JP5897120B2 - ブタクサ花粉アレルギーの治療のための連続する重複ペプチド - Google Patents
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Description
本出願は2011年6月27日に提出された米国仮出願第61/501690号に基づく優先権による利益を主張するものであり、当該仮出願の開示は参照することにより本明細書に組み込まれる。
本発明は下記の実験手順及び結果を参照して、以下に例として説明される。
アレルゲン
nAmba1はProtein Labs (SanDiego,California)によりブタクサ花粉から精製された。
目的はAmba1配列中に全てのT細胞エピトープを示す一方で、B細胞エピトープの安定した三次構造の形成を防止することであった。結果として、Amba1配列に沿って重複する次のCOPが選ばれた。
AllerR1:aa43−101(59残基)
分子量:6222.7
AllerR2:aa96−147(52残基)
分子量:5900.7
AllerR3:aa138−180(43残基)
分子量:4581.3
AllerR4:aa190−269(80残基)
分子量:8465.3
AllerR5:aa260−329(70残基)
分子量:7864.7
AllerR6:aa323−394(72残基)
分子量:7365.2
AllerR7:aa43−121(79残基)
分子量:8579.5
AllerR8:aa111−180(70残基)
分子量:7909.2
AllerR9:aa190−251(62残基)
分子量:6468.1
AllerR10:aa241−319(79残基)
分子量:8794.7
AllerR11:aa 309−394 (86残基)
分子量:8969.0
AllerR4.1:aa190−228(39残基)
分子量:3948.33
AllerR4.3:aa168−228(60残基)
分子量:6203.91
AllerR4.2:aa220−269(50残基)
分子量:5477.10
0.5μg/mlの組換えAmba1(Protein Labs、SanDiegoより得られた、精製されたnAmba1)は96ウェルNuncマキシソープ(登録商標)イムノプレート(Life Technologies、Basel、Switzerland)上で一晩コーティングされた。1%BSAでブロッキングした後、特定のIgE濃度によって10倍、20倍、30倍又は40倍のいずれかの希釈をされた患者の血清を加え、5μg/mlのビオチンマウス抗ヒトmAbIgE(PharMingen、BD−Biosciences、SanDiego、CA)を加えた。抗体はストレプトアビジンHRP(PharMingen,BD−Biosciences,SanDiego,CA)と基質TMB(BD Biosciences 10975 Torreyana Rd、SanDiego、CA)により明らかにされた。3人のアレルギー患者の血清が、高IgEレベル及びバックグランドに対する明確なシグナルのために選択され、ペプチドとの競合試験に用いられた。指示された濃度のそれぞれのCOPセットの段階希釈物、つまりセットA,セットB及びセットCは3つの選択された血清とともに4℃で一晩プレインキュベートされた。その後血清はnAmba1コーティング96ウェルプレート上でインキュベートされ、残存IgE結合が上述の通り定量された。nAmba1希釈物は阻害のコントロールとして用いられた一方、BSAは可能性のある非特異的阻害のコントロールとして用いられた。
in vitroの好塩基球脱顆粒の定量測定にBasotestR(ORPEGEN Pharma Heidelberg, Germany)が用いられた。最初にアレルギーを持たないドナー(ACT)由来のヘパリン添加血清(100μl)がブタクサ花粉にアレルギーを持つ患者(FB)由来の血清(25μl)とともに2時間プレインキュベートされた。混合液は更に緩衝液(試薬B)で37℃において10分間刺激され、その後、それぞれポジティブコントロール及びネガティブコントロールとして、走化性ペプチドホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン(fMLP)とともに、またはそれなしで刺激された。血液の一定分量は生理食塩水で希釈された100μlのアレルゲン溶液とともに並行して37℃において20分間インキュベートされた。用量反応曲線は250、12.5、0.625、0.031ナノモーラーnAmba1(加えられた濃度)で実施され、同様にその10倍高い濃度で始まるAllerR混合セット(AllerR1−R6及びAllerT7−11)で実施された。活性化過程は血液サンプルを4℃で5分間インキュベートすることにより停止された。その後サンプルは+4℃で20分間インキュベートされた(20μlのフィコエリトリン(PE)結合抗IgEおよびフルオレセインイソチオシアネート(FITC)結合抗gp53(CD63)とともに、暗条件)。続いて2mlの溶解溶液(Becton−Dickinson)を添加することにより赤血球が除去された。細胞はPBS溶液で2回洗浄され、200μlのPBS溶液に再懸濁され、2時間以内にフローサイトメトリー(FASC−LSRII−BectonDickinson)により分析された。好塩基球集団はPE抗IgE陽性細胞上にゲートされ、gp53(CD63)の発現がこの集団について分析された。取得は各試料に対し1000細胞について行われ、結果は好塩基球(IgE陽性細胞)発現gp53(CD63)のパーセンテージとして与えられた。
Amba1及び個々のCOPはBalb/cマウスの腹腔内に注射された。ペプチドはアジュバント、すなわち完全フロイントアジュバント又は水酸化アルミニウム(1mg/ml Al)と一緒に与えられた。注射は不完全フロイントアジュバント又は水酸化アルミニウム(1mg/ml Al)とともに、一か月の間隔で二度繰り返された。最後の注射から15日後に後眼窩洞から血液が採取され、標準の方法により血清が調製された。結果はIgG濃度に対応して任意単位(A.U.)で表され、その値から免疫前血清の値が差し引かれた。
Balb/cマウスは、14日間の間隔で低用量(lμg)のアレルゲンAmba1を5回繰り返し皮下注射する反復注射により感作された。マウスは最後の注射から7日後に高用量のAmba1(30μg/動物)又はAllerR COP(40μg/動物)で攻撃された。アナフィラキシー症状は、Sade et al. J Investig Allergol Clin Immunol; 17(6): 379−385 (2007)を出典とする6等級の基準(0:無症状から5:死亡)を用いて点数化された。攻撃の後、直腸の温度がデジタル温度計を用いて15分間の間隔で60分間監視された。クエン酸緩衝液が、感作と、更なる二つのマウスグループにつながる攻撃のコントロールとして用いられた。
ペプチドの選択
Ambrosia artemisiifolia由来のAmba1.1は396のアミノ酸(Swiss Prot P27759)からなるタンパク質である。最初の25のアミノ酸はシグナルペプチドの特性を持ち、成熟型はアミノ酸26−396からなる。精製後の切断産物の末端配列は、アルファサブユニットがA190で始まりC396で終わる一方、ベータサブユニットがT43で始まりK180で終わることを示している(Wopfner N, et al., (2009))。二つのS−S架橋、すなわちC53−C70とC210−C235が見られた。nAmba1はブタクサ花粉粒子上異なるアイソフォームで存在し(Swiss Prot P27759, P27760.1, P27761.1, P28744.1)、これらは数個のアミノ酸が異なる。さらに、アレルゲンAmba2(P27762.1)はAmba1ファミリーと65%の配列同一性を示す。
COPセットA及びBは最初に、材料と方法で記載された通り競合ELISAにより、低下したIgE結合についてin vitroで試験された。図1に見られるように、nAmba1は濃度範囲10−11から10−8Mで血清中に存在するIgEと競合した一方、BSAは試験した全ての濃度において検出できる阻害を示さなかった。セットAとセットBはどちらも競合を示さなかった。競合分析は三人のアレルギー患者(17794,18342及びFB)由来の血清で行われ、Amba1と組み合わせされたセットの、IgE結合に対する競合の不存在を確認した(それぞれ図1、パネルA、B及びC)。
よりヒトの体に近い試験におけるIgE結合の不存在を更に証明するため、COPは好塩基球脱顆粒分析(Basotest(登録商標))で試験された。ヒト血清FBとともに添加されたヒトの好塩基球はnAmba1で刺激された時、濃度に依存して脱顆粒した(図2)。対照的に、COPの組み合わせ(AllerR1からAllerR6、及びAllerR7からR11)はネガティブコントロールのレベル以上で脱顆粒を誘発することができなかった。最大半量の脱顆粒を誘発するAmba1濃度の1000倍の濃度のCOPの濃度までを通して、脱顆粒は見られなかった(図2)。好塩基球の脱顆粒が起きなかったことは、ヒトに応用した際にアレルギー反応に介在するリスクが潜在的に減少したことを示す。これらの実験から、AllerRと呼ばれるべき好ましい製品はセットAに存在する可溶なペプチド組み合わせ、すなわちAllerR1、−R2、−R3、−R4、−R5及び−R6の六つのペプチドの組み合わせを含むと結論づけられる。セットAはセットB、すなわちAllerR7、−R8、−R9、−R10及び−R11の組み合わせよりもブタクサ花粉アレルギーの治療のためのより良い候補を表している。後者のペプチドの5つ中3つはDMSOに溶解しなくてはならず、表1に見られるように溶解性の問題を示している。
本発明の更なる改良は、AllerR4を、向上した精製と溶解特性を持つ二つのCOP、すなわちAllerR4.3及びAllerR4.2に分割することを含む。AllerR4.3はAllerR4のN末端部分を含むだけでなく、AllerR3と重複するよう伸長され、よって全ての天然配列を包含している。実際、天然Amba1は精製によってのみ二つの部分に分かれるようである。
AllerRとそれぞれの単独のCOPは個別で、フロイントアジュバントとともにBalb/cマウスに注射された。腹腔内注射の後でIgGレベルが測定された(図4)。AllerR1からAllerR6のそれぞれのペプチドはIgG反応を誘発することができ、よってAllerR混合物に対する免疫反応に貢献している。AllerR混合物により産生されたIgGは天然Amba1を認識する(図4パネルA)。別の実験において、個々のCOPに対するIgGの存在はAllerRで免疫されたマウス由来の血清中で検出され得る。さらに、単一ペプチドで免疫されたマウス由来の血清をAmba1特異的IgGに対して試験することが可能である。このような結果は、AllerRがマウスにおいてnAmba1に対する免疫反応を誘発し得ること、AllerR中の7つのCOPのそれぞれが免疫原性に貢献し得ることを示すだろう。
Balb/cマウスはnAmba1(1μg/ml)を繰り返し皮下注射することにより感作された。最後の注射から7日後にマウスは一度の大用量のアレルゲン(30μg/mlのAmba1)又はAllerR(34μg/ml)で攻撃された。マウスは1時間観察され、0(無症状)から5(動物の死)の範囲で予め定義された基準に従ってアナフィラキシー症状が点数化された。感作されていない(クエン酸緩衝液注射のみ)、又はAmba1で感作されクエン酸緩衝液のみで攻撃されたコントロールのマウスは低い症状スコアを示し貯えられた(図5、パネルA、コントロール)。おそらく直腸温度を測定されることへの動物のストレスから、症状スコアの増加が1時間後の結果に見られた。AllerRは本質的にコントロールと同一の症状を示した一方で、Amba1での攻撃は15分後において既に症状スコアの明確な増加を引き起こした。よってAllerRはAmba1感作されたマウスにおいてアナフィラキシーショックを引き起こさない。
AllerR1からR6COPの同族体も同じく考慮される。これらの同族体は、それぞれのペプチド中のアミノ酸の変化により産生され、同族体の、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ患者IgE抗体に対する反応性は消去されている一方、Tリンパ球に対する反応性は維持されている。更にCOPの限界をブタクサ花粉主要アレルゲンAmba1中でシフトさせることによるCOPの同族体も考慮される。このような同族体は、同等の検出不可能なIgE結合及びTリンパ球活性の特性を持つ製品を結果として生じるだろう。他に示されない限り、このような製品はヒトにおける安全性と効力に関しAllerRと同じ可能性を示すであろうと思われ、治療の機会という観点において等価なものであると認められるだろう。ブタクサ花粉IgE抗体に対する反応性はないが、Tリンパ球に対する反応性は維持されていることにより特徴づけられる好適な同族体は、本明細書に記載された方法により同定され得る。Tリンパ球反応性は維持しながらIgE反応性は抑制又は消去され、可溶で及び/又は改善された合成及び精製を示すCOPのセットもまた考慮される。
Claims (12)
- 複数のペプチド断片を含む組成物であって、
前記複数のペプチド断片は、
配列番号12のアミノ酸43−53のいずれかから始まりアミノ酸96−121のいずれかに終わる配列からなるポリペプチドであって、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、最初のポリペプチド、
配列番号12のアミノ酸96−121のいずれかから始まりアミノ酸111−147のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、二番目のペプチド、
配列番号12のアミノ酸111−147のいずれかから始まりアミノ酸168−180のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、三番目のペプチド、
配列番号12のアミノ酸168−190のいずれかから始まりアミノ酸220−251のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、四番目のペプチド、
配列番号12のアミノ酸190−241のいずれかから始まりアミノ酸251−269のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、五番目のペプチド、
配列番号12のアミノ酸241−269のいずれかから始まりアミノ酸309−329のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、六番目のペプチド、及び
配列番号12のアミノ酸309−329のいずれかから始まりアミノ酸384−396のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、七番目のペプチド、
を含むことを特徴とする、組成物。 - (i) 前記最初のペプチドと前記二番目のペプチドは相互に1から6のアミノ酸が重複する、
(ii) 前記二番目のペプチドと前記三番目のペプチドは相互に1から10のアミノ酸が重複する、
(iii) 前記三番目のペプチドと前記四番目のペプチドは相互に1から13のアミノ酸が重複する、
(iv) 前記四番目のペプチドと前記五番目のペプチドは相互に1から9のアミノ酸が重複する、
(v) 前記五番目のペプチドと前記六番目のペプチドは相互に1から10のペプチドが重複する、及び/又は
(vi) 前記六番目のペプチドと前記七番目のペプチドは相互に1から7のペプチドが重複する、請求項1に記載の組成物。 - 複数のペプチド断片を含む組成物であって、
前記複数のペプチド断片は、
配列番号12のアミノ酸43−53のいずれかから始まりアミノ酸96−121のいずれかに終わる配列からなるポリペプチドであって、前記ペプチドのブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、最初のポリペプチド、
配列番号12のアミノ酸96−121のいずれかから始まりアミノ酸111−147のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって前記ペプチドのブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、二番目のペプチド、
配列番号12のアミノ酸111−147のいずれかから始まりアミノ酸168−180のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって前記ペプチドのブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、三番目のペプチド、
配列番号12のアミノ酸168−190のいずれかから始まりアミノ酸251−269のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって前記ペプチドのブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、四番目のペプチド、
配列番号12のアミノ酸241−269のいずれかから始まりアミノ酸309−329のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって前記ペプチドのブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、五番目のペプチド、及び
配列番号12のアミノ酸309−329のいずれかから始まりアミノ酸384−396のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって前記ペプチドのブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、六番目のペプチド、
を含むことを特徴とする、組成物。 - (i) 前記最初のペプチドと前記二番目のペプチドは相互に1から6のアミノ酸が重複する、
(ii) 前記二番目のペプチドと前記三番目のペプチドは相互に1から10のアミノ酸が重複する、
(iii) 前記三番目のペプチドと前記四番目のペプチドは相互に1から12のアミノ酸が重複する、
(iv) 前記四番目のペプチドと前記五番目のペプチドは相互に1から10のペプチドが重複する、及び/又は
(v) 前記五番目のペプチドと前記六番目のペプチドは相互に1から7のペプチドが重複する、請求項3に記載の組成物。 - (i) 配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号14、配列番号15、配列番号5、及び配列番号6を持つペプチドの組み合わせ、
(ii) 配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、及び配列番号6を持つペプチドの組み合わせ、又は
(iii) 配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、及び配列番号11を持つペプチドの組み合わせを含む、請求項1に記載の組成物。 - 乾燥粉末形状で提供される、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
- 薬理学的に許容できる担体又は希釈剤を更に含む、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
- アジュバントを更に含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記アジュバントが水酸化アルミニウムである、請求項8に記載の組成物。
- ブタクサ花粉アレルギー患者に対する特異的免疫療法に使用するためのアレルゲンであって、
前記アレルゲンは、
配列番号12のアミノ酸43−53のいずれかから始まりアミノ酸96−121のいずれかに終わる配列であって、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、最初のペプチド、
配列番号12のアミノ酸96−121のいずれかから始まりアミノ酸111−147のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、二番目のペプチド、
配列番号12のアミノ酸111−147のいずれかから始まりアミノ酸168−180のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、三番目のペプチド、
配列番号12のアミノ酸168−190のいずれかから始まりアミノ酸220−251のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、四番目のペプチド、
配列番号12のアミノ酸190−241のいずれかから始まりアミノ酸251−269のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、五番目のペプチド、
配列番号12のアミノ酸241−269のいずれかから始まりアミノ酸309−329のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、六番目のペプチド、及び
配列番号12のアミノ酸309−329のいずれかから始まりアミノ酸384−396のいずれかに終わる配列からなるペプチドであって、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者のIgE抗体に対する反応性は消去されている一方、ブタクサ花粉にアレルギーを持つ被験者由来のTリンパ球との反応性は維持されている、七番目のペプチド、
からなる群から選ばれるペプチドのうち、少なくとも五つのペプチドを含むアレルゲン。 - 前記アレルゲンが皮内注射、皮下注射、筋肉注射、静脈注射、経皮、鼻腔内、経口、舌下、眼球又は髄腔内技術を用いて投与される、請求項10に記載のアレルゲン。
- 前記七つのペプチドのうち少なくとも六つのペプチドを含む、請求項10に記載のアレルゲン。
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