JP5881721B2

JP5881721B2 - 慢性腎臓病の改善・予防剤

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Publication number: JP5881721B2
Application number: JP2013538531A
Authority: JP
Inventors: 田中　徹; 徹田中; 元夫中島; 史紀安部; 聡史河田; 岳生甲田
Original assignee: SBI Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: SBI Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2011-10-12
Filing date: 2012-10-05
Publication date: 2016-03-09
Anticipated expiration: 2032-10-05
Also published as: JP2016033159A; US9475755B2; US20140256806A1; CN108403678A; TW201318623A; EP2767276A1; HK1200324A1; EP2767276B1; CN103974701A; EP2767276A4; HK1252824A1; JPWO2013054765A1; WO2013054765A1; TWI583377B

Description

本発明は、慢性腎臓病の改善及び／又は予防剤に関し、さらに詳しくは、５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体又はそれらの塩を含む慢性腎臓病の改善及び／又は予防剤に関する。

慢性腎臓病とは、慢性的に腎臓の機能が低下する疾病を指し、同じ腎臓の疾患でも急性の腎炎などとは区別される。腎臓は血液中の老廃物を濾過して除去する役割を果たしているので、腎臓の機能が低下すると体中に老廃物が蓄積し、いわゆる尿毒症の症状を呈する。また、濾過機能の低下により有用な栄養成分やイオンが尿中に排出され、栄養障害や電解質の喪失が起きたり、造血因子エリスロポエチン量の生産量が腎臓において低下することにより、腎性貧血を引き起こしたりする場合もある。非常に重要なことを、毒物代謝を司る二つの臓器、肝臓、腎臓の頭文字を並べて「肝腎」と呼ぶことからもわかるように、腎臓は、物言わぬ重要な臓器である。

腎機能低下が進行すると尿毒症を引き起こし、吐き気、イライラ、倦怠感、むくみ、めまい、高血圧、息苦しい等の症状を引き起こし、放置すると腎不全を引き起こし死亡することもある。

慢性腎臓病は、怪我やショック等で引き起こされた急性腎不全が回復せずに慢性腎臓病に移行する例もあるが、通常は、長期にわたり徐々に腎臓の機能が低下することによって発症する。また、慢性腎臓病は、多くの場合腎臓の萎縮を伴い一度萎縮した腎臓は回復しないといわれている。

病気の進行を遅らせるためには主として食事療法や生活のコントロールがおこなわれ、ストレス軽減のために労働が制限され、腎臓への負担を軽減させるためにタンパク質と塩分が制限されるが、長期にわたる食事制限は患者への大きな負担となっている。

慢性腎臓病を直接的に治療する薬剤は知られていないが、慢性腎臓病を改善するために現在使用されている主な薬を以下に列挙する。
１）副腎皮質ホルモン、免疫抑制剤
腎炎やネフローゼ症候群などへの対症療法として使用される。
２）抗血小板薬
血流をよくすることで腎臓の負担を軽減する目的で使用されるが、出血が止まらないリスクがある。
３）降圧剤（Ｃａ拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ薬、α遮断剤）
血圧を下げることで腎臓の負担を軽減する目的で使用される。
４）カルシウム剤、活性型ビタミンD製剤
腎機能低下時のカルシウム不足対策として使用される。
５）鉄剤、エリスロポエチン
腎機能低下時の貧血対策として使用される。
６）高尿酸治療薬
腎機能低下時の高尿酸対策として使用される。
７）高脂血症治療薬
血清コレステロールを下げ腎臓の負担を軽減する
８）糖尿病治療薬（スルホニル系、ナテグリニド系、ビグアナイド系、インシュリン等）
糖尿病性腎症での糖尿病治療に使用される。
これらのいずれも、腎機能を直接改善するものではなく、対症療法や補助療法で病気の進行を遅らせるのが目的であり、慢性腎臓病への根本的な医薬品は現在存在しない。

現在のところ、腎機能低下の根本的な治療は腎移植か透析に限定されている。しかしながら、腎移植は患者の負担だけでなく腎臓提供者の問題がある。また、透析も患者を長時間定期的に拘束するので、生活のパターンが非常に制限され、1人あたり年間一千万円といわれる治療費は国民医療費の高騰に直接つながる社会問題となっている。

腎機能は、血尿やタンパク量を測定する尿検査も補助的に使われるが、主として、血清クレアチニンの値と、血清クレアチニンの値と年齢から下記の式で計算する糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）とを用いて判定される。

上記ｅＧＦＲが９０未満となると腎臓病と判定され、６０未満となるとむくみなどの自覚症状が表れ、３０未満となると透析の準備が必要となり、１５未満となると腎移植か透析を行わないと尿毒症で命を落とす可能性が高くなる。慢性腎臓病に罹患するとｅＧＦＲ値が改善することは通常なく、節制と対症療法で病気の進行を遅らせるしかないとされている。慢性腎臓病患者は日本では８人に１人であり、１３３０万人の患者がいるといわれている。透析を受けている患者も２６万人存在し、年１万人程度ずつ増加している。慢性腎臓病の治療薬開発は患者を救うことはもちろん、困窮する医療経済を救う上でも国家的な課題となっている。
また、慢性腎症は、造血因子であるエリスロポエチンの生産低下により貧血を引き起こすことが知られている。貧血とＡＬＡの関係については、子豚の貧血防止に関してＡＬＡが有効であることが既に報告されている（例えば、特許文献１参照）。

特許第４７５４７３１号公報

本発明の課題は、既存の慢性腎臓病の対症療法的薬剤ではなく、ｅＧＦＲ値を増加させることができ、腎機能自体を改善することができる慢性腎臓病の改善剤を提供することにある。

本発明者等は、ＡＬＡの医療への応用に関して様々な検討を続ける中で、ＡＬＡの薬物動態を研究するために放射性標識したＡＬＡ（^１４Ｃ−ＡＬＡ）の投与実験を行ったところ、予想された肝臓や筋肉だけでなく、腎臓においてもＡＬＡ由来の放射線の蓄積がみられることを確認した。ＡＬＡは水溶性が高いため、ＡＬＡ由来の放射線量が腎臓において高くとも、通常特に疑問は持たない。しかし意外なことに、ＡＬＡを過剰投与した場合、尿の排出が行われても放射線は時間を経ても腎臓にとどまっていることを見いだした。このことは体外から投与されたＡＬＡが腎臓にとどまり、腎臓で何かの役割を果たしていることを意味しているのではないかという着想を得た。

上記着想に基づき、本発明者らは徹底的にＡＬＡ、ＡＬＡの代謝物と腎機能の関係を調査し、検討を重ねた結果、全く意外にもＡＬＡ又はＡＬＡの代謝物が腎臓本来の毒物を濾過する機能に深く関わっていると考えざるを得ないと言う結論に達した。

前記のように、貧血とＡＬＡの関係については、子豚の貧血防止に関してＡＬＡが有効であることが既に報告されているが、個体の急速な成長に伴う貧血と慢性腎臓病に伴う貧血とは、同じ症状であっても原因を異にする。また、我々はＡＬＡにがん性貧血の改善効果を見いだしているが、これはがん特異的な溶血反応の抑制であると考えられている。また、本発明者らはすでに、ＡＬＡが糖尿病の改善に役立つことを見いだしている。ＡＬＡによる糖尿病の改善は、主に筋肉や肝臓でのミトコンドリアの電子伝達系改善によるものと考えられており、ＡＬＡによる慢性腎臓病の改善とはメカニズムが異なる。確かに、慢性腎臓病も糖尿病から進行する例が多いものの、ＡＬＡは糖尿病によらない慢性腎臓病のｅＧＦＲ値を改善しており、ＡＬＡによる糖尿病の改善と慢性腎臓病の改善とは、技術思想を全く異にすることがわかる。

慢性腎臓病の改善におけるＡＬＡの作用については、すでに明らかにされてきたＡＬＡの様々な効果、ポルフィリンやヘムの前駆体としての効果、電子伝達系の向上効果、がん患者の溶血防止効果、免疫賦活効果、抗酸化効果のいずれでもないと推定される。ＡＬＡによる慢性腎臓病改善の作用機序の解明にはさらなる研究を要するが、直接にｅＧＦＲ値が改善されることやラベルＡＬＡ由来の放射線が長時間腎臓にとどまることから、ＡＬＡが直接に、あるいはＡＬＡ代謝物が腎臓の糸球体で濾過を司る基底膜の修復や能動的濾過システムの強化に関わっていると考えるのが妥当であろうと推論している。慢性腎臓病は、腎機能が低下し始め、濾過能が低下した濾過体ができると残された正常な濾過体に負担がかかるため、正常な濾過体の機能が低下するという具合に悪循環を繰り返す。正常な状態であれば腎臓を一個摘出しても通常生活が送れるように、正常な場合には腎機能に余力があるが、慢性腎臓病が発症する前にはその余力が徐々に減少し、ついには前述の悪循環に突入する。慢性腎臓病発症前にＡＬＡを含む製剤を摂取すればその余力部分が改善され、もしくは、その機能低下を緩慢化することで慢性腎臓病の発症を予防もしくは遅延させることができる。さらに、鉄化合物等の金属含有化合物はＡＬＡと協調して本発明の効果を増強するものであることも見いだした。ミネラルが十分な場合、もしくは別途摂取する場合はＡＬＡ単独の投与で何の問題もない。ミネラルの中でも鉄は赤身の肉の摂取量が諸外国に比べて少ない日本人では不足がちである。このため日本人での実施例では同時に添加しているが、貯蔵鉄が十分な人を対象とする場合は必要ない。また、ＡＬＡはポルフィリンに代謝され光照射でＰＤＴ(光動力学的治療）、ＰＤＤ(光動力学的診断)活性を示すことが広く知られているが、本発明である慢性腎臓病改善剤は光を必要としない。
本発明者らは、さらに投与方法や、他成分、他薬剤との組合せや、投与量等に関して鋭意検討を重ね、ＡＬＡを含む慢性腎臓病の改善及び／又は予防剤を確立し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ^２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）

で示される化合物又はその塩を含有する慢性腎臓病の改善及び／又は予防剤や、
（２）Ｒ^１及びＲ^２が、水素原子であることを特徴とする上記（１）記載の慢性腎臓病の改善及び／又は予防剤や、
（３）さらに、一種又は二種以上の金属含有化合物を含有することを特徴とする上記（１）又は（２）記載の慢性腎臓病の改善及び／又は予防剤や、
（４）金属含有化合物が、鉄、マグネシウム、亜鉛、ニッケル、バナジウム、銅、クロム、モリブデン又はコバルトを含有する化合物であることを特徴とする上記（３）記載の慢性腎臓病の改善及び／又は予防剤や、
（５）金属含有化合物が、鉄、マグネシウム又は亜鉛を含有する化合物であることを特徴とする上記（３）記載の慢性腎臓病の改善及び／又は予防剤や、
（６）金属含有化合物が、鉄を含有する化合物であることを特徴とする上記（３）記載の慢性腎臓病の改善及び／又は予防剤に関する。

また、本発明は、
（７）式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩、又は、式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩と金属含有化合物とを、投与することを特徴とする慢性腎臓病の改善及び／又は予防方法に関する。別の態様として、本発明は、慢性腎臓病の改善方法及び／又は予防方法に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩、又は、式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩と金属含有化合物に関する。

本発明の慢性腎臓病の改善及び／又は予防剤によると、直接に、腎臓の濾過能力を改善し、及び／又は、腎臓の濾過能力の低下を予防するという今までの薬剤にない優れた慢性腎臓病改善を得ることができ、慢性腎臓病患者のＱＯＬを大きく改善することができる。

本発明の慢性腎臓病の改善及び／又は予防剤を摂取する前と摂取した後との、血清クレアチニンの値とｅＧＦＲ値とを示すグラフである。

本発明において慢性腎臓病とは、一般に医療分野でＣＫＤと呼ばれる慢性的な腎機能低下症状を意味し、
（１）構造的又は機能的異常を伴う腎障害、あるいは、
（２）糸球体濾過量が低下した状態、
のいずれか、または両方見られる一過性のものを除く腎機能低下をさし、発病に至る原因は問わない。
また、ＡＬＡ用量を一旦下げたら効果が減弱し、用量を戻したら元通りの効果が得られることにより、本発明の慢性腎臓病の予防効果を確認した。

本発明の慢性腎臓病の改善及び／又は予防剤の有効成分として用いられる化合物は、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩（以下、これらを総称して「ＡＬＡ類」ということもある）として例示することができる。δ−アミノレブリン酸とも呼ばれるＡＬＡは、式（Ｉ）のＲ^１及びＲ^２が共に水素原子の場合であり、アミノ酸の１種である。ＡＬＡ誘導体としては、式（Ｉ）のＲ^１が水素原子又はアシル基であり、式（Ｉ）のＲ^２が水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基である、ＡＬＡ以外の化合物を挙げることができる。

式（Ｉ）におけるアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ベンジルカルボニル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１〜８のアルカノイル基や、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル基等の炭素数７〜１４のアロイル基を挙げることができる。

式（Ｉ）におけるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１〜８のアルキル基を挙げることができる。

式（Ｉ）におけるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル基等の飽和、又は一部不飽和結合が存在してもよい、炭素数３〜８のシクロアルキル基を挙げることができる。

式（Ｉ）におけるアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等の炭素数６〜１４のアリール基を挙げることができる。

式（Ｉ）におけるアラルキル基としては、アリール部分は上記アリール基と同じ例示ができ、アルキル部分は上記アルキル基と同じ例示ができ、具体的には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル基等の炭素数７〜１５のアラルキル基を挙げることができる。

上記ＡＬＡ誘導体としては、Ｒ^１が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基等である化合物や、上記Ｒ^２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基等である化合物が好ましく、上記Ｒ^１とＲ^２の組合せが、ホルミルとメチル、アセチルとメチル、プロピオニルとメチル、ブチリルとメチル、ホルミルとエチル、アセチルとエチル、プロピオニルとエチル、ブチリルとエチルの組合せなどを好ましく挙げることができる。

ＡＬＡ類は、生体内で式（Ｉ）のＡＬＡ又はその誘導体の状態で有効成分として作用すればよく、投与する形態に応じて、溶解性を上げるための各種の塩、エステル、または生体内の酵素で分解されるプロドラッグ（前駆体）として投与すればよい。例えば、ＡＬＡ及びその誘導体の塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等を挙げることができる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の各無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の各有機酸付加塩を例示することができる。金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の各アルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩を例示することができる。アンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアルキルアンモニウム塩等を例示することができる。有機アミン塩としては、トリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トルイジン塩等の各塩を例示することができる。なお、これらの塩は使用時において溶液としても用いることができる。

以上のＡＬＡ類のうち、望ましいものは、ＡＬＡ、及びＡＬＡメチルエステル、ＡＬＡエチルエステル、ＡＬＡプロピルエステル、ＡＬＡブチルエステル、ＡＬＡペンチルエステル等の各種エステル類、並びに、これらの塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩であり、ＡＬＡ塩酸塩、ＡＬＡリン酸塩を特に好適に例示することができる。

上記ＡＬＡ類は、化学合成、微生物による生産、酵素による生産のいずれの公知の方法によって製造することができる。また、上記ＡＬＡ類は、水和物又は溶媒和物を形成していてもよく、またいずれかを単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

本発明の慢性腎臓病の改善及び／又は予防剤は、過剰症を生じない範囲で、さらに金属含有化合物を含有するものが好ましく、かかる金属含有化合物の金属部分としては、鉄、マグネシウム、亜鉛、ニッケル、バナジウム、コバルト、銅、クロム、モリブデンを挙げることができるが、鉄、マグネシウム、亜鉛が好ましく、中でも鉄を好適に例示することができる。

上記鉄化合物としては、有機塩でも無機塩でもよく、無機塩としては、塩化第二鉄、三二酸化鉄、硫酸鉄、ピロリン酸第一鉄を挙げることができ、有機塩としては、カルボン酸塩、例えばヒドロキシカルボン酸塩である、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム等のクエン酸塩や、ピロリン酸第二鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム等の有機酸塩や、ヘム鉄、デキストラン鉄、トリエチレンテトラアミン鉄、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、含糖酸化鉄、グリシン第一鉄硫酸塩を挙げることができる。

上記マグネシウム化合物としては、クエン酸マグネシウム、安息香酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、酸化マグネシウム、塩化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、ジエチレントリアミン五酢酸マグネシウムジアンモニウム、エチレンジアミン四酢酸マグネシウムジナトリウム、マグネシウムプロトポルフィリンを挙げることができる。

上記亜鉛化合物としては、塩化亜鉛、酸化亜鉛、硝酸亜鉛、炭酸亜鉛、硫酸亜鉛、ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛ジアンモニウム、エチレンジアミン四酢酸亜鉛ジナトリウム、亜鉛プロトポルフィリン、亜鉛含有酵母を挙げることができる。

上記金属含有化合物は、それぞれ１種類又は２種類以上を用いることができ、金属含有化合物の投与量としては、ＡＬＡの投与量に対してモル比で０〜１００倍であればよく、０．０１倍〜１０倍が望ましく、０．１倍〜８倍がより望ましい。

本発明の慢性腎臓病改善及び／又は予防剤に含有されるＡＬＡ類と金属含有化合物は、ＡＬＡ類と金属含有化合物とを含む組成物としても、あるいは、それぞれ単独でも投与することできるが、それぞれ単独で投与する場合でも同時に投与することが好ましく、ここで同時とは、同時刻に行われることのみならず、同時刻でなくともＡＬＡ類と金属含有化合物との投与が相加的効果、好ましくは相乗的効果を奏することができるように、両者間で相当の間隔をおかずに行われることを意味する。

本発明の慢性腎臓病改善及び／又は予防剤の投与経路としては、舌下投与も含む経口投与、あるいはカテーテルによる腎臓直接投与、吸入投与、点滴を含む静脈内投与、パップ剤等による経皮投与、座薬、又は経鼻胃管、経鼻腸管、胃ろうチューブ若しくは腸ろうチューブを用いる強制的経腸栄養法による投与等の非経口投与などを挙げることができる。

本発明の慢性腎臓病改善及び／又は予防剤の剤型としては、上記投与経路に応じて適宜決定することができるが、注射剤、点滴剤、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ等に溶解した水剤、パップ剤、座薬剤等を挙げることができる。

本発明の慢性腎臓病改善及び／又は予防剤を調製するために、必要に応じて、薬理学的に許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等を添加することができ、具体的には、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。なお、本発明の慢性腎臓病改善及び／又は予防剤を水溶液として調製する場合には、ＡＬＡ類の分解を防ぐため、水溶液がアルカリ性とならないように留意する必要があり、アルカリ性となってしまう場合は、酸素を除去することによって分解を防ぐこともできる。

本発明の慢性腎臓病改善剤の投与の量・頻度・期間としては、慢性腎臓病患者の年齢、体重、症状等により異なるが、ＡＬＡ類の投与量としては、ＡＬＡモル換算で、成人一人当たり、０．０１ｍｍｏｌ〜２５ｍｍｏｌ／日、好ましくは０．０２５ｍｍｏｌ〜７．５ｍｍｏｌ／日、より好ましくは０．０７５ｍｍｏｌ〜５．５ｍｍｏｌ／日、さらに好ましくは０．２ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌ／日を挙げることができ、投与頻度としては、一日一回〜複数回の投与又は点滴等による連続的投与を例示することができる。投与期間は、クレアチニン、尿素窒素、ｅＧＦＲ等腎臓機能を示す指標に基づいて当該技術分野の薬理学者や臨床医が既知の方法により決定することもできる。また、本発明の慢性腎臓病予防剤の投与の量・頻度・期間としては、対象者の年齢、体重、症状等により異なるが、ＡＬＡ類の投与量としては、ＡＬＡモル換算で、成人一人当たり、０．００４ｍｍｏｌ〜６．５ｍｍｏｌ／日、好ましくは０．００８ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌ／日、より好ましくは０．１５ｍｍｏｌ〜１．５ｍｍｏｌ／日、さらに好ましくは０．１７ｍｍｏｌ〜０．４５ｍｍｏｌ／日を挙げることができ、投与頻度としては、一日一回〜複数回の投与を例示することができる。投与期間は、クレアチニン、尿素窒素、ｅＧＦＲ等腎臓機能を示す指標に基づいて腎機能の悪化が起こらないよう観察しながら当該技術分野の薬理学者や臨床医が既知の方法により決定することもできる。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。

慢性腎臓病に長く罹患している７２歳女性について調査した。この女性は糖尿病ではないと診断されている。（１）２０１０年１２月２２日と、（２）２０１１年１月４日から約７週間、一日あたりアミノレブリン酸リン酸塩５０ｍｇとクエン酸第一鉄ナトリウム５７．４ｍｇとを摂取した後の２０１１年２月２４日とにおける、尿素窒素、血清クレアチニン、ｅＧＦＲと慢性腎臓病の診断結果を、以下の表１に示す。

上記表１より明らかなように慢性腎臓病が改善している。一度腎不全と診断された人が回復する例はまれで、本件腎臓病改善剤の効果が特質すべきものであることがわかる。

慢性腎臓病と診断された６８歳男性についてアミノレブリン酸リン酸塩とクエン酸第一鉄ナトリウムとの摂取効果について調査した。この男性は、４８歳頃から血清クレアチニン値が１．３程度に上昇し、ウラリット（日本ケミファ社製）を処方されているが、糖尿病とは診断されていない。
（ａ）アミノレブリン酸リン酸塩とクエン酸第一鉄ナトリウムとを飲みはじめる前；
（ｂ）アミノレブリン酸リン酸塩５０ｍｇとクエン酸第一鉄ナトリウム５７．４ｍｇを摂取した１ヶ月後；
（ｃ）その後、アミノレブリン酸リン酸塩５ｍｇとクエン酸第一鉄ナトリウム５．７４ｍｇに切り替え摂取した１ヶ月後；
（ｄ）アミノレブリン酸リン酸塩５ｍｇとクエン酸第一鉄ナトリウム５．７４ｍｇに切り替え摂取した２ヶ月後；
（ｅ）その後、アミノレブリン酸リン酸塩５０ｍｇとクエン酸第一鉄ナトリウム５７．４ｍｇ摂取に戻して１ヶ月後；
のそれぞれの検査値を時系列に並べた結果を以下の表２に示す。

上記表２より明らかなようにアミノレブリン酸リン酸塩を５０ｍｇ摂取した場合にｅＧＦＲ値が著しく改善（増加）し、アミノレブリン酸リン酸塩を５ｍｇとクエン酸第一鉄ナトリウム５．７４ｍｇに減量するとｅＧＦＲ値の改善速度が低下したが、再度５０ｍｇのアミノレブリン酸リン酸塩に戻すと著しい改善がみられた。摂取した男性は、慢性腎臓病特有の倦怠感から解放され、週に２、３回は３０分程度の散歩が楽しめるほどに改善したと喜んでおり、本発明の腎臓病改善剤により生活の質が著しく向上することがわかった。

約５年前にがんで片腎を摘出しその後、慢性腎臓病となっている７４歳男性についてアミノレブリン酸リン酸塩とクエン酸第一鉄ナトリウムとの摂取効果について調査した。この男性のＨｂＡ１ｃは６．６で糖尿病ではないと診断されている。１日あたりアミノレブリン酸リン酸塩１５０ｍｇとクエン酸第一鉄ナトリウム１７２ｍｇとを摂取する前と、摂取した後との血清クレアチニンの値とｅＧＦＲ値とを図１に示す。

図１より明らかなように顕著な血清クレアチニンの低下が示されておりＡＬＡが慢性腎臓病に有効であることを雄弁に示している。この患者の場合は片腎の摘出という物理的な問題で慢性腎臓病になっているが、このような患者にも効果があるということは、単位面積あたりの腎臓の濾過膜の能力が向上したということを意味しており、本剤の作用機序を考察する上で興味が持たれる。

本発明の慢性腎臓病改善及び／又は予防剤は、医療分野において有利に利用することができる。

Claims

下記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する慢性腎臓病の改善剤。
（式中、Ｒ^１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ^２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）
Ｒ^１及びＲ^２が、水素原子であることを特徴とする請求項１記載の慢性腎臓病の改善剤。
さらに、一種又は二種以上の金属含有化合物を含有することを特徴とする請求項１又は２記載の慢性腎臓病の改善剤。
金属含有化合物が、鉄、マグネシウム、亜鉛、ニッケル、バナジウム、銅、クロム、モリブデン又はコバルトを含有する化合物であることを特徴とする請求項３記載の慢性腎臓病の改善剤。
金属含有化合物が、鉄、マグネシウム又は亜鉛を含有する化合物であることを特徴とする請求項３記載の慢性腎臓病の改善剤。
金属含有化合物が、鉄を含有する化合物であることを特徴とする請求項３記載の慢性腎臓病の改善剤。
慢性腎臓病を改善するための医薬の製造における下記式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩、又は、下記式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩と金属含有化合物の使用。
（式中、Ｒ^１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ^２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）