JP5747419B2 - 致死性細胞を検出する方法および組成物ならびにその使用 - Google Patents
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別に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解する意味と同じ意味に用いられる。本明細書において参照される全ての特許、出願、公開出願およびその他の刊行物、ならびにGenBank登録番号は、その全体が参照により援用される。この節に記載の定義が、本明細書において参照により援用される特許、出願、公開出願およびその他の刊行物に記載の定義に反しているかまたは一致しない場合には、この節に記載の定義は本明細書において参照により援用される定義よりも優先される。
一態様では、PDPK FA/GSK−3αの異常な細胞内蓄積に関連するBMDSCは、致死性細胞を同定および検出するための手段を提供する。他の態様では、生物学的試料における致死性細胞の同定は、癌の病因に関わらず、様々なタイプの癌患者における治療反応および疾病状態を観察するのに有用である。
具体的な実施形態において別に指示されない限り、全ての免疫組織化学的分析、免疫表現型分析、免疫細胞化学的分析、および統計的分析は、下記の方法に従った。
PDPK FA/GSK−3αの異常発現は、疾患が進行しているAML患者の骨髄において頻繁に検出することが可能である。免疫表現型分析により、CD34+造血幹/前駆細胞はほとんど存在せず、PDPK FA/GSK−3αの異常細胞内蓄積と関連するBMDSCと称されるCD34−間葉幹/前駆細胞(Moioliら、PLoS ONE、2008、3:e3922)(図1AおよびB)が、予後不良のAML患者の骨髄において頻繁に検出され得る。このようなタイプの患者の75%超は、積極的治療を施した後でさえ死亡した。それとは極めて対照的に、骨髄においてこのような種類のBMDSCが存在しない(図1C)80%を超えるAML患者は治癒した。したがって、BMDSCがPDPK FA/GSK−3αの異常細胞内蓄積と関連する場合、本発明の本文を通してBMDSCを「致死性細胞」と総称した。初期の独立コホート研究によって、図1AおよびBに示されるようにAML患者が致死性細胞と関連する場合、治療後に不良な転帰を有する傾向があることが明らかとなった。それとは極めて対照的に、図1Cに示されるようにAML患者は致死性細胞と関連しない場合、治療後に良好な転帰を有する傾向がある。したがって、本発明は致死性細胞を検出する方法および組成物、ならびにその使用を提供する。
肺癌は世界的に癌に関連した最大の死亡原因である。最近の治療法の進歩にも関わらず、肺癌患者の予後は未だ満足のいくものではない。患者の大多数は疾患を再発し、完全な腫瘍の切除後でさえ、結局は転移疾患により死亡する。これまでのところ、肺癌の腫瘍−結節−転移病期分類システムは、予後を予測するための指針として広く使用されている。しかしながら、同じ病期の肺癌患者、特に疾患の早期にある患者の予後は多様であり、各患者のための適切な治療法を確立するための計画はまだ考案されていない。したがって、最も不良転帰の危険性が高い同じ病期の範囲にある患者間でサブグループを同定するために、腫瘍の進行および転移に影響を及ぼし、かつ生物学的機能に関与するより信頼性のあるバイオマーカーを追求すべきである。
肺癌患者特性
†連続変数の結果を平均±SDとして表す。
156人の肺癌患者の無病生存率および全生存率に対する予後因子の単変量解析
*対数順位検定。
156人の肺癌患者の無病生存率および全生存率に対する潜在的予後因子のコックス多変量回帰分析
156人の肺癌患者の無病生存率および全生存率に対する致死性細胞および独立予後因子のコックス回帰分析
74人の肺癌患者の補助療法反応における潜在的予後因子および予測因子としての致死性細胞のロジスティック回帰分析
胃癌は世界的に癌に関連した主な死亡原因の1つである。外科手術における技術の進歩および補助療法の使用にも関わらず、疾患の予後には憂鬱さが残る。患者の半分以上は治癒的切除を受けても、手術後数年のうちに時として全身転移を経験し得る。腫瘍−結節−転移病期分類システムに含まれる腫瘍浸潤の深度およびリンパ節転移は、予後を予測するための指針として広く使用されている。しかしながら、同じ病期の患者の予後は多様である。予後不良は効果的な救助治療法を欠いているために起こる。治療の指針として疾患の自然経過を予測し得る新たな生物学的マーカーを確立することが早急に必要とされている。
胃癌患者特性
146人の胃癌患者の無病生存率よび全生存率に対する致死性細胞および病期のカプラン・マイヤーおよびコックス回帰分析
*対数順位検定
乳癌は女性の間で最もよく見られる癌であり、かつ癌による死亡原因の第2位である。患者の管理は現在のところ、臨床および病理学的特徴に基づいている。しかしながら、それらは疾患の多様性を部分的にのみ反映している。50%を超える不良な転帰を有する患者は、従来の予後マーカーでは同定不可能である。実際、約3分の1のリンパ節転移陰性患者、および60%のリンパ節転移陽性患者は、全身再発を経験している。文献では、いくつかのバイオマーカーが乳癌の予後において重要であることが示唆されている。しかしながら、補助療法が必要ない低リスクの患者、および全身再燃に対する高リスクのグループに対して、これらの因子は正確な予測のために十分ではない。個々の患者における進行の危険性を正確に予測することは不可能であるため、80%を超える乳癌患者は補助療法を受けているが、ごく一部のみが該療法から利益を得ることが可能である。したがって、疾患の進行に対する低リスクおよび高リスクのグループの同定を助けるため、かつどの患者が補助療法から利益を得ることが可能であるかを決定するために、より感度の高い予後予測因子が早急に必要とされている。それにより、癌専門医は個々の患者に治療計画を調整し、同時に患者の生活の質を維持することも可能である。
乳癌患者特性
†連続変数の結果を平均±SDとして表す。
前立腺癌は、世界的に男性において最もよく見られる悪性腫瘍であり、かつ癌による死亡原因の第2位である。前立腺全摘出術(RP)または局所治療の放射線治療を含む潜在的治療法が使用可能であるにも関わらず、多くの患者が一次療法の後に疾病再発を経験する。臨床病期、グリーソングレード、および前立腺特異抗原(PSA)レベルが予後因子として報告されており、かつヒト血清、尿、および精液における多数の分子マーカーが説明されてきた。しかしながら、前立腺癌は異種疾患として表され、個々の患者において悪性腫瘍と「無痛性」腫瘍との間を区別することが不可能であり、患者に積極的治療を行うべきかどうかの決定はいまだ困難なままである。したがって、各個人に対して適切な治療法を採用するために前立腺癌の侵襲性を予測することが早急に必要とされている。{りんしょう びょうき}
前立腺癌患者特性
†連続変数の結果を平均±SDとして表す。
子宮頸癌は世界的に女性の間で2番目に最もよく見られる悪性腫瘍である。パパニコロースミアスクリーニングプログラムの利用可能性の増加によって、その早期に疾患の診断が頻繁に行われている。外科手術が早期子宮頸癌患者のための治療の中心として表される。結節状態は補助療法のために重要であるが、それは臨床転帰を十分に説明しない。実際、リンパ節転移を有さない10−15%の患者は腫瘍を再発し、リンパ節転移を有する約半分の患者は補助療法後に治癒しない。治療抵抗および疾患の再発は、確実に予測されなければならない。したがって、再発の危険性における患者のサブグループを定義することを助けるため、かつ各患者に対する新たな治療計画を個々に調整するために、腫瘍の侵襲性に厳密に関連したより正確な予後バイオマーカーが必要とされている。
子宮頸癌患者特性
結腸直腸癌は世界で2番目に多い癌であり、癌に関連した死亡の3番目に多い原因である。結腸直腸癌の分子病態論に関する大きな進歩が達成されてきているにも関わらず、治療選択肢は未だ満足のいくものではない。診断による腫瘍病期は、未だ最も重要な予後の臨床病理学指標である。しかしながら、同じ病理学的病期を有する患者は、様々な生存転帰を示し得る。例えば、第II−III期の患者の予後決定における不正確さは、40%にもなり得る。これは正しい補助療法プロトコルの選択において大変な困難をもたらし、多くの患者において過剰治療または過少治療ももたらし得る。したがって、転帰をより良く予測し、かつリスクに適合した治療のための新たな計画を保障する。
結腸直腸癌患者特性
膵臓癌は癌による死亡原因の第4位であり、あらゆる固形癌の中で最も低い生存率を有する。それの遅い発見、急速な進行、ならびに化学療法および放射線療法に対する抵抗によって、膵臓癌は極めて致命的な新生物である。潜在的治癒切除を受けたこれらの患者において、5年生存率はわずか20%である。その早期に診断を行うことは必ずしも容易ではないため、長年にわたる多数の調査により膵臓癌の正確なマーカーを発見するよう努められてきた。現在の標準血清マーカー、sialylated Lewis(a)血液型抗原CA19−9は、広く使用されているが、極めて悪性の挙動を有する患者を確実に区別することは不可能である。したがって、新規のスクリーニング、早期診断、および治療計画を開発するために、膵臓癌の分子的病因に対するより良い理解を促進し、かつ潜在的標的を提供するよう、多基質/多機能シグナル分子が大いに必要とされている。
膵臓癌患者特性
胆管癌は2番目に多い原発性の肝臓腫瘍である。過去30年にわたって世界的に胆管の発生が上昇している。外科手術が依然として治療の可能性をもたらす唯一の治療介入のままである。残念ながら、胆管癌患者の予後は、外科治療および内科治療における最近の進歩にも関わらず、通常不満を感じるものである。リンパ節転移および組織学的グレードなどのいくつかの因子が予後因子として立証されてきた。しかしながら、同様の臨床病理学的病期における予後は多様である。したがって、最適な医学的管理のために、特に侵襲性疾患の患者の不良転帰を予測するより信頼性のあるバイオマーカーを開発するため、胆管癌に関与する分子および細胞の過程におけるより良い理解を得ることに強い関心がある。しかしながら、胆管癌の腫瘍侵襲性および進行に関する分子および細胞の作用機構は非常に不明確なままであり、さらに確立される必要がある。
胆管癌患者特性
腎癌は男性における全悪性腫瘍の3%を占め、前立腺癌および膀胱癌に次いで3番目に多い泌尿器癌である。これまで、腫瘍の病期およびグレードは、腎癌患者の主要な予後パラメータであると考えられてきた。しかしながら、多くの場合、これらのパラメータは腎癌の臨床的挙動を予測するのに不十分であった。また、最近の研究で、腫瘍が限局する場合の再発を予測するために病期単独を信頼することは不可能であることが立証された。そのため、腎臓の切除が腎癌の主な治療法であるが、早期および限局した癌の約70%のみに効果がある。したがって、腫瘍進行の危険性が高い患者を同定するために、さらなる予後因子が必要とされている。
腎癌患者特性
脳腫瘍は中枢神経系において最もよく見られる腫瘍であり、異なる形態から構成されている。脳腫瘍の分子、生化学、および形態学的特徴に関する増大する情報量にも関わらず、それらの治療において効果は依然限られたものである。これまでのところ、年齢および組織学的グレードのみが生存率の独立予測因子として際立っている。各腫瘍グレードの範囲内において、各腫瘍グレードは単一の病理学的疾患単位ではなく可変悪性度を有する腫瘍範囲を包含するため、臨床経過はやはり変化する。したがって、新規の生物学的マーカーを同定することは、より効果的な治療手段を開発し、治療反応を予測し、かつ生存率を向上させるために極めて重要である。
脳腫瘍患者特性
†連続変数の結果を平均±SDとして表す。
1948人の様々なタイプの癌患者は、致死性細胞研究に使用可能である完全な臨床病理学的なデータおよび検体を有していた。1歳から97歳(平均±SD、56.4±14.8)の年齢範囲の1948人の研究対象患者(男性997人および女性951人)のうち、癌の種類は、55人の患者において膀胱癌、186人の患者において乳癌、85人の患者において脳腫瘍、161人の患者において子宮頸癌、161人の患者において胆管癌、93人の患者において結腸直腸癌、30人の患者において子宮内膜癌、38人の患者において食道癌、143人の患者において肝癌、152人の患者において胃癌、169人の患者において肺癌、92人の患者において上咽頭癌、134人患者において口腔癌、61人の患者において卵巣癌、127人の患者において膵臓癌、83人の患者において前立腺癌、93人の患者において腎癌、および85人の患者においてリンパ腫であった。患者を2006年4月まで観察した。約43.6%の癌患者(1948人中850人)は致死性細胞を示した(表16)。カプラン・マイヤー法によって、癌患者は、腫瘍間質、および/または末梢血、および/または腹水、および/または胸水、および/または骨髄において致死性細胞と関連する場合、非常に不良な転帰を有する傾向があることが明らかになった(P<0.001)。5年無病生存率は、致死性細胞を有する患者では17.1%であるのに対し、致死性細胞を有さないそれらの患者では74.7%であった(P<0.001、図4A)。5年全生存率は、致死性細胞を有する患者では25.0%であるのに対し、致死性細胞を有さない患者では84.1%であった(P<0.001、図4B)。癌の病因に関わらず、大多数の癌患者は致死性細胞と関連する場合、外科手術、化学療法、放射線療法、およびホルモン療法を含む積極的治療の後でさえ、不良な転帰を生じる傾向がある。
患者特性
Claims (9)
- 致死性細胞の存在を被験者において検出する方法であって、該方法は、
前記被験者から採取された生物学的試料を備え、
前記試料中の骨髄由来の幹/前駆細胞およびPDPK F A /GSK−3αを測定し、
前記試料において、骨髄由来の幹/前駆細胞内におけるPDPK FA/GSK−3αの発現特性を決定することを含み、
前記骨髄由来の幹/前駆細胞内におけるPDPK FA/GSK−3αが正常な試料より多く蓄積されていることにより、前記致死性細胞の存在が示唆され、
前記骨髄由来の幹/前駆細胞は、造血幹/前駆細胞および間葉幹/前駆細胞から成る群より選択される、
検出方法。 - 請求項1の方法であって、前記PDPK FA/GSK−3αの発現は、該PDPK FA/GSK−3αのタンパク質レベルを評価することによって決定する方法。
- 請求項2の方法であって、前記PDPK FA/GSK−3αタンパク質の発現は、該PDPK FA/GSK−3αに特異的な抗体を使用した免疫測定法により決定する方法。
- 請求項1の方法であって、前記PDPK FAの異常な細胞内蓄積は、細胞質および細胞核の両方での発現レベルである方法。
- 請求項1の方法であって、前記生物学的試料は、骨髄、末梢血、組織、腫瘍、腹水、または胸水である方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法に使用される、致死性細胞を生物学試料において検出するキットであって、
骨髄由来の幹/前駆細胞特異抗体、
PDPK FA/GSK−3α特異抗体、および
補助試薬を含み、
前記骨髄由来の幹/前駆細胞内における前記PDPK FA/GSK−3αのタンパク質発現レベルを評価するキット。 - 試験化合物を、請求項1に記載の致死性細胞を標的とした潜在的薬剤としてスクリーニングする方法であって、該方法は、
前記試験化合物を前記致死性細胞と接触させ、
前記致死性細胞におけるPDPK FA/GSK−3αの発現を決定することを含み、
前記致死性細胞におけるPDPK FA/GSK−3αの異常な細胞内蓄積の減少は、前記試験化合物が前記致死性細胞を標的とした潜在的薬剤であることを示唆し、
前記骨髄由来の幹/前駆細胞は、造血幹/前駆細胞および間葉幹/前駆細胞から成る群より選択される、
スクリーニング方法。 - 請求項7に記載の方法であって、前記試験化合物は天然物の抽出物を含む方法。
- 請求項7に記載の方法であって、前記試験化合物は組み合わせ化学ライブラリーのメンバーを含む方法。
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