20 |
JP5914509B2 true JP5914509B2 (ja) | 2016-05-11 |
Family
ID=45346524
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013538319A Active JP5914509B2 (ja) | 2010-11-16 | 2011-11-15 | キノリノン誘導体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9061997B2 (ja) |
EP (1) | EP2640388B1 (ja) |
JP (1) | JP5914509B2 (ja) |
CA (1) | CA2817388C (ja) |
ES (1) | ES2651015T3 (ja) |
FR (1) | FR2967353B1 (ja) |
WO (1) | WO2012066478A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2967498B1 (fr) * | 2010-11-16 | 2015-01-02 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de derives de quinolinone comme outil de recherche |
US9956212B2 (en) * | 2014-09-23 | 2018-05-01 | Active Biotech Ab | Quinoline carboxamides for use in the treatment of multiple myeloma |
US11690834B2 (en) * | 2017-06-23 | 2023-07-04 | New York Society For The Relief Of The Ruptured And Crippled, Maintaining The Hospital For Special Surgery | Composition, uses, and methods of treating spinal disc degeneration through sonic hedgehog signaling pathway |
CN114196623B (zh) * | 2021-11-12 | 2024-01-16 | 青岛大学附属医院 | 喹啉酮化合物作为骨髓间干细胞成骨分化促进剂的应用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE52670B1 (en) * | 1981-03-03 | 1988-01-20 | Leo Ab | Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation |
SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
HU229358B1 (en) * | 1998-07-06 | 2013-11-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
JP2008504233A (ja) * | 2004-04-23 | 2008-02-14 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 転写因子調節化合物およびその使用法 |
CN1955175A (zh) * | 2004-10-28 | 2007-05-02 | 中国医学科学院药物研究所 | 香豆素衍生物及其制法和其药物组合物与用途 |
WO2007124617A1 (fr) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Dérivés de coumarine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques et utilisations |
CA2659605A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Novartis Ag | Inhibitors of undecaprenyl pyrophosphate synthase |
US8183236B2 (en) * | 2007-04-12 | 2012-05-22 | University Of Southern California | Compounds with HIV-1 integrase inhibitory activity and use thereof as anti-HIV/AIDS therapeutics |
-
2010
- 2010-11-16 FR FR1004445A patent/FR2967353B1/fr active Active
-
2011
- 2011-11-15 CA CA2817388A patent/CA2817388C/fr active Active
- 2011-11-15 WO PCT/IB2011/055096 patent/WO2012066478A1/fr active Application Filing
- 2011-11-15 JP JP2013538319A patent/JP5914509B2/ja active Active
- 2011-11-15 US US13/885,089 patent/US9061997B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-15 EP EP11794858.8A patent/EP2640388B1/fr not_active Not-in-force
- 2011-11-15 ES ES11794858.8T patent/ES2651015T3/es active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2651015T3 (es) | 2018-01-23 |
EP2640388A1 (fr) | 2013-09-25 |
JP2013543861A (ja) | 2013-12-09 |
US20130267559A1 (en) | 2013-10-10 |
EP2640388B1 (fr) | 2017-10-11 |
US9061997B2 (en) | 2015-06-23 |
FR2967353B1 (fr) | 2013-08-16 |
CA2817388C (fr) | 2019-12-31 |
FR2967353A1 (fr) | 2012-05-18 |
CA2817388A1 (fr) | 2012-05-24 |
WO2012066478A1 (fr) | 2012-05-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105859712B (zh) | 作为nadph氧化酶抑制剂的吡唑并吡啶衍生物 | |
AU2022206722B2 (en) | Compounds and matrices for use in bone growth and repair | |
US9765299B2 (en) | Chemically defined albumin-free conditions for cardiomyocyte differentiation of human pluripotent stem cells | |
JP2005506334A (ja) | NF−κB阻害剤 | |
JP5914509B2 (ja) | キノリノン誘導体 | |
CN102414180A (zh) | 作为沉默调节蛋白调节剂的8-取代的喹啉及相关的类似物 | |
TW202005643A (zh) | 激酶抑制劑 | |
JP5913651B2 (ja) | 疼痛および他の疾患の処置のための化合物および方法 | |
KR20090031122A (ko) | 인다졸 골격을 함유하는 화합물, 이의 제조방법 및 상기화합물을 함유하는 약제학적 조성물 | |
CN114763347B (zh) | 一类用于诱导间充质干细胞向软骨分化的化合物及其应用 | |
JP2020517710A (ja) | Nm23活性剤を含む癌転移抑制用医薬組成物 | |
CN110612307B (zh) | 用于诱导组织再生的肽及其应用 | |
CN103012407B (zh) | N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-磺酰胺类及其作为药物的用途 | |
CN114729311A (zh) | 褐色脂肪细胞的制备方法 | |
JP2014500957A (ja) | 研究ツールとしてのキノリノン誘導体の使用 | |
US20200397901A1 (en) | Photoresponsive smoothened ligand | |
WO2017061710A1 (ko) | 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141002 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141002 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150616 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150618 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150911 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151008 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151028 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160308 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160404 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5914509 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |