JP5850953B2 - うっ血性心不全を処置するための治療方法 - Google Patents
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Description
本特許出願は、以下から優先権を主張する:
−2010年8月12日出願の「治療法(Therapeutic method)」というタイトルの豪州仮特許出願第2010903613号;
−2011年2月23日出願の「治療法(Therapeutic method)2」というタイトルの米国特許仮出願第61/445,814号;および
−2011年2月23日出願の「治療法(Therapeutic method)3」というタイトルの米国特許仮出願第61/445,826号。
これらの出願の全内容は、参照によって本明細書に援用される。
さらに、以下の特許は、本明細書に対して参照される:
−「プロANFペプチド類を用いる処置の方法(Methods of treatment using proANF peptides)というタイトルの米国特許第5,691,310号。
この特許の内容全体が参照によって援用される。
CHFは、重大な罹患率および死亡率を生じる世界中で2300万人を超える人に罹患している主要な健康問題である1。CHFは、心臓が身体の残り部分に対して酸素化された血液を十分にポンピングできない時に生じ、これによって体液の保持(浮腫)、息切れ(呼吸困難)および嗜眠(倦怠感)が生じる。しばしば、CHFはまた、過剰な体液の増大を排泄しようとして糸球体濾過を維持するための腎臓の負荷として腎不全をともなう2。CHFは、以下を含む要因のうちの1つまたは組み合わせによって生じ得る:心筋の弱体化、心臓の弁の損傷、心筋へ供給される血流(すなわち、心臓の動脈)の遮断、心筋の肥厚(すなわち、左室肥大)につながる高血圧、先天性心疾患、長期の不整脈、感染およびライフスタイルの要因、例えば、喫煙、肥満およびアルコールまたは薬物(例えば、コカイン)消費(これは、例えば、心筋および血管を損傷し得る、長期の未制御の高い血圧(高血圧)の原因であり得る)。CHFが顕在化するかおよび/または患者のライフスタイルを変更するようになったとき、CHFを処理する段階をとらなければ、CHFは、長期(すなわち、慢性)の状態になり得る。慢性のCHFを有する患者の重篤な症状は、ニューヨーク心臓協会(NYHA)CHF機能分類のクラスIIIとして、「活動の顕著な制約[および患者が]愁訴が無いのは休息したときだけ」であるレベルまで進行し得る。結果として、NYHAのクラスIIIに進行した慢性CHFの患者は、頻繁な入院および/または苦痛緩和治療を必要とし得る。さらに、このような慢性CHFは一般には安定であるが、急性の非代償性うっ血性心不全(ADCHF)として公知のしばしば危機的な状態まで容易に非代償性であり得る。これは、不整脈、虚血、肺炎のような疾病、ならびに食餌および投薬に対するコンプライアンスが低いことを含めて種々の理由のために生じ得る19。
本発明の広義の態様では、本発明は、対象において、慢性うっ血性心不全(CHF)または急性非代償性うっ血性心不全(ADCHF)を処置する方法であって、この対象に対して心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)プロホルモン由来のペプチドまたはその模倣物の有効量を投与することを包含する方法を提供する。
1.安静期の呼吸困難または最小限の活動での呼吸困難(すなわち、座って休息して呼吸が困難、または平らに横たわるかもしくは枕に横に寝て呼吸が困難、または会話、食事のような最小限の活動で呼吸が困難);および
2.以下の兆候のうち少なくとも1つ:
−1分あたり20回を超える呼吸頻度の頻呼吸症、または
−肺底部の上少なくとも3分の1のラ音または湿性ラ音/捻髪音を伴う肺のうっ血/浮腫;および
3.以下の客観的指標のうちの少なくとも1つ:
−胸部X線で示されるような肺水腫/うっ血、または
−循環中のB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)濃度が400pg/ml以上、もしくは循環中のNT−プロBNP濃度が1000pg/ml以上、または
−PCWP>20mmHgまたは
−経胸壁心エコー図(TTE)、核試験(nuclear testing)、心臓の磁気共鳴画像化(MRI)または心室血管造影によって決定される少なくとも12か月内の収縮機能障害(EF<50%)。
本発明は、対象における慢性のCHFまたはADCHFの処置のための方法における、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)プロホルモン(例えば、VSDL)由来のペプチドまたはその模倣物の使用であって、このペプチドまたは模倣物の有効量(代表的には、0.1〜75μg/kg/日の範囲)を対象に投与することを包含する、使用に関する。
1.安静期の呼吸困難または最小限の活動での呼吸困難(すなわち、座って休息して呼吸が困難、または平らに横たわるかもしくは枕に横に寝て呼吸が困難、または会話、食事のような最小限の活動で呼吸が困難);および
2.以下の兆候のうち少なくとも1つ:
−1分あたり20回を超える呼吸頻度の頻呼吸症、または
−肺底部の上少なくとも3分の1のラ音または湿性ラ音/捻髪音を伴う肺のうっ血/浮腫;および
3.以下の客観的指標のうちの少なくとも1つ:
−胸部X線で示されるような肺水腫/うっ血、または
−循環中のB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)濃度が400pg/ml以上、もしくは循環中のNT−プロBNP濃度が1000pg/ml以上、または
−PCWP>20mmHgまたは
−経胸壁心エコー図(TTE)、核試験、心臓の磁気共鳴画像化(MRI)または心室血管造影によって決定される少なくとも12か月内の収縮機能障害(EF<50%)。
Glu−Val−Val−Pro−Pro−Gln−Val−Leu−Ser−Glu−Pro−Asn−Glu−Glu−Ala−Gly−Ala−Ala−Leu−
Ser−Pro−Leu−Pro−Glu−Val−Pro−Pro−Trp−Thr−Gly−Glu−Val−Ser−Pro−Ala−Gln−Arg(配列番号1)。
Pongo pygmaeus(オランウータン共通)
Glu−Val−Val−Pro−Pro−Gln−Val−Leu−Ser−Glu−Gln−Asn−Glu−Glu−Ala−Gly−Ala−Ala−Leu−
Ser−Pro−Leu−Pro−Glu−Val−Pro−Pro−Trp−Thr−Gly−Glu−Val−Ser−Pro−Ala−Gln−Arg(配列番号2);
Macaca mulatto(アカゲザル)
Glu−Val−Val−Pro−Pro−Gln−Val−Leu−Arg−Glu−Gln−Asn−Glu−Glu−Ala−Gly−Ala−Ala−Leu−
Ser−Pro−Leu−Pro−Glu−Val−Pro−Pro−Trp−Thr−Gly−Asp−Val−Ser−Pro−Ala−Gln−Arg(配列番号3);および
Felis catus
Glu−Val−Val−Pro−Pro−Gln−Val−Leu−Ser−Glu−Gln−Asn−Glu−Glu−Ala−Gly−Ala−Ala−Leu−
Ser−Pro−Leu−Glu−Val−Pro−Pro−Trp−Ala−Gly−Glu−Val−Asn−Pro−Ala−Gln−Arg(配列番号4)。
実施例1
血管拡張剤のiv投与によるADCHFの処置
本実施例は、ADCHF患者に対するVSDL投与が、血漿容積およびBPを、臨床的に許容できる範囲内であって、かつ重度に有害な副作用なく調節しながら、安全であり、かつ血行動態パラメーター、ならびに腎臓、ナトリウム利用および利尿のパラメーターの改善を誘導するか否かを検討するための研究を記載する。
処方物
超低温の冷凍庫(−80℃)に保管した、白色の凍結乾燥粉末の形態のVSDL(Auspep Pty Ltd,Parkville,VIC,Australiaの標準的なタンパク質合成方法を用いて合成した)を、10mlの0.9%生理食塩水(防腐剤なし)を含むバイアル中で再構成して、使用前に20mlのシリンジ(患者のカニューレに接続)に吸引して移した。
最初、12.5ng/kg/分というiv用量を、シリンジドライバー(Alans Asena GSシリンジドライバー;CareFusion Corporation,San Diego,CA,United States of America)を用いて60分間、試験の対象に注入した。この「安全用量」は、なんらかの有害効果について対象を試験するために単に選択した。引き続き、25ng/kg/分(60分間の注入として)の用量を試験した。さらに、50ng/kg/分(60分間)の用量で試験を行った。
慢性のCHFまたはADCHFのいずれかの急性の増悪を示している(すなわち、以前に心不全を示さなかった個体で)試験の成人対象(男女両方)を、この研究のために募集した。以下の包括および除外の基準を適用した:
適格であるには、対象は、以下のように定義される慢性のCHFまたはADCHF(NYHAクラスIII〜NYHAクラスIV)でなければならない:
1.安静期の呼吸困難または最小限の活動での呼吸困難(すなわち、座って休息して呼吸が困難、または平らに横たわるかもしくは枕に横に寝て呼吸が困難、または会話、食事のような最小限の活動で呼吸が困難);および
2.以下の兆候のうち少なくとも1つを示す:
−1分あたり20回を超える呼吸頻度の頻呼吸症、または
−肺底部の上少なくとも3分の1のラ音または湿性ラ音/捻髪音を伴う肺のうっ血/浮腫;および
3.以下の客観的指標のうちの少なくとも1つ:
−胸部X線で、肺水腫/うっ血を示すか、または
−循環中のB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)濃度が400pg/ml以上、もしくは循環中のNT−プロBNP濃度が診断時に1000pg/ml以上、または
−PCWP>20mmHgまたは
−TTE、核試験、心MRIまたは心室血管造影によって決定される少なくとも12か月内の収縮機能障害(EF<50%)を示す;
ならびに以下でなければならない:
4.男性および/または女性、18歳以上;および
5.妊娠可能な女性の場合、β−hCG試験が陰性。
1.クレアチニンキナーゼ(CK)/クレアチニンキナーゼ筋−脳アイソザイム(CK−MB)で決定した場合、トロポニンTの正常の上限の2倍以上またはベースラインでの上昇(>0.1)、または経胸壁心エコー図(TTE)によって決定した場合、過去6週内に心筋梗塞(MI)のEDまたは高リスク急性冠不全症候群の証拠;
2.高血圧(SBP<90mmHg)、心原性ショック、体液量減少;
3.持続的な未制御の高血圧(SBP>180mmHg);
4.なんらかのCMR禁忌のある対象(例としては、PPM、脳動脈瘤クリップまたはMRI非承認の金属インプラント)は、MRI研究の構成のみ除外;
5.先天性の心臓欠陥(例としては、心室中隔欠損症、心房中隔欠損症、動脈管開存、ファロー四徴症および三尖弁閉鎖症);
6.過去4週間内の心臓手術;
7.拡張期心不全(左室機能の保存−既往歴によって決定、すなわち、E:Eプライム比>15);
8.重度の弁の心疾患:大動脈弁狭窄症<1.0cm2、なんらかの特発性肥大性大動脈弁下狭窄または閉塞性肥大型心筋症、急性大動脈弁逆流(閉鎖不全症)グレード3または4および僧帽弁逆流症グレード3または4;
9.MRIまたはコンピュータートモグラフィー(CT)スキャンで決定される脳血管障害の既往(過去4週内)
10.適切な培養の結果で実証される肺炎および尿路の感染を含む、急性または慢性の活動性感染症;
11.<20ml/分というクレアチニンクリアランスで決定されるような極めて重大な腎機能障害;ならびに
12.当日を含めて過去30日内に任意の他の臨床試験に以前に参加。
処置された対象は、無関係の審査者が評価した。
対象は、60分間にわたって1分あたり体重1kgあたり12.5ngのVSDLを投与された
60分間12.5ng/kg/分というVSDLの単回用量で処置された対象で示された結果を、図1および図2に示し、表1にまとめる。審査者は、安全性のリスクを認めなかったことを確認した。
60分間25ng/kg/分というVSDLの単回用量で処置された対象で示された結果を、表2に示す。顕著な有益な効果があった;特に、呼吸困難の低減(すなわち、3+から1+へ)、CIの増大、全身血管抵抗(SVR)および末梢血管抵抗(PVR)の低下、ならびにPAWPの低下。注入はよく耐容され、副作用は観察されなかった。審査者は、安全性のリスクを認めなかったことを確認した。
重大なCHFに罹患している対象は、うっ血を代償するのに十分な量の内因性のナトリウム利尿ペプチドを生成できないと考えられるので、本出願人は、恒常性を回復するように末期のNYHAクラスIII−NYHAクラスIV患者が必要とする適切な量の内因性のVSDLを確認するために、50ng/kg/分、100ng/kg/分および200ng/kg/分という内因性のVSDL注入の用量を選択した。このような用量は、それぞれ、循環中の総VSDLの約2倍、4倍および8倍の増大を生じると予想された。さらに、本出願人は特に、安全性でかつ有効な投薬量として慢性のCHFまたはADCHFの処置のため、<100ng/kg/分(60分間)でのVSDLの内因性の用量を提唱した。なぜなら、生理学的な刺激によるVSDLの心臓からの放出率は、1分あたり体重1kgあたり約138ngであり16、そして同様の投薬量が健康なヒトで顕著なナトリウム利尿および利尿を生じることが以前に観察され17、18、そしてまた安定なNYHAクラスIIIの慢性CHFの人では血行動態および腎臓のパラメーターが改善された10ことが確認されたからである。体重1kgあたり100ngというモル当量の用量(60分間)は、体重1kgあたり26pmol(60分間)であった。しかし、上記の予備的なトライアルでは、慢性のCHFの処置のために有益な効果は、60分間100ng/kg/分よりもかなり少ない用量で達成され得ることが驚くべきことに見出された。具体的には、12.5ng/kg/分(60分間)および25ng/kg/分(60分間)。1人の審査者は、12.5ng/kg/分(60分間)を投与された対象番号3について、注入の24時間内にプロBNP(CHFのマーカー)の濃度で観察された75%の低下は、「誠に見事」であったとコメントした。
VSDL注入後のベースラインおよびCmaxの評価
慢性CHFの処置のために有益な効果は、提唱された用量よりもかなり少ない用量で達成され得るという驚くべき知見に従って、研究を行って、注入後のVSDLのベースラインのレベルおよびCmax(すなわち、達成されるピークのVSDL濃度)を評価した。
Cmaxは、質量分析計を含む独自の方法(CPR Pharma Services Pty Ltd,Thebarton,SA,Australia)を用いて、注入後30分、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間および12時間で採取したCHF患者(NYHAクラスIII)の血液サンプルから評価した。ベースラインのVSDL濃度(すなわち、内因性のレベル)は、注入前(すなわち「プレ用量(predose)」)に採取した同一のサンプルから評価した。
ベースラインのVSDL濃度は、0.024ng/mlと評価された。種々の時点で採取したサンプル中の測定されたVSDL濃度を表3および図3に示す。ベースライン濃度を説明する補正された濃度も示す;しかし、ベースライン濃度が低レベルのおかげで、補正された濃度は、正確な測定された濃度とはほとんど変わらない。
血中のベースラインのVSDL濃度は、0.024ng/mlと推定された。これは、種々の程度のCHFの患者で内因性の基礎のレベルの循環中のVSDLの驚くべき低い所定の事前の公表された報告であった;例えば、3412±546(SEM)fmol/mlという基礎的なVSDL濃度がCHF NYHAクラスIII患者について報告され、CHF NYHAクラスIV患者については7691±1344(SEM)fmol/mlと報告された6。これらの値は、約13.23ng/mlおよび29.82ng/mlに相当する。注入されたVSDLのCmaxは、0.5時間というTmaxで達成された。さらに、本研究から推定された25〜30分というt1/2は、以前に報告されたt1/2(すなわち、120分)よりもかなり短い。理論に束縛されることは望まないが、この以前に報告された120分というt1/2は、不注意にも過最大の用量を提供した結果であったのかもしれないと考えられる。
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Claims (15)
- 対象における急性非代償性うっ血性心不全(ADCHF)を処置するための医薬の製造における血管拡張剤(VSDL)の使用であって、前記VSDLが、126個のアミノ酸(aa)である、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)プロホルモンのアミノ酸31〜67からなる、天然に存在する37個のアミノ酸(aa)の心臓ペプチドである、前記使用。
- 前記医薬が、対象に対して0.1〜5μg/kg/日の範囲で投与されるよう処方される、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬が、0.1〜3.5μg/kg/日の範囲で投与されるよう処方される、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬が、0.75μg/kg/日で投与されるよう処方される、請求項3に記載の使用。
- 前記医薬が、75ng/kg/分以下の速度での注入によって投与されるよう処方される、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬が、50ng/kg/分以下の速度での注入によって投与されるよう処方される、請求項5に記載の使用。
- 前記医薬が、1〜15ng/kg/分の範囲の速度での注入によって投与されるよう処方される、請求項6に記載の使用。
- 前記医薬が、0.1〜1.5μg/kg/日の範囲で投与されるよう処方される、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬が、25ng/kg/分の速度での注入によって投与されるよう処方される、請求項8に記載の使用。
- 前記医薬が、60分にわたって注入によって1日1回の投与として投与されるよう処方される、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬が、1分あたり対象の体重1kgあたり1〜400ng(ng/kg/分)の速度での注入によって投与されるよう処方される、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬が、0.1〜75μg/kg/日の速度での注入によって投与されるよう処方される、請求項11に記載の使用。
- 前記医薬が、50ng/kg/分以下の速度での注入によって投与され、0.1〜20/μg/kg/日の範囲で投与されるよう処方される、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬が、注入によって投与され、0.1〜1.5μg/kg/日の範囲で投与されるよう処方される、請求項1に記載の使用。
- 前記VSDLが、配列番号1として示されるアミノ酸配列からなる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用。
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