JP5846591B2 - インプラント - Google Patents

Description

本発明は、一時的なインプラントとして生物に埋め込まれ、生物学的融食作用により体内で徐々に分解される、インプラントに関する。

一般的に、様々な材料から作られるインプラントが知られている。特許文献１は、ワイヤーから作られる加圧成型ボディから成る骨片の取り付け具用のプレートを記述している。この成型ボディは、加圧ニットであることが好ましい。とりわけ、マグネシウムまたはマグネシウムベースの合金が、利用されるワイヤーに対する適切な材料として、その中で述べられている。

製造中に、ワイヤーは、網として、折り曲げられ、及び／または、巻かれ、続いてプレスにより成形ボディに機械加工される。

しかしながら、この場合、このようなインプラントの幾何学的形状の可能性は制限され、固有の成形及びプレスツールが、それぞれ必要となる。孔がどのように作られ得るかも、記述されている。通常、このために、穴の配置を考慮した、成形ツールへのワイヤーの特有の配置が必要である。また、インプラントの所望の形状に適合された、対応するプレスツールも必要である。用いられるワイヤーは、強固な結合を得るために、ある十分な長さを有する必要があり、これは、マグネシウム及びマグネシウムベースの合金には、特にプレス中の所望の変形の際に、問題がある。

複数のインプラントの、ブランクからの後続の成形、または、製造は、もはや不可能である。

あるアプリケーションに対しては、柔軟性によるこのようなインプラントのフレキシブルな変形性は、デメリットであり、これは、ワイヤーが互いに強固に取り付けられていないからである。

従って、柔軟かつ安価に製造可能であり、インプラント処置に関して生理的問題を生じることのない、生物学的に吸着可能なインプラントが提供可能である可能性を示すことが、本発明の課題である。

本発明によれば、この課題は、請求項１の特徴を有するインプラントで解決される。このインプラントは、請求項１０に従うプロセスで製造可能である。本発明の有利な実施形態及びさらなる実施形態は、従属項に挙げられる特徴を伴って実現可能である。

本発明によるインプラントは、マグネシウムまたはマグネシウムベースの合金で構成される。このインプラントは、マグネシウムまたはマグネシウムベースの合金の繊維から形成され、この繊維は、局所的に互いに離間する焼結ブリッジにより互いに結合され、開放気孔体を形成する。

この繊維は、2 mmから15 mmの範囲、好ましくは5 mmから10 mmの範囲の長さ、及び／または、0.05 mmから0.5 mmの範囲の外径を有する必要がある。これは、安価な製造と、単純な処理とを可能とする。

マグネシウムベースの合金が、純粋なマグネシウムの溶解温度より低い温度で液相を得ることができる少なくとも一つの金属と共に作られる場合が、有利である。このこともまた、20%未満に形成された液相の比率を維持する可能性を提供する。これにより、焼結ブリッジによる接触位置での繊維の強固な結合と、繊維の十分な結合強度とが、達成し得る。

従って、マグネシウムベースの合金は、マグネシウムに加えて、Y、Zn、Ca、Mn、Pd、Ag、Sr、Bi、Si、Pr、Ga、Sc、Zr、Ce、Eu、La、Nd、Na及びLiから選択される少なくとも一つの金属を含んでもよい。

ここで、マグネシウムベースの合金は、マグネシウムの比率が50 %より多い、好ましくは75 %より多い合金を意味するものと理解されたい。この合金は、最大1 %、好ましくは最大0.1 %の微量を除き、アルミニウム、銅、またはニッケルを含まない。

このインプラントは、50 %から95 %の範囲の気孔率を有する。単独で、または、さらに、このインプラントは、5000 m²/m³から50000 m²/m³の範囲の体積対面積比を有する。

酸化マグネシウム層及び／またはフッ化物層が、繊維の表面に、少なくとも部分的に形成される場合が好ましい。この層は、少なくとも0.1 μmの層厚を有することが好ましい。このような酸化物層またはフッ化物層は、分解の速度に影響を与えることができ、それらにより、インプラントは、適切な、所定の期間後に、完全に、従って残余なく吸収されるように、生物に吸収され、従って、インプラントの外科的な除去が不要である。前述した酸化物層またはフッ化物層が厚いほど、完全な吸収が遅くなる。また、インプラントには、酸化マグネシウム層が形成されたエリアがあり、他の表面エリアには、フッ化マグネシウム層が備えられてもよい。これによっても、インプラントのそのようなエリアの完全な吸収に対して、異なる期間を適用可能である。このために、表面のある部分に酸化マグネシウム層が備えられたインプラントが、フッ素溶液中に部分的に浸され、続いて乾かされ、これにより、浸されたエリアに、さらにフッ化物層が備えられる。

適するフッ化物は、例えば、フッ化マグネシウムまたはフッ化ナトリウムである。

部分的なコーティングでは、コーティングされないエリア、または、より薄い酸化物層厚のエリアが、コーティングされたエリアよりも速く吸収され、従って、局所的に狙いを定めた影響作用をも可能とする。

インプラントは、それぞれ所望のアプリケーションに対する調整が可能であるように、異なる有孔率と強度とを備えるエリアを含んでもよい。ここで、各エリアにおける繊維の充填密度、従って、有孔率が、異なってもよい。高い充填密度、すなわち、単位体積当たりより多くの繊維により、そのようなエリアでの強度を増すことができ、対応して、他のエリアにおける強度が低減される。また、組織の内方成長が、特に局所的に影響作用を受け得る。

マグネシウムまたはマグネシウムベースの合金からのインプラントの製造は、不活性雰囲気での溶融マグネシウムまたは溶融マグネシウムベースの合金からの溶融抽出プロセスによる、繊維の製造を含んでもよい。基本的には、溶融抽出プロセスは、特許文献２及び特許文献３にも、複数の実施可能な実施形態に加えて、記載されている。こうして製造された繊維は、ベース上に、または、不活性材料から成る金型内に、まとめて格納され、続いて、不活性雰囲気中で焼結が実施され、これにより、繊維が、互いに局所的に間隔を置く焼結ブリッジにより、互いに結合される。

マグネシウムベースの合金の製造の場合、焼結は、純粋なマグネシウムの溶融温度より低い温度で実施することができるが、これは、形成される焼結ブリッジのエリアにおいて所望の液相の焼結を達成するために必要な、適切に選択されたマグネシウムベースの合金の所望の液体溶融相が、対応する低い温度で達成可能であるからである。

前述した繊維の表面における酸化マグネシウム層は、陽極酸化、プラズマ化学酸化、または熱酸化により、形成されてもよい。これは、焼結プロセス後に行われる。

本発明は、結合された繊維を含む、比較的大型の、開放気孔体の製造を可能とし、これは、適切な切断プロセスまたは分離プロセスにより、複数の個別のインプラントに分割可能な、半完成品であってもよく、これにより、製造コスト及び工数を削減する。このような方法により、インプラントの外部形状及び／または寸法は、それぞれの要件に対して調整可能である。レーザービームの適用は、適切な分離プロセスとして、レーザー放射の使用が発見されており、この場合も、保護ガス雰囲気（例えばAr）が維持されるべきである。焼結された開放気孔体の部位またはエリアの切断後であっても、少なくともほとんどの部分で、強度が保たれる。これは、その圧縮強度及び伸長強度の双方に当てはまる。また、互いに焼結された繊維の関連性が保たれる。しかしながら、この成形は、望まれる可能性のある酸化マグネシウム層の形成の前に行われる必要がある。

アルミニウム等の他の金属による前述した汚染に加えて、他の異物または賦形剤（トレーサー）も回避され得る。インプラントは、少なくとも、ほぼ例外なく、マグネシウム、関連するマグネシウムベースの合金、及び、可能な場合、酸化マグネシウム層及び／またはフッ化物層で構成される。従って、必要な生物学的適合性の証明が既に得られており、製品の認可が容易かつ比較的少ない資金で得られるため、高価な登録の手続きを回避することができる。特に、金属フォームの製造とは対照的に、有機成分またはプレースホルダーは、これらが製造に必要でないため、存在しない。有機及び他の残基が最終的に製造されたインプラントに含まれていないことを証明する必要はない。

発泡体とは異なり、完全な開放気孔が可能である。

本発明によるインプラントとしての、本発明において適用可能な開放気孔体は、他の、好ましくは、気孔性のないまたは少ない金属性のインプラント（例えば、人工関節）に対しても、適用及び好ましくは結合可能である。その結果、組織または骨の内方成長と、骨のアンカーとが、改善され得る。従って、本発明によるインプラントは、永久的なインプラント（例えば、人工股関節軸）に結び付けられる、一時的なインプラントと言うことができる。Mg繊維の網の一時的な分解の結果は、骨を良好に成長させることができ、これにより、より速く安全な股関節軸のアンカーが達成可能である。本発明によるインプラントの分解後、基本形状（例えば、股関節軸の未加工表面）が、最終的に骨と接触する。

本発明は、実施例を用いて、以下により詳細に説明される。

溶融抽出プロセスにより、MgY4合金（4 質量%のイットリウム、残りはマグネシウム）から、金属性の短い繊維が作られる。マグネシウムベースの合金が、680℃の温度で、Niを含まない鋼坩堝内で、誘導的に溶解される。抽出ローラーが、溶融槽に浸され、溶解物がローラーを湿らし、回転するローラーが、冷たいローラーの上で少量の溶解物を固化し、ローラーの表面から分離し、容器に捕獲される。ローラーのノッチ距離に加えて、坩堝速度及び回転速度等のさらなるパラメータが、製造される短い繊維の、繊維長及び平均繊維断面／外径／対角面等の外形を決定する。ローラー表面のエッジでの固化に因り、繊維は、通常、半月形状または鎌形状の断面を有し、急速な固化は、特有の固化構造をもたらす。

繊維表面における酸化物の形成を防ぐために、溶融抽出設備は、アルゴン保護ガスで充たされ、繊維は、不活性雰囲気中で抽出される。

材料の高い蒸気圧によるMgの蒸発は問題であり、これにより、観察窓での抽出パラメータの制御がより困難になる。遊嵌状の鉄の中空球で溶解物をカバーするバリエーション２（実施例２）は、抽出設備のエリアにおける蒸発の低減を明確にもたらした。

表１は、異なるMgY4繊維バッチの溶融抽出の最も重要なデータを含み、表２は、特有の繊維特性を含む。

実施例１では、216±68 μmの平均円等価径と、7.2 mmの平均繊維長を有するMgY4繊維が、溶融槽のカバーなしで製造される。この繊維は、母材（溶融インゴット）の純度と同等の高純度により、特徴付けされる。全体的な分析において、酸素≦0.002 %と計測される。

Mgの短い繊維から、高い気孔率の、開放セル焼結体を得るために、実際の焼結プロセスに先立って、規定の繊維層が作られる。これは、ふるい（大きなバッチ用のふるいドラム）を利用して実施される。繊維は、焼結基板上に、繊維ごとに均等に散乱される。続いて、繊維が、高い気孔率と共に強固な焼結複合材料の実現を可能とするパラメータの適用下で、加熱炉内で焼結される。焼結は、マグネシウムベースの合金の溶融温度より低い温度であり、一時的な液相が形成される、625℃から630℃の範囲の温度で行われる。焼結温度の範囲で10 %から20 %の範囲の液相部分は、安定した焼結複合材料の実現に有利であり、Mgの場合のように、表面酸化物を伴う材料の焼結に対する前提条件である。

繊維は、焼結基板とは反応しない必要があり、これは、焼結された試料が、焼結基板から容易に分離される必要があることをも意味する。この理由により、MgY4繊維は、タンタルシートから作られる不活性基板上に置かれ、この構造は、焼結が行われた後に、所望の75 %の気孔率を有する。タンタル基板及びカバープレートは、繊維の化学組成が、焼結中に変化しないことを保証する。

バルク材料は、必要な空間的拡張を伴って作られ、所望の気孔率で、100 mm×50 mm×3 mmの寸法が達成可能である。

焼結は、高純度アルゴン6.0下の保護雰囲気炉（石英ガラス管）内で、試料を10 K/minで600℃まで加熱し、1分間維持し、続いて3 K/minで628℃の焼結温度T_maxまでさらに加熱することにより、行われる。炉内雰囲気から繊維への酸素の侵入を防ぐため、チタンがゲッター材として用いられた。

焼結構造は、焼結ブリッジのエリアにおける安定した焼結接点と、73.5 %の高い平均気孔率と、非常に良好な機械加工性とにより、特徴付けされる。所定の開放気孔形状体への機械加工は、鋸切断（乾式）またはレーザー切断により行われてもよい。直径10 mmの円形等の所定の形状を備える開放気孔体が、アルゴン保護ガス下で、レーザー切断により作られた。

分解を評価するために、腐食テストが、7日間に亘り、37℃の温度で、ベルリンのBiochrom株式会社により提供されるダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）を用いて行われた。腐食の測定として、水素の発生（体積V ml）が用いられた。MgY4合金からの小型の材料の比較テストは、開放気孔体の分解が、より強い水素の放出を絶対的にもたらすことを示した。しかしながら、気孔体の広い表面と、試料表面での酸素の体積（V_N ml/cm²）とを考慮すると、その切断が、小型の試料よりも良好である。

実施例１に従って焼結された開放気孔体は、焼結温度よりも低い温度での酸素の作用により、焼結後に、表面的に酸化された。この酸化は、焼結後に生じるため、形成された酸化物層は、繊維間の焼結ブリッジを損傷しない。DMEMでの腐食テストは、この試料に対して、耐久性の向上、すなわち、繊維複合体の分解の減速を示す。

実施例１と同様に、MgY4が作られた。しかしながら、溶融抽出において、溶融される金属の上に鋼の中空球を遊嵌し、表面をカバーすることにより、溶融槽カバーが適用された。MgYの誘導的な溶融後に、中空球は溶融槽で溶けることなく、溶融槽に浮いていた。これにより、抽出設備内での溶融物の蒸発が、大幅に低減された。

このようにしてMgY4から作られた繊維は、187±63 μmの平均円等価径と、5.8 mmの平均繊維長とを有する。また、この繊維は、純度の高さにより、特徴付けされる。繊維の化学分析は、溶融イグノットMgY4と比べて、Yの含有量の大幅な変化を示さず、好ましくない元素であるAl、CuまたはFeの増加を示さなかった。これらの元素は、それぞれ、濃度＜0.004及び／または0.005 %で、母材に含まれる。

実施例１と同様に、マグネシウムベースの合金MgY4の繊維が、気孔率の高い構造に集積され、焼結された。実施例１とは対照的に、繊維は、MgO懸濁液でコーティングされたタンタルシートの基板上で焼結された。粉末マグネシウム298から成り、エタノールに分散された懸濁液は、適用に先立ち、アルゴン保護ガス下で、800℃で燃やされる。これにより、純度の高いコーティングが達成される。このMgOのコーティングの利点は、焼結された繊維で形成された開放気孔体が、焼結後に容易に分離可能である、ということである。後続の処理が、非常に容易になる。焼結プロセスの結果生じ得た、細かいMgO粒子の、開放気孔体の外側繊維範囲への“アンカー”の可能性は、腐食作用に有利な効果を与える。腐食速度のわずかな低減が観察され、分解が、より長い期間に亘って成されたであろう。

実施例１と同様に、マグネシウムベースの合金MgY4の繊維は、気孔率の高い構造に集積され、焼結された。焼結された開放気孔体は、プラズマ化学酸化を被る。繊維構造の表面に、酸化物層が形成される。これは、DMEMにおいて、非常に遅い腐食をもたらす（実施は、実施例１参照）。

基合金MgY4（4 質量%のイットリウム）が、高真空溶解及び鋳造設備において、高純度Ca粒をMgYCa合金へ添加することにより、溶融された。良好な混合のために、成分は何度も溶融された。最終的に得られた溶融イグノットは、それぞれの元素の含有量及び含まれる可能性のある不純物が分析された。この分析は、イットリウムに対して2.6 %の平均値を、カルシウムに対して1.6 %の平均値を示した。好ましくない付随する元素Cu及びFeに対しては、それぞれ、含有量＜0.004及び＜0.003 %が計測された。酸素の含有量は、最大0.01 %であった。

実施例３と同様に、この合金MgY2.6Ca1.6から、MgY4が作られた。これは、繊維の製造が、溶融抽出中に溶融槽内に配置される鉄の中空球による溶融槽カバーにより行われたことを意味する。

こうしてMgY2.6Ca1.6（ロットV620）から作られた繊維は、166±75 μmの平均円等価径と、7.4 mmの平均繊維長とを有する。この繊維も、高純度により、特徴付けされる。この繊維の化学分析は、溶融イグノットMgY4と比べると、Yの含有量の大きな変化を示さず、好ましくない元素Cu及びFeの大幅な増加も示さない。Cuは、0.004 %と計測され、Feは、0.007 %と計測された。

この繊維のデータは、表３及び表４で確認できる。

実施例６と同様に作られる繊維は、実施例１と同様に、気孔率の高い構造に集積され、焼結される。三相図と、PANDATソフトウェアによる焼結温度の推定に対する熱力学計算とに従って、MgY2.6Ca1.6合金の焼結温度は、550 ℃から590 ℃の範囲であり、10から20 %の範囲の液相部に対応する。

タンタルシートの不活性基板上に集積された、MgY2.6Ca1.6からの繊維の焼結は、580 ℃で実施された。実施例１に記載したように、焼結は、高純度アルゴン6.0下で、保護ガス炉（石英ガラス管）で行われ、試料は10 K/minで550℃まで加熱され、1分間維持され、続いて3 K/minで580℃の焼結温度T_maxまで加熱され、20分間維持された。

焼結された構造は、安定した焼結接点と、試験材料において61 %の高い気孔率と、良好な機械加工性とにより、特徴付けされる。10 mmの直径の円の形態での、所定の形状のボディへの機械加工は、レーザー切断を用いて行われた。焼結された構造は、高純度（酸素含有量最大0.001 %）により、特徴付けされる。組成の変化により（2.6 % Y; 1.6% Ca）、腐食テストにおいて計測可能な分解速度は、実施例１に従って作られるインプラントの場合よりも、幾分速い。

実施例１から実施例７に従って作られるインプラントは、以下のように洗浄され、コーティングされる。洗浄のために、20 mlのグリセロール（85%）、5 mlの硝酸（65%）、5 mlの酢酸（100%）が混合され、焼結されたインプラントが、その溶液に、30秒間浸される。続いて、超音波槽において、100%のエタノール中で、それぞれ60秒間、2回洗浄され、最後に、圧縮ガスクリーナーで流される。その後、完全な乾燥プロセスが、略10分の期間に亘り、50℃の温度で、真空オーブン内で行われる。

上述したように洗浄され乾燥されたインプラントは、飽和フッ化ナトリウム溶液中に浸される。100 mlの注射用蒸留水（Braun社、100 mlガラスフラスコ）に4 gの溶液が添加され、混合物は、ガラス容器で調整され、1時間から2時間の範囲の間、撹拌される。

NaOHを添加することにより、PH値が、11.5に調整される。インプラントは、こうして得られた溶液中に置かれ、フッ化ナトリウム層が表面に形成される。真空オーブン内で乾燥された後に、フッ化ナトリウム層は、少なくとも0.1 μmの平均層厚を有する。コーティングにより、非コーティング繊維構造に比べて、侵食速度の大幅な低減が達成可能である。

DE 10 2008 037 204 A1 DE 100 00 97 A1 DE 10 2006 005 510 A1

Claims (13)

1. マグネシウムまたはマグネシウムベースの合金から成るインプラントであって、局所的に互いに離間する焼結ブリッジにより互いに結合され、開放気孔体を形成する、マグネシウムまたはマグネシウムベースの合金の繊維で構成され、前記繊維の長さが少なくとも2 mmであること、を特徴とするインプラント。
2. 前記繊維が、2 mmから15 mmの範囲の長さ、及び／または、0.05 mmから0.5 mmの範囲の外径を有すること、
   を特徴とする請求項１に記載のインプラント。
3. 前記マグネシウムベースの合金が、少なくとも一つの金属と共に形成され、その金属により、液相が、純粋なマグネシウムの融点よりも低い温度で形成され得ること、
   を特徴とする請求項１または２に記載のインプラント。
4. 前記マグネシウムベースの合金が、Y、Zn、Ca、Mn、Pd、Ag、Sr、Bi、Si、Pr、Ga、Sc
   、Zr、Ce、Eu、La、Nd、Na及びLiから選択される少なくとも一つの金属を含むこと、
   を特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載のインプラント。
5. 50 %から95 %の範囲の気孔率、及び／または、5000 m²/m³から50000 m²/m³の範囲の体積対面積比を有すること、
   を特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載のインプラント。
6. 前記繊維の少なくとも部分的な表面で、少なくとも0.1 μmの層厚を有する酸化マグネシウム層が形成されること、
   を特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載のインプラント。
7. 前記繊維の少なくとも部分的な表面で、少なくとも0.1 μmの層厚を有するフッ化物層が形成されること、
   を特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載のインプラント。
8. 異なる気孔率及び強度の領域が存在すること、
   を特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載のインプラント。
9. 他のインプラントに結合されること、
   を特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載のインプラント。
10. マグネシウムまたはマグネシウムベースの合金からインプラントの製造方法であって、不活性雰囲気中で、溶融抽出プロセスにより、溶融されたマグネシウムまたは溶融されたマグネシウムベースの合金から繊維が作られ、
    バルク状の該繊維が、不活性材料から成る基板上にまたは金型内に置かれ、続いて、焼結プロセスが不活性雰囲気中で行われ、その間に、前記繊維が、局所的に互いに離間する焼結ブリッジにより互いに結合される、方法。
11. 前記マグネシウムベースの合金との製造中に、焼結が、純粋なマグネシウムの融点より低い温度で行われ、これにより、形成される液相の比率が、20 %未満に維持されること、
    を特徴とする請求項１０に記載の方法。
12. 酸化マグネシウム層が、陽極酸化、プラズマ化学酸化、または熱酸化により、前記繊維の表面で少なくとも部分的に形成されること、
    を特徴とする請求項１０または１１に記載の方法。
13. 該インプラントが、分離プロセスまたは切断プロセスにより、最終形態となること、
    を特徴とする請求項１０から１２のいずれか１項に記載の方法。