JP5785081B2 - Gp88結合性組成物 - Google Patents
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Description
全てのタイプの乳癌の確定診断は、光学顕微鏡を用いた組織サンプルの組織学的評価に基づく。最も多くの乳房病変を定義するのに用いられる組織学的基準は、歴史あるものであるが、完全に浸潤性の乳癌を特定するには非常に再現性が高い。近年の成果には、臨床転帰および療法に対する応答を予測するのに役立つ、組織に基づく少数のバイオマーカーの同定(例えば、S期画分(S-phase fraction)、エストロゲンおよびプロゲステロン受容体、c−erbB−2)ならびに乳癌の家系リスクに関連する遺伝子の発見(BRCA−1およびBRCA−2)が含まれる(Dahiya and Deng 1998; Fitzgibbons, Page et al. 2000)。
88kDaの糖タンパク質であるPC細胞由来増殖因子(PCDGF)は、自己分泌性増殖因子であり、非常に腫瘍形成性が高いマウスの奇形腫PC細胞から最初に単離された。PCDGFは、当技術分野では、GP88、グラニュリン−エピセリン前駆体(GEP;Granulin-Epithelin Precursor)、グラニュリン前駆体、プログラニュリン、エピセリン前駆体、プロエピセリン(PEPI)およびアクログラニンとしても知られ(本明細書中では、以下GP88と称する)、システインリッチポリペプチド増殖モジュレーターのグラニュリン/エピセリンファミリーの最も大きなメンバーである。GP88は、MAPキナーゼ、PI−3キナーゼおよびFAKキナーゼ経路を刺激することにより、間葉系および上皮由来の数種の細胞タイプの増殖と生存を刺激したことが報告されている。興味深いことに、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、多発性骨髄腫および膠芽腫を含む数種の癌細胞株および/または腫瘍組織で、GP88の過剰発現が見出された。
GP88発現の測定は、当業者に公知の1以上の方法により行なうことができる。例えば、GP88発現レベルは、(a)GP88ポリペプチド、(b)GP88タンパク質をコードするmRNA、(c)GP88遺伝子を構成するDNAの一部分、または(d)それらのいずれかの組み合わせの検出により測定することができる。
患者から取得した生物学的サンプル中のGP88発現レベルを標準と比較することにより患者を分類することができる。例えば、サンプル中のGP88発現レベルを測定した後、測定したレベルを標準と比較する。この標準は患者の生物学的サンプル中のGP88発現レベルを評価するのに用いられるGP88の発現レベルである。例えば、一実施形態では、患者サンプル中のGP88発現レベルが標準のものより高い場合、患者サンプルは上昇したGP88発現レベルを有するとみなされるであろう。逆に、別の実施形態では、サンプル中のGP88発現レベルが標準より低い場合、サンプルは低いGP88発現レベルを有するとみなされるであろう。
本発明は、生物学的サンプル中のGP88発現レベルを測定するためのキットを提供する。そのようなキットは、GP88をコードするmRNA、GP88ポリペプチド、またはそれらのいずれかの組み合わせもしくは断片を検出するための試薬を含むであろう。試薬は、GP88をコードする核酸配列(DNAもしくはRNA)、またはGP88ポリペプチドに特異的に結合することが可能な1種以上の分子を含むであろう。
浸潤性腺管癌におけるGP88発現
現行の方法論は、ホルマリン固定パラフフィン包埋ヒト乳房病変部でのGP88染色を臨床病理学的変数で調べることに基づいている。乳癌で細胞質GP88染色が観察されたが、良性乳房上皮ではほぼ常に陰性であった。203個のホルマリン固定パラフィン包埋生検由来の4〜6ミクロン組織切片を準備した。抗ヒトGP88抗体を用いた免疫組織化学によりGP88染色を行ない、正常組織、良性病変部、腺管癌および小葉癌でのGP88発現を調べた(表1;DCIS:腺管癌in situ、IDC:浸潤している癌in situ、LCIS:小葉癌in situ、ILC:浸潤している小葉癌)。さらに、IDCでのGP88発現と、組織学的グレード、増殖指数(Ki67)、p53、ERおよびHer−2発現との相関研究を行なった。
ER−、ER+/LN−およびER+/LN+患者の乳癌組織におけるGP88発現レベルの解析
研究デザイン
389の乳癌症例で臨床試験を実施し(臨床試験で考慮された被験者の特性については表2を参照されたい)、具体的には、ホルマリン固定パラフィン包埋ブロックとして保存されていた浸潤性腺管癌組織サンプルであり、3つの組織保存機関から入手した。試験対象患者基準は以下の通りである:診断の年および年齢、腫瘍特性:エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、腫瘍グレード、腫瘍サイズ、リンパ節状態、最後の経過観察での状態、全生存期間(OS)、再発状態、最初の再発までの期間、治療(ER+、LN0タモキシフェン)。試験対象患者基準を満たす症例を研究のためのスライド調製のために抜き出した。
各症例について、保管機関の処理場からの組織学研究室で、4〜6ミクロンの組織切片を正に荷電した顕微鏡スライド上に新たに切り出した。ブロックの選択を担当する病理学者により、スライドを切片の適切性について調べた。スライドをOncostain 88TMキットで染色することによりGP88発現を測定し、資格のある病理学者によりスコア付けした。
今回の方法は、OncoStain 88TMIHCキットを用いて実施することができ、これは、マウスモノクローナル一次抗体、抗マウスIgG二次抗体、内在性ペルオキシダーゼ活性をクエンチするためのペルオキシダーゼブロッカーおよび発色基質を用いる。マウス一次抗体は、乳癌細胞の細胞質で発現されるヒトGP88に結合する。このステップに続いて、一次抗体に結合するペルオキシダーゼ結合二次抗体を添加した。次に、特異的一次抗体−二次抗体複合体を、適切に希釈した発色基質を用いて可視化し、対比染色し、カバーガラスをかぶせた。光学顕微鏡を用いて結果を解釈した。
組織サンプルの染色パターンを、表3に示したように解析し、分類した(すなわち、スコア付けした)。GP88発現レベルは、腫瘍細胞のうち10%超で細胞質染色に関して観察された。腫瘍細胞のうち10%未満で観察された染色の欠如またはごく薄い染色には、「0」のスコアを付けた。腫瘍細胞のうち10%超で観察された弱い細胞質染色には「1+」のスコアを付け、腫瘍細胞のうち10%超で観察された弱い〜中程度の細胞質染色には「2+」のスコアを付け、腫瘍細胞のうち10%超で観察された強い細胞質染色には「3+」のスコアを付けた。図6は、抗GP88と、ホルマリン固定パラフィン包埋乳癌生検との反応性および染色パターンを、間接的免疫組織化学染色法により示している。
結果の統計学的解析は、生物統計学者(Biostatistician)により実施した。統計学的解析のプランは、無病生存率および/または全生存率を予測するその能力による試験性能の評価に基づいていた。診断群のペアの特定のための指数ランク検定、およびリンパ節状態により分離されたER+集団でのリスクの定量化のためのCox比例ハザードモデルを用いるように設計した(以下の表5を参照されたい;OS=全生存率、DFS=無病生存率、LNn=リンパ節陰性およびLNp=リンパ節陽性)。さらに、全生存率および無病生存率についての生存関数を、GP88 3+群およびGP88<3+(GP88 0、1および2)についてのカプラン・マイヤー曲線により決定した。
乳癌患者から取得した生物学的液体におけるGP88発現レベルの解析
酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により、3回測定で、ヒト血清サンプル中のGP88濃度を測定した。標準GP88サンプルは、30%グリセロールおよび1%ミルク−PBS中に0、0.1、0.25、0.5、1、3、10および20ng/mlの濃度で希釈した組換えGP88から調製した。マイクロタイタープレート上の100マイクロリットルウェルを、10μg/mlの抗ヒトGP88モノクローナル抗体6B3(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の0.78mg/mlの6B3抗体)でコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。ウェルをPBSで洗浄し、続いて抗ヒトPCDGFポリクローナル抗体(IgG画分)を各ウェルに3μg/mlの濃度で37℃で1.5時間、添加した。ウェルをPBSで洗浄し、続いて検出抗体(西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)−ヤギ−ウサギIgG)を各ウェルに添加した。TMB(基質)を添加し、サンプルと共に1時間インキュベートさせた。サンプルの光学密度を、620nmの波長に設定したELISA分光光度リーダーを用いて測定した。標準GP88サンプルの光学密度(y軸)を各サンプル中のGP88の量(x軸)に対してプロットして、標準曲線を作成した(図7)。未知サンプルのGP88濃度を、光学密度を測定し、標準曲線(図6)を用いて決定して、GP88濃度を決定した。
乳癌により死亡した2名の患者の血清中のGP88レベルを標準的なELISAプロトコールを用いて測定し、数週間にわたる上昇したGP88レベルの維持が生存率の低下をもたらすことが観察された。2名の患者は、疾患の徴候を有しない(NED)と決定されたときに研究を終了し、この場合、GP88レベルは低く、健常個体の範囲内であった(約20単位:20ng/ml)。しかしながら、時間が経つと、GP88レベルは160〜200単位(160〜200ng/ml)に達し、この時点で、患者1は1週間以内に死亡し(図11A)、患者2は3週間以内に死亡した(図11B)。
肺癌における予後診断因子としてのGP88を確証するための研究
上記の実施例2の材料および方法に記載されている通り、Oncostain 88TMIHCキットを用いた組織マイクロアッセイでのGP88発現の検査は、扁平上皮癌および腺癌の両方に由来する肺癌組織におけるGP88発現、ならびに正常ヒト肺組織を含めた正常ヒト組織におけるGP88発現の欠如を実証した(以下の表5)。
肺癌組織におけるGP88発現レベルの解析
ステージI/II肺癌組織におけるGP88レベルの上昇が肺癌患者の無病生存率(DFS)の低下と相関するかどうかを決定するために、臨床データおよび帰結データが提供された85症例の切除可能なステージI/II NSCLCでGP88発現を算出した。Oncostain 88TMIHCキットを用いて組織を染色し、得られた染色スライドを委員会が承認した病理学者によりGP88染色についてスコア付けした。
肺癌患者から取得した生物学的液体中のGP88発現レベルの解析
肺癌患者および健常な非肺癌患者から取得したヒト血清サンプル中のGP88濃度を、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により測定した。データを以下の表6に示す。
Claims (32)
- 乳癌または肺癌を有する患者の全生存期間の長さを予測するためのGP88結合性組成物であって、予測が以下のステップ:
該患者から取得した生物学的サンプル中のGP88発現レベルを測定するステップであって、該生物学的サンプルを該GP88結合性組成物と接触させることを含むステップ;
該レベルを、健常個体を示す標準またはより長いかもしくは短い全生存期間を示す標準と比較し、それにより該GP88発現レベルと関連した全生存期間の長さを予測するステップ
を含む、上記組成物。 - GP88発現レベルの上昇が、前記患者の短い全生存期間の長さと関連する、請求項1に記載の組成物。
- 乳癌または肺癌患者の無病生存期間の長さを予測するためのGP88結合性組成物であって、予測が以下のステップ:
該患者から取得した生物学的サンプル中のGP88発現レベルを測定するステップであって、該生物学的サンプルを該GP88結合性組成物と接触させることを含むステップ;
該レベルを、健常個体を示す標準またはより長いかもしくは短い無病生存期間を示す標準と比較し、それにより該GP88タンパク質発現レベルと関連した無病生存期間の長さを予測するステップ
を含む、上記組成物。 - GP88発現レベルの上昇が、前記患者の短い無病生存期間の長さと関連する、請求項3に記載の組成物。
- 乳癌または肺癌患者の無進行生存期間を予測するためのGP88結合性組成物であって、予測が以下のステップ:
該患者から取得した生物学的サンプル中のGP88発現レベルを測定するステップであって、該生物学的サンプルを該GP88結合性組成物と接触させることを含むステップ;
該レベルを、健常個体を示す標準またはより長いかもしくは短い無進行期間を示す標準と比較し、それにより該GP88タンパク質発現レベルと関連した無進行生存期間を予測するステップ
を含む、上記組成物。 - GP88発現レベルの上昇が、前記患者の短い無進行期間と関連する、請求項5に記載の組成物。
- 乳癌または肺癌患者の短い無病生存期間のリスクを予測するためのGP88結合性組成物であって、予測が以下のステップ:
該患者から取得した生物学的サンプル中のGP88発現レベルを測定するステップであって、該生物学的サンプルを該GP88結合性組成物と接触させることを含むステップ;
該レベルを、健常個体を示す標準または短い無病生存期間のより高いかもしくは低いリスクを示す標準と比較し、それにより該GP88タンパク質発現レベルと関連した短い無病生存期間のリスクを予測するステップ
を含む、上記組成物。 - GP88発現レベルの上昇が、前記患者の短い無病生存期間のリスクと関連する、請求項7に記載の組成物。
- 乳癌または肺癌患者の短い全生存期間のリスクを予測するためのGP88結合性組成物であって、予測が以下のステップ:
該患者から取得した生物学的サンプル中のGP88発現レベルを測定するステップであって、該生物学的サンプルを該GP88結合性組成物と接触させることを含むステップ;
該レベルを、健常個体を示す標準または短い全生存期間のより高いかもしくは低いリスクを示す標準と比較し、それにより該GP88タンパク質発現レベルと関連した短い全生存期間のリスクを予測するステップ
を含む、上記組成物。 - GP88発現レベルの上昇が、前記患者の短い全生存期間のリスクと関連する、請求項9に記載の組成物。
- 乳癌または肺癌を有する患者の回復可能性を予測するためのGP88結合性組成物であって、予測が以下のステップ:
該患者から取得した生物学的サンプル中のGP88発現レベルを測定するステップであって、該生物学的サンプルを該GP88結合性組成物と接触させることを含むステップ;
該レベルを、健常個体を示す標準またはより高いかもしくは低い回復可能性を示す標準と比較し、それにより該GP88タンパク質発現レベルと関連した回復可能性を予測するステップ
を含む、上記組成物。 - GP88発現レベルの上昇が、該患者の回復可能性の低下と関連する、請求項11に記載の組成物。
- 乳癌または肺癌患者における癌の再発可能性を予測するためのGP88結合性組成物であって、予測が以下のステップ:
該患者から取得した生物学的サンプル中のGP88発現レベルを測定するステップであって、該生物学的サンプルを該GP88結合性組成物と接触させることを含むステップ;
該レベルを、健常個体を示す標準またはより高いかもしくは低い癌の再発可能性を示す標準と比較し、それにより該GP88タンパク質発現レベルと関連した癌の再発可能性を予測するステップ
を含む、上記組成物。 - GP88発現レベルの上昇が、前記患者の乳癌または肺癌の再発可能性の低下と関連する、請求項13に記載の組成物。
- 乳癌または肺癌患者における癌の再発リスクを予測するためのGP88結合性組成物であって、予測が以下のステップ:
該患者から取得した生物学的サンプル中のGP88発現レベルを測定するステップであって、該生物学的サンプルを該GP88結合性組成物と接触させることを含むステップ;
該レベルを、健常個体を示す標準またはより高いかもしくは低い癌の再発リスクを示す標準と比較し、それにより該GP88タンパク質レベルと関連した癌の再発リスクを予測するステップ
を含む、上記組成物。 - GP88発現レベルの上昇が、前記患者の癌の再発リスクの上昇と関連する、請求項15に記載の組成物。
- 乳癌または肺癌に罹患した患者に対する治療コースの有効性をモニタリングするためのGP88結合性組成物であって、モニタリングが以下のステップ:
該治療前の該患者由来の生物学的サンプル中のGP88発現の第1レベルを測定するステップ;および
続いて、該治療中の該患者由来の生物学的サンプル中のGP88発現の第2レベルを測定するステップ、
ここで、GP88発現レベルを測定するステップが該GP88結合性組成物と接触させることを含み、および
該GP88発現の第1レベルを該GP88発現の第2レベルと比較することにより、該治療の有効性を示すステップ
を含む、上記組成物。 - 癌が、以下:小細胞癌、非小細胞癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、および腺癌からなる群より選択される、請求項1、3、5、7、9、11、13、15および17のいずれか1項に記載の組成物。
- 生物学的サンプルが、以下:血液、脳脊髄液、血清、血漿、尿、乳頭吸引液、細針吸引液、管洗浄液を含む組織洗浄液、唾液、喀痰、腹水、精液、リンパ、膣プール(vaginal pool)、滑液、脊髄液、羊水、母乳、肺喀痰または肺表面活物質、尿、糞便、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍、乳房腫瘍、骨腫瘍、骨髄腫瘍、精巣腫瘍、脳腫瘍、卵巣腫瘍、皮膚腫瘍、肺腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍、膵臓腫瘍、子宮頸部腫瘍、胃の腫瘍、腸の腫瘍、結腸直腸腫瘍、脳腫瘍、膀胱腫瘍、大腸腫瘍および子宮腫瘍、頭頸部腫瘍、鼻咽頭腫瘍のいずれかから回収した液体、ならびに生物学的起源の他の液体サンプルからなる群より選択される、請求項1、3、5、7、9、11、13、15および17のいずれか1項に記載の組成物。
- 生物学的サンプルが組織サンプルである、請求項1、3、5、7、9、11、13、15および17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記癌が乳癌である、請求項1、3、5、7、9、11、13、15および17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記癌が浸潤性腺管癌である、請求項1、3、5、7、9、11、13、15および17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記癌がエストロゲン受容体陰性である、請求項1、3、5、7、9、11、13、15および17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記癌がエストロゲン受容体陽性かつリンパ節陰性である、請求項1、3、5、7、9、11、13、15および17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記癌がエストロゲン受容体陽性かつリンパ節陽性である、請求項1、3、5、7、9、11、13、15および17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記GP88結合性組成物が、抗GP88抗体またはその抗原結合性フラグメントより選択される、請求項1、3、5、7、9、11、13、15および17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体またはそのフラグメントが、ポリクローナルまたはモノクローナルである、請求項26に記載の組成物。
- 前記抗原結合性フラグメントが、Fab、F(ab)2、Fab’、F(ab’)2、Fd、Fd’、FvおよびscFvからなる群より選択される、請求項26に記載の組成物。
- 前記抗体またはそのフラグメントが、ヒト化抗体またはキメラ化抗体である、請求項26に記載の組成物。
- 前記癌が肺癌である、請求項1、3、5、7、9、11、13、15および17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記癌が非小細胞肺癌である、請求項1、3、5、7、9、11、13、15および17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記非小細胞肺癌が、扁平上皮癌および腺癌からなる群より選択される、請求項31に記載の組成物。
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