JP5718982B2

JP5718982B2 - イオン分離装置

Info

Publication number: JP5718982B2
Application number: JP2013123680A
Authority: JP
Inventors: クレマー，デビッド・イー
Original assignee: インディアナ・ユニバーシティ・リサーチ・アンド・テクノロジー・コーポレーション
Priority date: 2000-07-13
Filing date: 2013-06-12
Publication date: 2015-05-13
Anticipated expiration: 2021-07-10
Also published as: WO2002007185A1; IL153598A0; AU7195601A; EP1305819B1; CA2413287A1; EP1305819A4; US20020070339A1; CA2413287C; IL153598A; JP2004504696A; EP1305819A1; JP2013238605A; US6498342B1; AU2001271956B2; US6559441B2

Description

関連する米国特許
２０００年７月１３日に出願された対応する米国特許出願第０９／６１５１０２号は、「イオン移動度及び質量のハイブリッド分析器」という名称の米国特許第５９０９２５８号の部分継続出願である１９９９年５月１７日に出願された「イオン移動度及び質量の分析器」という名称の関連米国特許出願第０９／３１３４９２号の部分継続出願である。
本発明は概略的に分子を少なくともその構造と気相イオンとしての質量電荷比とに基づいて特性分析する装置に関し、より詳細には生体分子を含む有機分子及び無機分子に関する組成、配列順序及び／または構造の情報の迅速で感度の高い分析を行う装置に関する。

ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、炭水化物、グリコ共役体等の生体分子は典型的にはレジデューと称する反復するサブユニットからなる。このようなレジデューの配列順序が生体分子の構造及び機能を最終的に規定し、他の分子とどのように相互作用するかを決定する。
ほとんど全ての従来の順序規定手法の中心的部分は、クロマトグラフィーによる、あるいはポリアクリルアミドのゲルの電気泳動（ＰＡＧＥ）による複合した組の配列順序に関連する分子部分の分析である。ＰＡＧＥに基づいた自動配列順序決定装置は現在存在し、典型的には多数の塩基に特定して終止した生体分子生成物中に含有され、その後にポリアクリルアミドゲルにより処理される多くの蛍光染料を必要とする。離散した長さの生成分子が放射源による励起に応じた放出蛍光によってゲルの底部近くで検出される。

このような自動装置は典型的には手動的方法より１０―２０倍速い速度で５００あるいはそれ以上のレジデューを有する生体分子の順序情報を生ずることができる。しかしながら、ＰＡＧＥの手動的及び自動的手法はともにいくつかの欠点を有する。例えば、両方の手法は各々の配列順序決定操作ごとにゲルを準備しなければならないので、労力を要する。また、自動ＰＡＧＥシステムは手動的方法より速い分析の時間となるが、このシステムの精度は一様でないゲル母体によって生ずるアーティファクト及び他の要因により制限される。このような自動システムは一般的に、典型的には「スマイリング」圧縮、微弱ゴーストバンド等と判定されるこのようなアーティファクト効果を正確に処理するようにされていない。それゆえこのような結果の手動的翻訳が必要となることが多いが、これは分析の時間を増大させる。

研究者はこの数年来、生体分子の構造及び順序を分析するためのより迅速で高感度な手法の必要性を認識している。飛行時間質量分析（ＴＯＦＭＳ）及びフーリエ変換イオン・サイクロトロン共鳴質量分析のような質量分析（ＭＳ）の手法は、順序及び構造の決定がなされるようなイオン質量情報を迅速かつ正確に与えるための周知の手法である。この技術において知られているように、ＴＯＦＭＳシステムは電界により末端がイオン検出器となっている電界のない飛行管に向かってイオンを加速する。公知のＴＯＦＭＳの原理によれば、イオンの飛行時間はイオンの質量の関数であって、より小さい質量を有するイオンがより大きい質量を有するイオンより速く検出器に達する。かくして装置でのイオン飛行時間からイオンの質量が計算される。図１は既知の質量電荷比（ｍ／ｚ）が１２３６０ｄａのチトクローム−ｃの試料と質量電荷比（ｍ／ｚ）が１４３０６ｄａのリゾチームの試料とについて、この原理を証明している。図１において、約４０．５２μｓの飛行時間を有する信号のピーク１０はより軽いチトクローム−ｃの試料のものであり、約４１．０４μｓの飛行時間を有する信号のピーク１２はより重いリゾチームの試料のものである。

ＰＡＧＥ手法に対してＭＳ手法では試料の準備と分析の時間が格段に減少するので、最近いくつかのＭＳの配列順序決定手法が開発されている。このようなＭＳの配列順序決定手法は、レジデューがその端側から順次除去されるので、一般的に生体分子の質量の変化を測定するように作用し得る。それぞれ工夫を重ねたＭＳ以前の処理手法を含む、２つのこのような手法の例がレヴィスらの米国特許第５２１０４１２号及びケスターの米国特許第５６２２８２４号に開示されている。

大きい生体分子に関する順序及び構造についての情報を決定できるようにするために、ＭＳの手法はそれに応じて大きいイオンを生成できなければならないと理解されている。現在スペクトル分析のために大きいイオンを生成するための少なくとも２つの手法、すなわち電気スプレー式イオン化（ＥＳＩ）と母体補助レーザー脱離式イオン化（ＭＡＬＤＩ）とが知られている。各々の大きいイオンの生成手法は容易に使用できるが、公知のＭＳの手法は識別可能な情報の量及び質の両方において制限されている。特に、ここに規定された少なくとも５０のレジデューを含むような大きい生体分子に関して、親イオン及び順序関連の部分イオンの質量スペクトルは質量（ＴＯＦ）のピークが重なる程度までに密集している。

質量スペクトルが密集している問題に対する１つの解決策は、ＭＳの装置の質量分解能を高めることである。このような分解能を高める最近の試みは成功しており、フーリエ変換型イオン・サイクロトロン共鳴（ＦＴＩＣＲ）装置を用いて５０の塩基対のＤＮＡについての完全な順序情報が得られている。しかしながら、このような装置はきわめて高価であって容易に利用可能ではなく、そのきわめて高い真空度の必要性のために、一般的に多数の試料を通常的に順序規定するためには適していない。

質量スペクトルが密集する問題に対する他の解決策は、多量のイオンをＭＳの装置の加速領域に供給するより前に予め分離することである。それから多量の生成したイオンに対して同時にではなく、「パケット」状の分離されたイオン試料に対して順次質量分析が行われる。このようにして、ＭＳの装置によって与えられる質量スペクトル情報が異なる大きさに拡張され、それによって多量イオンの分析に伴う質量の情報が局所的に密集するのを減少させる。

ＭＳ分析より前に多量のイオンを予め分離するのに用いられる１つの公知のイオン分離手法はイオン移動度分析（ＩＭＳ）である。この技術において知られているように、ＩＭＳの装置は典型的には管の一方の端部から他方の端部まで定常の電界をなしているドリフト管に収容された加圧された静的緩衝気体を含む。定常の電界領域に入る気体イオンはそれによって加速され、ドリフト管を通過する際に緩衝気体分子との反復的な衝突を受ける。反復的な加速及び衝突の結果、各々の気体イオンはドリフト管を通る定常的な速度に達する。電界の大きさに対するイオン速度の比がイオン移動度を規定するが、ここで高圧の緩衝気体を通るあるイオンの移動度は緩衝気体とのイオンの衝突断面積とイオンの電荷との関数である。一般的に集中した順応体、すなわち衝突断面積がより小さいものは、同じ質量の拡散した順応体、すなわち衝突断面積がより大きいものより大きい移動度を有し、それゆえより高い緩衝気体を通る速度を有する。かくして、衝突断面積がより小さいイオンが衝突断面積がより大きいイオンより大きい質量を有していても、衝突断面積がより大きいイオンはＩＭＳの装置のドリフト管を通って衝突断面積がより小さいイオンより低速で進む。この考え方が図２に示されているが、これはそれぞれ異なる質量及び形状（衝突断面積）を有する３種類のイオンに関して従来のＩＭＳの装置を通るドリフト時間を示している。図２から明らかなように、最も集中したイオン１４（最も大きい質量を有するとみられる）は最も短い約５．０ｍｓのドリフト時間のピーク１６を有し、最も拡散したイオン１８は最も長い約７．４ｍｓのドリフト時間のピーク２０を有し、イオン１４とイオン１８との間の衝突断面積を有するイオン２２（最も小さい質量を有するとみられる）は約６．１ｍｓのドリフト時間のピーク２４を有している。

ここで図３を参照すると、公知の飛行時間質量分析器から得られたイオンの飛行時間スペクトルがイオンのドリフト時間に対してプロットされて示されている。この図で、異なる質量のイオンが質量分析器において種々の飛行時間にわたって分散している。しかしながら、質量分析器の限られた分解能のために、スペクトルにおいてイオンが完全には分離されず、異なるイオンに対応する点が重なっている。好ましい実施例の説明においてより詳細に説明するように、図６と比較すると、イオンを２つの量、すなわちイオンの移動度及びイオンの質量で分離する装置によって異なるイオンがより良好に分解されることは明らかである。

グーブレモントらは最近４極子ＭＳをＴＯＦＭＳに変換するために既存のＩＭＳ／ＭＳの装置を改変した〔Ｒ・グーブレモント、Ｋ・Ｗ・Ｍ・シュー、Ｌ・ディング：第４４回ＡＳＭＳ会議録（１９９６）の抜粋〕。グーブレモントらの装置において電気スプレーによりイオンが発生し、ＩＭＳの装置に５ｍｓのパケットがゲートされている。ＩＭＳの装置により生じたイオンパケットは小さい開口を通過してＴＯＦＭＳのイオン加速領域内に入る。

グーブレモントらはＩＭＳの装置をＴＯＦＭＳの装置に結合していくつかの実験上の成果を上げたが、彼らの完成した装置及び手法はそれに関連するいくつかの欠点を有している。例えば、グーブレモントらの抜粋はイオンをＩＭＳの装置に入れるために５ｍｓのゲートパルスを用いて論じているが、生じたＩＭＳのスペクトルは少なくとも５ｍｓのピーク幅の低い分解能を有することがわかった。次に、グーブレモントらの装置のドリフト管及びイオン飛行管が共線形であるので、ＩＭＳを出てゆくイオンパケットの空間的及び時間的広がりが直接ＴＯＦＭＳのイオン加速領域におけるイオンの空間的及び時間的広がりになる。これらの２つの特性はＴＯＦＭＳにおける低い質量分解能となる。ＩＭＳにおける低い分解能とＴＯＦＭＳにおける低い分解能との組合せでこの装置が複合した混合物を分解できないようになる。それゆえ必要なのは複合した混合物を分解するように最適化されたハイブリッド型のＩＭＳ／ＴＯＦＭＳ装置である。このような装置は理想的には、イオン移動度スペクトルの最適化も、質量スペクトルの最適化も行うであろう。さらに、このようなシステムは２つの装置の間の最適のインタフェースを与え、それによってＴＯＦＭＳの能力を最大にするであろう。

発明の背景の項において論じた従来技術の有する欠点が本発明の課題とされる。

本発明の１つの面によれば、イオンを時間的に分離する方法は、イオン塊を第１の分子特性の関数として時間的に分離することと、第１の分子特性の関数として予め時間的に分離されたイオンの少なくとも一部をイオン移動度の関数として順次時間的に分離することと、イオン移動度の関数として予め時間的に分離されたイオンの少なくとも一部をイオン質量の関数として順次時間的に分離することと、の各ステップからなる。

本発明の他の面によれば、イオンを時間的に分離する装置は、イオン塊を第１の分子特性の関数として時間的に分離するための手段と、イオン塊を第１の分子特性の関数として時間的に分離するための上記手段に連結されたイオン入口とイオン出口とを有するイオン移動度分析器（ＩＭＳ）と、からなり、上記ＩＭＳがイオンをイオン移動度の関数として時間的に分離するように作用する。さらに質量分析器（ＭＳ）が含まれ、これはＩＭＳのイオン出口に連結されたイオン加速領域を有し、ＭＳはイオンをイオン質量の関数として時間的に分離するように作用する。

本発明のさらに他の面によれば、イオンを時間的に分離する方法は、イオン移動度の第１の関数に従ってイオン塊を時間的に分離することと、上記イオン移動度の第１の関数に従って時間的に分離されたイオンの少なくとも一部をイオン移動度の第２の関数に従って順次時間的に分離することと、上記イオン移動度の第２の関数に従って時間的に分離されたイオンの少なくとも一部をイオン質量の関数として順次時間的に分離することと、の各ステップからなり、上記第２のイオン移動度の関数は上記第１のイオン移動度の関数と異なる。

本発明のさらに他の面によれば、イオンを時間的に分離する装置は、イオン入口及びイオン出口を有しイオンを第１のイオン移動度の関数により時間的に分離するように動作可能な第１のイオン移動度分析器（ＩＭＳ１）と、該ＩＭＳ１のイオン出口に連結されたイオン入口とイオン出口とを有しイオンを上記第１のイオン移動度の関数とは異なる第２のイオン移動度の関数により時間的に分離するように動作可能な第２のイオン移動度分析器（ＩＭＳ２）と、からなる。また質量分析器が含まれ、ＩＭＳ２のイオン出口に連結されたイオン加速領域を有し、質量分析器はイオンをイオン質量の関数として時間的に分離するように動作可能である。

本発明の１つの目的は、大きい生体分子を迅速に分析し順序規定し、また有機分子及び無機分子を分析するための装置を提供することである。

本発明の他の目的は、生体分子の組成、順序及び構造の分析のためのイオン移動度及び質量の分析器を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、少なくとも３つの異なる分子特性の関数により時間的に分離された分子の情報を生ずるように作用可能な装置を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、３つの異なる分子特性の関数の２つがイオン移動度及びイオンの質量／電荷であり、第３の分子特性の関数がイオン保持時間、第２のイオン移動度等であるような装置を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、配列順序情報を得る際にこのような装置を動作させる手法を提供することである。

本発明のこれらの、また他の目的は、以下の好ましい実施例についての以下の説明からより明らかになろう。

本発明の原理の理解を進めるために、図面に示される実施例を参照するが、その説明のために特殊な用語が用いられよう。それにもかかわらず、それによって発明の範囲が制限されることはなく、例示された技術事項における他の変更や修正や発明の原理の他の適用形態が発明に関する技術分野の当業者には考慮されよう。

チトクローム−ｃ及びリゾチームのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトルを示す図である。異なる衝突断面積を有する３種類のイオンのＩＭＳドリフト分布時間の分布を示す図である。飛行時間による質量分析器の限定された分解能を表すドリフト時間に対してプロットされた質量スペクトルを示す図である。本発明によるハイブリッド型のイオン移動度及び飛行時間による質量分析器の一実施例を概略図として断面で示した図である。本発明によるハイブリッド型のイオン移動度及び飛行時間による質量分析器の他の実施例を概略図として断面で示した図である。図４及び５のいずれかのハイブリッド型装置を用いたオリゴチミジンのイオンドリフト時間に対するイオン飛行時間のプロットを示す図である。Ａは図４、５及び９に示されたいずれかの装置形態に用いるためのイオン源の好ましい一実施例の概略図であり、Ｂは図４、５及び９に示されたいずれかの装置形態に用いるためのイオン源の他の実施例の概略図であり、Ｃは図４、５及び９に示されたいずれかの装置形態に用いるためのイオン源のさらに他の実施例の概略図である。Ａはイオン源とＩＭＳ装置との間にイオントラップが配置されていないＩＭＳ装置に関してイオンドリフト時間に対してイオン強度をプロットした図であるり、Ｂはイオン源とＩＭＳ装置との間にイオントラップが配置されているＩＭＳ装置に関してイオンドリフト時間に対してイオン強度をプロットした図である。本発明によるイオン移動度及び飛行時間による質量分析器のさらに他の実施例を示すブロックダイアグラムである。図４、５及び９に示されたいずれかの装置形態に用いるためのイオン源のさらに他の実施例の概略的な部分的断面図である。図９に示された４極子質量フィルターの好ましい一実施例の、切断線１１−１１に沿って見た断面図である。図１１の４極子質量フィルターの動作を示す質量−電荷比に対してイオン強度をプロットした図である。本発明による図９の装置形態を用いた配列順序決定分析を行うための工程の好ましい実施例を示すフローチャートである。Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄは、図１３に示された工程で第１の過程により生ずるイオン質量／移動度スペクトルの例を示す図である。Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄは図１３に示された工程で第２の過程により生ずるイオン質量／移動度スペクトルの例を示す図である。Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄは図１３に示された工程で第３の過程により生ずるイオン質量／移動度スペクトルの例を示すである。本発明のイオン移動度及び飛行時間による質量分析器の他の変形構造を示すブロックダイアグラムである。本発明のイオン移動度及び飛行時間による質量分析器のさらに他の変形構造を示すブロックダイアグラムである。本発明のイオン移動度及び飛行時間による質量分析器のさらに他の実施例を示すブロックダイアグラムである。

図４を参照すると、本発明によるハイブリッド型のイオン移動度及び飛行時間による質量分析器の装置３０の１つの好ましい実施例が示されている。装置３０は基本的部分としてイオン移動度分析器３４に連通するイオン源領域３２を有し、イオン移動度分析器３４自体が質量分析器３６に連通している。装置３０の少なくとも一部を制御し、また質量分析器３６からの情報を収集するためにコンピュータ３８が備えられている。コンピュータ３８は少なくとも３８６プロセッサを有する既知の構成のパーソナルコンピュータ（ＰＣ）であるのが好ましいが、本発明ではコンピュータ３８は以下により詳細に説明されるように装置３０を制御でき質量分析器３６からのイオン情報を処理できるいずれの公知のコンピュータ、コントローラあるいはデータプロセッサでもよい。

質量分析器３６は線形の飛行時間型のものであるのが好ましいが、本発明では公知のリフレクトロン型飛行時間質量分析器、マルチパス型飛行時間質量分析器あるいはフーリエ変換型イオン・サイクロトロン共鳴質量分析器（ＦＴＩＣＲ−ＭＳ）あるいは他の公知の質量分析器でもよいと考えられる。ここでの説明で、いずれの質量分析器も典型的には飛行時間質量分析器（ＴＯＦＭＳ）と称されるが、発明の範囲を逸脱することなく前述のいずれかの質量分析器に置き換えられることが理解されよう。いずれの場合にも、好ましい実施例において、ＴＯＦＭＳ３６はイオンの初期位置及び初期イオン速度分布の有害な効果を最小にすることによって質量の分解能を最大にするように形成されている。このようなＴＯＦＭＳの形態及びその動作についての詳細は、本発明の権利者に権利譲渡されているレーリーらの米国特許第５５０４３２６号、第５５１０６１３号及び第５７１２４７９号において与えられているが、ここではその内容を参照に付す。

イオン移動度分析器（ＩＭＳ）３４は管４０のイオンの出口側端部４４に近接して配置された気体通口４２を有するドリフト管４０を含み、この通口４２は緩衝気体の供給源４６に連結されている。緩衝機体の流量は信号線路４８を介してコンピュータ３８によって制御されてもよく、あるいは手動的に作動される弁（図示せず）制御されてもよい。ドリフト管４０のイオンの出口側端部４４これには取り付けられた端板４３を含み、この端板４３はこれを貫通する開口ないしイオン通口４５を規定している。

ドリフト管４０はその内面に沿って分布した多数のガードリング５０を含み、このガードリング５０は均等の値の抵抗（図示せず）によって相互に連結されている。イオン源領域３２に最も近接して配置されたガードリングは信号線路５４を介して電圧源ＶＳ１５２に連結され、電圧源５２は信号線路５６を介してコンピュータ３８によって制御されるのが好ましいが、本発明では手動的アクチュエータ（図示せず）を介して電圧源５２を制御することが考えられる。ドリフト管４０はこれを通る縦方向の軸７２を規定しているが、これは以下にドリフト管軸と称する。電圧源５２は正の電圧に設定されそれによって矢印５５によって示される方向に軸７２の方向を向いた定常的な電界を形成するのが好ましい。分析器３４のガードリング及び電圧源の部分の重要性は特定の構造にあるのではなく、矢印５５の方向に定常的な電界をできるだけ正確に形成する能力にあることが当業者にわかるであろう。この意味で、本発明ではドリフト管４０内に矢印５５の方向にこのような電界を形成するために公知の構造ないし形態が用いられると考えている。しかしながら、矢印５５の方向の定常的な電界は管の端部４４に向かって正に帯電したイオンを加速するように形成され、またこのような電界が反転されそれによって負に帯電したイオンを管の端部４４に向かって加速するようになるものと理解されよう。

ドリフト管４０は経路６２を介して可変温度源６０に連結された可変温度ハウジング５８に適宜囲まれているが、それらは全て点線で示されている。１つの実施例において、可変温度源６０は流体保留タンクであり経路６２はハウジング５８に連通する管路であり、ハウジング５８はこの場合密封されているのが好ましい。またタンク内からの流体がハウジング５８を通って巡回されるように復帰管路（図示せず）が流体保留タンクに連結される。流体保留タンク内の流体は加熱あるいは冷却された気体、あるいは例えば液体窒素のような液体でもよい。他の実施例において、可変温度源６０は公知の電気的に作動可能な温度制御装置であり、経路６２は制御装置とハウジング５８との間に連結された１対の導電体からなる。動作時に、温度制御装置６０はハウジング５８を所望のように加熱及び冷却するように動作可能である。ハウジング５８、温度源６０及び経路６２の特定の例にかかわらず、本発明では温度源６０がさらに信号線６４を介してコンピュータ３８により制御されることを考えている。

ドリフト管４０はさらにイオンの入口側端部を被覆する管端部６６を形成するハウジング７０に囲まれており、管端部６６は開口ないしイオン通口６８と端板４３に近接したイオン出口側開口ないし通口８４とを形成している。開口４５を出るイオンをＴＯＦＭＳ３６のイオン加速領域に合焦させるように開口４５と８４との間にイオン光学系４７が配置されるのが好ましい。開口４５、６８及び８４はドリフト管軸７２で二分されるのが好ましい。以下により詳細に説明するイオン源７４はイオン源領域３２内に配置され、好ましくはＮ本の信号線路７６を介してコンピュータ３８の制御を受けて動作可能であるが、Ｎは、開口６８を通じて分析器３４内にイオンを向けるように、いずれの正の整数でもよい。ドリフト管４０に入るイオンは、前述のように、個々の移動度の関数として時間的に分離され、開口７０を通じて順次ＴＯＦＭＳ３６に向けられる。

ハウジング７０は緩衝気体の圧力を制御するためのポンプ８０を含む。ポンプ８０は拡散ポンプであるのが好ましく、その動作は信号線路８２を介してコンピュータ３８によって制御されよう。あるいは、ポンプ８０は手動ポンプアクチュエータ（図示せず）によって手動的に制御されてもよい。いずれの場合にも、ポンプ８０はドリフト管４０内に所望の静的緩衝気体圧力を設定するように動作可能である。公知のＩＭＳの手法によれば、典型的にはドリフト管４０内の緩衝気体はほぼ１Ｔｏｒｒ〜数千Ｔｏｒｒの範囲内に設定されよう。

ＴＯＦＭＳ３６はＩＭＳ３４に取り付けられたハウジング１２６に囲まれているのが好ましい。ＴＯＦＭＳ３６は信号線路９０を介して第２の電圧源ＶＳ２８８に接続された第１の導電体グリッドないしプレート８６を含み、この電圧源は信号線路９２を介してコンピュータ３８によって制御されるのが好ましい。第２の導電体グリッドないしプレート９４が信号線路９８を介して第３の電圧源ＶＳ３９６に接続され、この電圧源は信号線路１００を介してコンピュータ３８によって制御されるのが好ましい。第３の導電体グリッドないしプレート１０２が信号線路１０６を介して第４の電圧源ＶＳ４に接続され、この電圧源は信号線路１０８を介してコンピュータ３８によって制御されるのが好ましい。この技術において知られているように、グリッドないしプレート８６、９４及び１０２はそれらの間に第１及び第２のイオン加速領域を形成するが、これについては以下により詳細に説明されよう。例えばグリッドないしプレート９４と１０２との間に第４のグリッドないしプレートを配置するというような、他の公知のイオン加速領域構造がＴＯＦＭＳ３６に用いられることが当業者には理解されよう。

グリッドないしプレート１０２は飛行管１１０の一方の端部に取り付けられたプレート面を有し、他方の端部は第４の導電体グリッドないしプレート１１２の面に取り付けられている。イオン検出器１１６がグリッドないしプレート１１２に近接して、その間に空気間隙１１４が形成されるようにして配置されている。イオン検出器１１６は信号線路１２０を介して第５の電圧源ＶＳ５１１８に接続されているが、この電圧源は信号線路１２２を介してコンピュータ３８によって制御されるのが好ましい。イオン検出器１１６はさらに信号線路１２４を介してコンピュータ３８に接続された信号出力部を有し、それによって検出器１１６はイオン到着時間情報をコンピュータ３８に与えるように動作可能である。グリッドないしプレート８６、９４、１０２及び１１２は、最大の面積を有する全てのプレートの面が相互に、またイオン検出器１１６の面に対して平行になるように、相互に並列して配置されるのが好ましく、さらに飛行管１１０の中心を通るように規定される縦方向の軸１２８（以下、飛行管軸１２８と称する）に垂直であるのが好ましい。

ＴＯＦＭＳ３６はさらにハウジング１２６によって形成されるＴＯＦＭＳチャンバの真空度を制御するためのポンプ１３０を含む。ポンプ１３０は拡散ポンプであるのが好ましく、その動作は信号線路１３２を介してコンピュータ３８によって制御されよう。あるいは、ポンプ１３０は手動ポンプアクチュエータ（図示せず）によって手動的に制御されてもよい。いずれの場合にも、ポンプ１３０は、公知のＴＯＦＭＳの動作手法によって約１万分の１〜１００億分の１Ｔｏｒｒの範囲内に設定される所望の真空を形成するように動作可能である。

図４に示される装置３０において、ＴＯＦＭＳ３６はＩＭＳ３４に対して、飛行管軸１２８がドリフト管軸７２に垂直になるように配置されるのが好ましい。さらにＴＯＦＭＳ３６はＩＭＳ３４に対して、ドリフト管軸７２と飛行管軸１２８とがグリッドないしプレート８６と９４との間に形成される第１のイオン加速領域内で交差するように配置されるのが好ましい。他の形態のＴＯＦＭＳ３６において、グリッドないしプレート９４は省略してもよく、その時ＴＯＦＭＳ３６はＩＭＳ３４に対して、ドリフト管軸７２がグリッドないしプレート８６と１０２との間に形成されるイオン加速領域内で飛行管軸１２８に交差するように配置される必要がある。いずれの場合にも、ＴＯＦＭＳはＩＭＳ３４に対して、ドリフト管軸７２が問題となる領域内のほぼ中心で飛行管軸１２８に交差するように配置されるのが好ましい。

装置３０の動作時に、以下に説明される１つまたはそれより多くのイオン発生手法に従ってイオン源７４によりイオンが生じ、ＩＭＳの入口側開口６８を通じてＩＭＳ３４に供給される。典型的にＩＭＳの装置３４に用いられる緩衝気体が緩衝気体源４６を通じてドリフト管４０に供給され、この緩衝気体はポンプ８０、緩衝気体源４６あるいはそれらの組合せにより所望の圧力に調整される。典型的には、緩衝気体は約１Ｔｏｒｒ〜数千Ｔｏｒｒの間の圧力に調整される。電圧源５２はドリフト管軸に沿って矢印５５で示される方向に定常的な電界を生ずるのに十分な電圧を供給する。

公知のＩＭＳ３４の動作によれば、ＩＭＳの入口側開口６８に入るイオンはＩＭＳの出口側開口８４に向かってドリフト管４０を通過し、このイオンは個々の移動度に応じて時間的に分離する。小さい移動度を有するイオンはより大きい移動度を有するイオンより遅れ、このイオン移動度は主として衝突断面積の関数である。結果として、より密集したイオンはより拡散したイオンより速くＩＭＳの出口側開口８４に達する。ドリフト管４０の温度はまた、温度の関数としてイオン移動度の分析が行われるように可変温度源６０を通じて制御されることが当業者に理解されよう。

ＴＯＦＭＳ３６はイオンをグリッドないしプレート８６と９４との間に形成される空間から電界のない飛行管１１０に向かって加速するように動作可能であり、このイオンは個々の質量に応じて時間的に分離する。一般的により質量の小さいイオンはより大きい質量を有するイオンより速く検出器１１６に達するであろう。検出器１１６はイオンの到着時間を検出しそれに応じた信号を信号線路１２４を介してコンピュータ３８に与えるように動作可能である。

ここで参照に付すレーリーらの米国特許第５５０４３２６号、第５５１０６１３号及び第５７１２４７９号により詳細に説明されているように、電圧源ＶＳ２８８、ＶＳ３９６及びＶＳ４１０４は典型的には最初にＩＭＳ３４に応じた電圧レベル（電圧源ＶＳ１５２によって設定される）に適合するグリッドないしプレート８６、９４及び１０２における電圧を設定するようにコンピュータ３８によって制御される。飛行管１１０の長さ、グリッドないしプレート８８、９４、１０２及び１１２の間隔、グリッドないしプレート１１２と検出器１１６との間隔、グリッドないしプレート８６と９４との間に形成される空間内でのイオンの初期位置あるいはイオンの初期速度の評価値のような、装置の種々のパラメータに応じて、コンピュータ３８はグリッドないしプレート８６、９４及び１０２の間に瞬間的に電界を増大させるように電圧源８８、９６及び／または１０４を制御しそれによってこれらのグリッド間のイオンを飛行管１１０に向かって加速するイオン引出し電界を間に形成するように動作可能である。パルス状のイオン引出し電界はグリッドないしプレート８６から飛行管１１０に向かう方向になっており、それによって正に帯電したイオンを飛行管１１０に向かって加速するのが好ましい。しかしながら、この電界が反転されて負に帯電したイオンを飛行管１１０に向かって加速するようになることが当業者に理解されよう。

いずれの場合にも、グリッドないしプレート８６と９４との間に形成される空間内のイオンはパルス状のイオン引出し電界によりグリッドないしプレート９４と１０２との間に形成される空間に向かって加速される。グリッドないしプレート８６と９４との間に形成される領域に軸７２の方向に入るイオンは、イオンがイオン光学系４７によりこの領域内に合焦し軸１２８の方向の速度成分が小さいために、空間的に幅の狭い分布となっていることにより、グリッドないしプレート８６及び／または９４に加わるパルス状電圧を、鋭いＴＯＦＭＳピークを得るように選択することができる。グリッドないしプレート９４と１０２との間でのパルス状引出し電界とそれによるイオンの加速との目的は、グリッドないしプレート１０２に達する全てのイオンに実質的に同じ運動エネルギーを与えることである。飛行管１１０はそれに対応する電界を有していないので、イオンはグリッドないしプレート１０２から検出器１１６に向かって漂流し、ここでイオンは上述したように個々の質量の関数として時間的に分離する。コンピュータ３８は典型的には検出の時間に電圧源ＶＳ５１１８に電圧を供給しそれによってこの技術において知られるように検出器１１６のゲインを増大させるように電圧源ＶＳ５１１８を制御する。ポンプ１３０はＴＯＦＭＳ３６内の真空度を制御するが、ポンプ１３０は信号線１３２を介してコンピュータ３８により制御されるのが好ましい。ＴＯＦＭＳ３６は典型的には１万分の１〜１００億分の１Ｔｏｒｒの間で動作する。

図４に示されるハイブリッド型ＩＭＳ／ＴＯＦＭＳの装置の実施例３０において、ドリフト管軸７２はＴＯＦＭＳ３６のグリッドないしプレート８６と９４との間に形成される空間を二分し飛行管軸１２８に垂直になっているのが好ましい。他の形として、本発明では、ドリフト管軸７２がグリッドないしプレート８６と９４との間を飛行管軸１２８に垂直に、グリッドないしプレート８６と９４とのいずれかに対して別な既知の間隔をおいて通過するようにＴＯＦＭＳ３６をＩＭＳ３４に対して配置することを考えている。いずれの場合にも、前述のＩＭＳ３４に対するＴＯＦＭＳ３６の構造上の位置設定により飛行管軸１２８に対するドリフト管軸７２の垂直でない配置よりも利点が与えられる。例えば、このような垂直な配置によりＩＭＳ３４からグリッドないしプレート８６と９４との間に形成されるイオン加速領域に入るイオンパケットはその間で軸７２の方向に進む際に定常的で比較的良好に規定されたイオンの初期位置を有するようになろう。簡単に上述したように、イオン光学系４７はイオンをイオン加速領域内に合焦させそれによってイオンの空間的分布を最小にする。さらに、軸７２がグリッドないしプレート８６及び９４と平行であるので、軸１２８に対するイオンの位置は比較的定常的のままであろう。この特徴によりグリッドないしプレート８６と９４との間に形成されたイオン加速領域内でのイオンの初期位置を正確に評価しそれによって前述したイオンのパルス状引出し電界をより正確に評価できるようにする可能性が与えられる。

コンピュータ３８が以下により詳細に説明するようにイオン源７４からのイオンの発生を制御して、コンピュータ３８が、以下イオン導入結果と称する、イオンがＩＭＳ３４に導かれた時間についての知識を有しているのが好ましい。その時コンピュータ３８は電圧源８８及び９６を制御してイオン導入結果毎に反復的に数回パルス状のイオン引出し電界を与えるように動作可能である。１つの実施例において、イオン導入結果毎にパルス状引出し電界が５１２回反復して与えられる。導入結果毎に与えられるパルス状のイオン引出し電界の数は装置３０の最終的な分解能に正比例することが当業者に理解されよう。このパルス状の動作はＩＭＳ３４に対してＴＯＦＭＳ３６を垂直に配置することによるいくつかの利点に関係するので、この配置はいずれか１つのイオンパケットの全体あるいは一部が処理されずにＴＯＦＭＳ３６を通過する可能性を最小にする。グリッドないしプレート８６及び９４に対するイオンパケットの進行方向により、またイオン引出し電界のパルス状の性質により、ＴＯＦＭＳ３６はイオンパケットが軸７２の方向に進む際に各々のイオンパケットを検出器１１６に向けて加速する複数回の機会を有するであろう。そのため、装置３０は検出器１１６への最大のイオンのスループットを与えるような形態になっている。

ここで図５を参照すると、本発明によるハイブリッド型のイオン移動度及び飛行時間による質量分析器１５０の他の実施例が示されている。分析器１５０は多くの点で図４に示されまた上述した分析器３０と同様であり、それゆえ同様の部分は同様の番号で示される。それゆえ共通の部分について、またＩＭＳ３４及びＴＯＦＭＳ３６′の基本的動作についての議論は簡略化のため繰り返さない。

図４の装置３０と異なって、装置１５０のＴＯＦＭＳ３６′はＩＭＳ３４に対して、ドリフト管軸７２がまたＴＯＦＭＳ３６′の飛行管軸にもなるように配置されている。あるいは、ＴＯＦＭＳ３６′はＩＭＳ３４に対して、ドリフト管軸７２が飛行管軸に対して垂直にならないような方向に配置されよう。いずれかのこのような方向で、グリッドないしプレート８６′と９４との間に形成される空間内のイオンパケットの初期位置は、いずれの精度でも評価することができないか（図示された方向で）、あるいはイオンパケットが軸７２の方向に進む際に変化する（垂直でない配置の場合に）。さらに、いずれかのこのような方向で、イオン導入結果に対してイオンパケットがグリッドないしプレート８６′と９４との間に形成される空間内に達する時間を評価することが困難であり、かくしてパルス状のイオン引出し電界のタイミングが予測し難い。その結果、パルス状のイオン引出し電界のタイミングが不正確になってイオンがＴＯＦＭＳ３６′内で見失われるようになったり、またＴＯＦＭＳ３６′の質量分解能が逆効果を受けたりし易くなろう。

背景技術の項において前述したグーブレモントらのシステムに伴う同じ問題である、ＩＭＳ３４に対するＴＯＦＭＳ３６′の垂直でない配置状態に伴う前述の問題に対応するために、装置１５０にはＩＭＳ３４のイオンの出口開口８４と、グリッドないしプレート８６′と９４との間に形成された空間との間で動作するように配置されたイオントラップ１５２が設けられている。図５に示された実施例において、グリッドないしプレート８６′はイオン入口開口１７８をなし、これを通じて軸７２の方向でのＩＭＳ３４のイオン出口開口８４との位置合せがなされる。ＩＭＳ３４に対するＴＯＦＭＳ３６′の垂直でない他の配置において、図４に示される実施例３０について論じたのと同じようにしてイオンがグリッドないしプレート１８６′と９４との間の空間に入るので、イオン入口開口１７８が必要とされないことになろう。

いずれの場合にも、イオントラップ１５２は第１の端側キャップ１５４、中心リング１６２及び第２の端側キャップ１７０を有する公知の４極子イオントラップであるのが好ましい。各々の端側キャップ１５４及び１７０は開口を形成し、これを通じて軸７２との位置合せがなされる。この形態において、イオントラップ１５２はＴＯＦＭＳ３６′に対してイオン入口開口との位置合せがなされた中心の小さい体積にイオンを閉じ込める。第１の端側キャップ１５４は信号線路１５８を介して電圧源ＶＳ６１５６に接続され、電圧源ＶＳ６１５６自体は信号線路１６０を介してコンピュータ３８に接続されている。中心リング１６２は信号線路１６６を介して電圧源ＶＳ７１６４に接続され、電圧源ＶＳ７１６４自体は信号線路１６８を介してコンピュータ３８に接続され、第２の端側キャップ１７０は信号線路１７４を介して電圧源ＶＳ８１７２に接続され、電圧源１７２は信号線路１７６を介してコンピュータ３８に接続されている。電圧源１５６及び１７２はＤＣ電圧を生ずるように動作可能であり、電圧源１６４はＲＦ域のＡＣ電圧を生ずるように動作可能であるのが好ましい。

動作時にコンピュータ３８はＩＭＳ３４のイオン出口開口８４から出るイオンが第１の端側キャップ１５４に形成される開口に入るのにちょうど十分なだけのエネルギーを有するようにして端側キャップ１５４及び１７０にバイアスをかけるように電圧源１５６及び１７２を制御する。一度入ると、イオンは開口８４からトラップ１５２内に漏れ出る緩衝気体と衝突し、それにより中心リング１６２に加わるＲＦ電圧がトラップ１５２内にイオンを閉じ込めるように動作可能になるだけの十分なエネルギーを失う。閉じ込められたイオンはトラップ１５２の内側でさらに衝突を受け、そのためにイオンがさらにそれに応じたエネルギー損失を受けてリング１６２のＲＦ電圧によりリング１６２の中心に向かってイオンの集中が生ずる。端側リング１５４及び１７０と中心リング１６２とに加わる電圧が維持される限り、イオンがトラップ１５２に入ってそこに集中するであろう。中心リング１６２に加わるＲＦ電圧をオフにして端側キャップ１５４または１７０の一方に適切なＤＣパルスを加えることによってイオンがトラップ１５２から排出される。例えば、集中した正に帯電したイオンをトラップ１５２から排出するために、端側キャップ１５４に加わる電圧が端側キャップ１７０の電圧より高いパルスとされるか、端側キャップ１７０に加わる電圧が端側キャップ１５４の電圧より低いパルスとされよう。一般的に電圧源１６４を通じて中心リングに加わるＲＦ電界の大きさも、それに含まれるＤＣ電圧も変化し、それによってイオントラップ１５２により所望の質量−電荷比のイオンを収集するように選択することができよう。あらゆる質量−電荷比のイオン、あるいはいずれか特定の質量−電荷比のイオンが、電圧源１６４によって与えられるＲＦピークの大きさ及びＤＣレベルの適切な選択を通じて選択的にイオントラップ１５２内に収集されよう。

本発明に関して、グリッドないしプレート８６′と９４との間に形成された空間内のイオンの初期位置のより正確な評価値を与えるように、イオントラップ１５２がコンピュータ３８によって収集されたイオンパケットを周期的に排出するように制御可能であり、以下、イオン排出結果と称する。コンピュータ３８は収集されたイオンパケットがイオントラップ１５２から排出される時間を制御するので、イオンパケットがグリッドないしプレート８６′と９４との間に形成された空間における特定の位置に到着する時間が正確に評価される。イオンパケットがグリッドないしプレート８６′と９４との間の特定の位置に到着する、イオン排出結果に対する大凡の時間を知れば、コンピュータ３８がパルス状のイオン引出し電界を加えるのに適切な時間をより正確に評価しそれによって上述のように最大の質量分解能を与えるであろう。さらに、パルス状のイオン引出し電界のタイミングのより正確な評価値を与えることによりＴＯＦＭＳ３６′内でイオンパケットあるいは少なくともその一部が失われる可能性が減少する。

装置１５０の動作時に、ＩＭＳ３４はイオン移動度の関数として時間的に分離されたイオンパケットをイオン出口開口８４を介してＴＯＦＭＳ３６′に与えるように動作可能である。コンピュータ３８はイオントラップ１５２における種々のイオンパケットを１度に１つずつ収集し、各々の収集されたイオンパケットをそこから周期的な時間間隔で排出するように制御する。排出されたイオンは上述したようにグリッドないしプレート８６′と９４との間に形成された空間内に入り、コンピュータ３８はイオン排出結果のタイミングに基づいてパルス状のイオン引出し電界を加えるのに適切な時間を計算することができる。その後にＴＯＦＭＳ３６′は上述したように質量スペクトル情報を与えるように動作可能である。

ここで図６を参照すると、オリゴチミジンの試料のイオンドリフト時間に対するイオン飛行時間のプロット１９０が示されており、この図で示されたデータは実施例の装置３０または１５０のいずれかにより作成可能である。図３のプロットと比較して、本発明のイオン移動度及び飛行時間によるハイブリッド型質量分析器は２つの実質的に直交する量における分子の構造についての情報を分解するように動作可能であることは明らかである。対応するイオンパケットのＴＯＦＭＳへの到着に応じた各々のドリフト時間に関して、本発明の装置は質量電荷比の数に応じた飛行時間の数を分解するように動作可能である。かくして図６のプロット１９０は、装置３０の全体的分解能がＩＭＳあるいはＴＯＦＭＳだけで得られるより格段にすぐれていることを示している。この手法は（５０レジデューを超える）大きい生体分子についての順序情報を得る際の質量ピークの重なりによる質量スペクトルの密集の問題を極端に減少させる。かくして本発明は背景技術の項において論じた従来技術のシステムに伴う欠点を生ずることのない、生体分子の組成、配列順序及び構造の分析のための装置を提供する。

ここで図７Ａを参照すると、図４及び５のいずれかの実施例の装置のイオン源７４の１つの実施例７４′が示されている。実施例７４′はこれに装着された試料２０２及びこれから突出する光学窓２０６を有するチャンバ２００を含む。放射源２０４は信号線路７６Ａを介してコンピュータ３８に電気的に接続され、光学窓２０６を通るように放射を向けそれによって試料２０２を照射するような形状になっている。チャンバ２００はこれから信号線路７６Ｂを介してコンピュータ３８により制御されるようなポンプ２０８に延びる管路を含むであろう。

イオン源７４′は公知のＭＡＬＤＩ配置形態であり、ここでは好ましくはレーザ源である放射源２０４が試料２０２の表面から気体イオンを脱離させるように動作可能になっている。コンピュータ３８はレーザ２０４の作動時間を制御しそれによって試料のイオン化の結果を制御するように動作可能である。脱離したイオンはチャンバ２０２の内部構造によりＩＭＳ３４のイオン入口開口６８に向けられる。本発明によれば、試料２０２はＤＮＡ、ＲＮＡ、種々のタンパク質、炭水化物、グリコ共役体等のようないずれかの大きさの生体分子でもよい。ポンプ２０８はチャンバ２０８を加圧しそれによって従来知られているような高圧ＭＡＬＤＩを行うように制御されよう。

ここで図７Ｂを参照すると、図４及び５のいずれかの装置のイオン源７４の他の実施例７４″が示されている。実施例７４″は脱溶媒和領域２２６に形成される開口向かって延びるスプレーのホースないしノズル２２２を有する液化された試料２２０を含む。スプレーノズル２２２の作動は従来知られているように手動的に制御され、あるいは信号線路７６Ｃを介してコンピュータ３８によって制御されよう。脱溶媒和領域２２６は信号線路７６Ｃ′を介してコンピュータ３８に連結され、ここに供給される帯電した試料液滴をノズル２２２を通じて気体イオンに変換しこのイオンをイオン光学系部材２２８に供給するように動作可能である。光学系部材２３０は気体イオンを合焦させてＩＭＳ３４のイオン入口開口に向けるように動作可能である。イオン源領域３２はこれから信号線路７６を介してコンピュータ３８により制御されるポンプ２３２に延びる管路を含む。

イオン源７４″は試料を含有する液化した溶液を気体イオンに変換するように動作可能な公知の電気スプレー式イオン化（ＥＳＩ）装置である。コンピュータ３８は脱溶媒和領域２２６の作動時間を制御しそれによって試料のイオン化結果を制御するように動作可能である。ポンプ２３２は従来知られているようにイオン源領域３２を加圧するように動作可能であり、脱溶媒和領域２２６は液化した溶液を気体イオンに変換するように動作可能である。本発明によれば、試料源２２０はＤＮＡ、ＲＮＡ、種々のタンパク質、炭水化物、グリコ共役体等のいずれかの大きさの生体分子を含有する溶液を含むであろう。

ここで図７Ｃを参照すると、図４及び５のいずれかの装置の実施例のイオン源７４の他の実施例７４″′が示されている。実施例７４″′は試料源２３６を含むが、これは前出の図７Ａあるいは７Ｂに示される試料源７４′あるいは７４″でもよく、Ｍ本の信号線７６Ｅを介してコンピュータ３８によって上述したように制御されるが、ここでＭはＮより小さい整数である（図４及び５参照）。

イオン源７４″′はさらにＩＭＳ３４のイオン源２３６とイオン入口開口６８との間にイオントラップ１５２を含む。イオントラップ１５２は図５に示され上述したのと同じ公知の４極子イオントラップであるのが好ましい。それゆえここではイオントラップ１５２の動作の詳細な説明は繰り返す必要はない。端側キャップ１５４は信号線路２４０を介して電圧源ＶＳ９２３８に連結され、中心リング１６２は信号線路２４４を介して電圧源ＶＳ１０２４２に連結され、端側キャップ１７０は信号線路２４８を介して電圧源ＶＳ１１２４６に連結されている。ＶＳ９、ＶＳ１０及びＶＳ１１はそれぞれ信号線路７６Ｆ、７６Ｇ及び７６Ｈを介してコンピュータ３８に連結されている。コンピュータ３８はそれぞれ図５のＶＳ６、ＶＳ７及びＶＳ８に関して説明したのと同じようにＶＳ９、ＶＳ１０及びＶＳ１１を制御するように動作可能である。

動作時に、コンピュータ３８はイオントラップ１５２を、ここにイオン塊を収集し、収集されたイオンをここからＩＭＳ３４のイオン入口開口６８に向かって選択的に排出するように、前述したのと同様にして制御するように動作可能である。従来知られているように、ＩＭＳ３４のようなイオン移動度による装置のピーク分解能は装置へのイオンの入力パルスの長さによって制限される。一般的に、移動度のピークは入力イオンパルスの時間の長さよりよく分解することはできない。特にＥＳＩを用いることに伴う欠点は、分析するのに十分なイオンを生ずるために入力イオンパルスの幅が典型的には少なくとも５０μｓでなければならないことである。しかしながら、図７Ｃに示されるイオン源装置７４″′の場合に、コンピュータ３８はイオンをＩＭＳ３４内にパルスを与える前に多数のイオンをイオントラップ１５２内に収集するよう動作可能である。十分な数のイオンがイオントラップ３４に収集されると、イオン入力パルスの長さと、それゆえＩＭＳ３４の分解能とに対する唯一の制限は、イオントラップ１５２を開閉するのに必要な時間となる。既存のイオントラップでは、イオン入力パルスの長さは持続時間が１．０μｓ以下に減少するであろう。

図８Ａ及び８Ｂはマルトテトラオーゼの試料についてのイオン移動度の分布の比較を示しており、ここで図８Ａのスペクトル２５０は、図７Ｂに示されたのと同様なＥＳＩ源を用いて、２０μｓの持続時間で１０００８３個の入力パルスで形成されたものである。図８Ｂのスペクトル２５２は、図７Ｃに示されたイオントラップ１５２と同様なイオントラップとともに、図８Ａに関して用いられたのと同じＥＳＩ源を用いて、１μｓの持続時間で４００３個のパルスで形成されたものである。スペクトル２５０と比較して、スペクトル２５２は信号強度が４〜５倍増大し、分解能が約２０倍、またＳＮ比も約２０倍増大している。

再び図７Ｃを参照すると、イオントラップ１５２はＩＭＳ３４の分解能及び感度を増大させるだけでなく、図４及び５のハイブリッド型装置３０あるいは１５０のいずれかの分解能及び感度を高めるために、いずれかの公知のイオン発生源とともに用いられよう。

ここに図示及び説明したイオン移動度及び飛行時間によるハイブリッド型質量分析器のいずれかの実施例は多くの異なる動作モードで動作し得ることが理解されよう。例えば、本発明の種々の実施例の構造及び動作はここでは第１の動作モードに従って説明したが、この場合は比較的低いエネルギーのイオンが発生しハイブリッド型装置内に排出され、これからイオンに関する構造情報が得られる。

第２の動作モードでは、このようなイオンがより高いエネルギーでハイブリッド型装置内に排出されるが、この場合ＩＭＳ３４内の緩衝気体との高いエネルギーの衝突によりイオンの細分が生ずる。このような場合に、イオンの移動度の関数として時間的に分離された細分されたイオン部分が装置のＴＯＦＭＳの部分に供給され、ここで順序規定分析のために種々の細分されたイオン部分についての質量スペクトル情報が得られよう。あるいは、このような分析のためのイオンの細分は多くの他の公知の手法のいずれかによりなされよう。このような他の公知のイオン細分の手法の例は酵素分解、光分解、可変の温度源６０の制御でのドリフト管４０の加熱等による熱解離、電子衝撃解離、表面生成解離及び黒体赤外放射により生ずる解離を含む。

第３の動作モードにおいて、特定の質量のイオンだけがハイブリッド型装置によって処理されよう。特定の質量のイオンだけを生ずる１つの方法は、ＩＭＳ３４の前側に配置されたイオントラップの中心リングの電圧源のピーク振幅及び／またはＤＣ電圧を調節することである。この電圧を適当に調節することにより、イオントラップ１５２は特定の質量電荷比を有するイオンだけをここに蓄積する形になろう。このようにして、イオントラップ１５２はイオンフィルターとして作用する。特定の質量のイオンだけを分析する他の方法は、ＩＭＳ３４とＴＯＦＭＳ３６との間にイオントラップ１５２を設け、ここに説明したイオントラップ１５２が所望でない質量電荷比を有するイオンを除外するフィルター作用をなすように制御することである。

第４の動作モードにおいて、特定の質量だけの高いエネルギーのイオンがＩＭＳ３４に導かれる。そこでこのイオンが細分され、それからこの細分された部分がさらに上述したようにＦＭＳ３６によって処理されよう。

ここで図９を参照すると、第２の動作モードに関して上述したのと同様にして順序規定分析を行うのに特に適した、本発明によるイオン移動度及び質量の分析装置３００の１つの好ましい実施例が示されている。装置３００のいくつかの部分は図４及び５に関して図示及び説明したのと同じであり、したがってその構造及び動作の詳細はここでは簡略にするために省略されよう。例えば、装置３００はイオン移動度分析器（ＩＭＳ）に連結されて動作するイオン源３２を含み、ここでＩＭＳ３４は上述したようにポンプ８０の動作により制御可能な緩衝気体源４６を含む。装置３００はさらに上述したＩＭＳ３４からイオンを受け取る形の、好ましくは飛行時間質量分析器とした、質量分析器（ＭＳ）３６を含む。しかしながらこの実施例において、ＩＭＳ３４のドリフト管軸（図９には示されていない）及びＴＯＦＭＳ３６の飛行管軸（図９には示されていない）は相互に対して所望の角度をなして配置されよう。ＴＯＦＭＳ３６に対するＩＭＳ３４の垂直でない配置形態（すなわち図４に示されるのとは異なる形態）では、ＴＯＦＭＳ３６のイオン加速領域（グリッド８６、９４及び１０２の間の）が連続的に作動し、あるいはパルス状になっている場合に、上述したようにイオントラップ１５２（図５参照）は必要とされないことが実験により判定されている。言い換えると、ＴＯＦＭＳ３６のイオン加速領域が自由動作モードで連続的なパルス状になっていれば、タイミングのためにイオントラップ１５２にイオンが収集される必要がない。したがって、ＴＯＦＭＳの飛行管軸に対するＩＭＳのドリフト管軸のいずれの垂直方向あるいは垂直でない方向の配置形態のものからもイオントラップ１５２が省略されるが、本発明では、トラップ１５２がＴＯＦＭＳ３６の入口に近接して配置されるような所望の形態において、このようなイオントラップ１５２が任意に用いられることを考えている。

装置３００はさらにメモリー３１２を有するコンピュータ３１０を含む。上述したように、コンピュータ３１０は信号線路４８を介して緩衝気体源４６内の緩衝気体＃１の流量を制御するように動作可能であることが好ましく、さらに信号線路８２を介してＩＭＳ３４のポンプ８０を制御し信号線路１３２を介してＴＯＦＭＳ３６の真空ポンプ１３０を制御するように動作可能であることが好ましい。上述したように、コンピュータ３１０はまたＮ本の信号線路７６（Ｎはいずれかの整数）を介してイオン源３２を制御するように動作可能であり、さらに信号線路１２４を介してＴＯＦＭＳ３６からイオン検出信号を受け取りこの信号を処理して例えばイオン移動度に対するイオン質量のような２次元イオンスペクトルを生ずるように動作可能である。

装置３００は信号線路３１６_１−３１６_Ｊを介してコンピュータ３１０に連結されたＪ個の電圧源３１４_１−３１４_Ｊを含む。電圧源３１４_１−３１４_Ｊは対応する信号線路３１８_１−３１８_Ｊを介してＩＭＳ３４に接続されて動作する。動作時にコンピュータ３１０は電圧源３１４_１−３１４_Ｊを制御しそれによって上述したようにＩＭＳ３４の動作を制御するように動作可能である。装置３００はさらに信号線路３３２_１−３３２_Ｍを介してコンピュータ３１０に接続された他のＭ個の電圧源３３０_１―３３０_Ｍを含む。電圧源３３０_１−３３０_Ｍは対応する信号線路３３４_１−３３４_Ｍを介してＴＯＦＭＳ３６に連結されて動作する。動作時にコンピュータ３１０は電圧源３３０_１−３３０_Ｍを制御しそれによって上述したようにＴＯＦＭＳ３６の動作を制御するように動作可能である。

これまで図９に関して説明した装置３００の部分は図４及び５の装置３０及び／または１５０の前述した部分と同じである。しかしながら、装置３０及び１５０とは異なって、装置３００はさらにＩＭＳ３４のイオン出口に連結されたイオン入口と公知の構成の衝突セル３０４のイオン入口に連結されたイオン出口とを有する４極子質量フィルター３０２を含む。衝突セル３０４のイオン出口はＴＯＦＭＳ３６のイオン入口、すなわち図４及び５に示されるＴＯＦＭＳのプレートないしグリッド８６と９４との間に形成されるイオン加速領域に連結されている。衝突セル３０４は緩衝気体源３０６を含むが、ここで、好ましくは図４の緩衝気体源４６のコンピュータ制御に関して上述したようにして、緩衝気体＃２の流量が信号線路３０７を介してコンピュータ３１０により制御される。あるいは、緩衝気体源３０６が省略され、緩衝気体源４６が図９に点線で示されるように管路３０５を通じてセル３０４に緩衝気体＃１を供給するような形態としてもよい。衝突セル３０４はさらに公知の構成のポンプ３０８を含み、その動作は信号線路３０９を介してコンピュータ３１０により制御される。従来知られているように、ポンプ３０８は衝突セル３０４内に所望の量の緩衝気体を設定して維持するように制御され、さらに緩衝気体のセル３０４を排出するように制御されよう。あるいは、構造３０８は手動的に作動可能な、あるいはコンピュータで制御される弁を表してもよい。この場合、弁３０８は衝突セル３０４内に所望の量の緩衝気体＃２を設定して維持するように制御され、あるいは４極子質量フィルター３０２及び衝突セル３０４内に所望の量の緩衝気体＃１を設定して維持するように制御されよう。

Ｋ個の電圧源３２０_１−３２０_Ｋが設けられ、ここでＫはいずれかの整数であり、ここで電圧源３２０_１−３２０_Ｋの制御入力部は対応する信号線路３２２_１−３２２_Ｋを介してコンピュータ３１０に接続されている。電圧源３２０_１−３２０_Ｋの出力部は、図１１及び１２に関連して以下により詳述するようにして、対応する信号線路３２４_１−３２４_Ｋを介して４極子物質フィルター（ＱＭＦ）３０２に接続され動作する。Ｌ個の電圧源３２６_１−３２６_Ｌが設けられ、ここでＬはいずれかの整数であり、電圧源３２６_１−３２６_Ｌの制御入力部は対応する信号線路３２８_１−３２８_Ｌを介してコンピュータ３１０に接続されている。電圧源３２６_１−３２６_Ｌの出力部は公知のようにして対応する信号線路３２９_１−３２９_Ｌを介して衝突セル３０４に接続され動作する。

ここで図１０を参照すると、本発明による、図４、５及び９に示されたいずれかの装置とともに用いるための他の好ましい構造のイオン源３２の断面が示されている。イオン源３２は壁部ないし仕切り３５５によりイオン収集チャンバ３５４から分離されたイオン源チャンバ３５０を含む。イオン源チャンバ３５０はこれに連結された管路３５２を有する通口を含み、ここで管路３５２は領域３５０内の気体圧力を変化させるための公知の構造のポンプないし弁に連結されるのが好ましい。イオン源７４が領域３５０内に配置され、イオン源７４は図７４Ａ−７４Ｃに関連して上述したいずれかのイオン源７４′、７４″あるいは７４″′及び／またはその組合せでもよい。壁部ないし仕切り３５５はイオン源７４のイオン出口に位置合せされ、また好ましくはＩＭＳ３４のドリフト管４０縦方向の軸にも位置合せされた開口３５３を含み、ここで開口３５３はイオン収集チャンバ３５４へのイオン入口をなしている。導電性グリッドあるいは一連の垂直方向または水平方向に平行な線３５６（以下「グリッド」という）がＩＭＳ３４のイオン入口開口６８に交差して配置されており、ここでグリッド３５６は信号線路３１８_１を介して１つの電圧源３１４_１に接続されている。コンピュータ３１０は従来知られているようにグリッド３５６の電圧を制御しそれによってイオンがＩＭＳ３４に入るのを許容しまた禁止するように動作可能である。例えば、コンピュータ３１０は電圧源３１４_１を作動させることによりＩＭＳ３４内にイオンが入るのを禁止しそれによってグリッド３５６の近くのイオンがこれに引き寄せられ接触して中性化するように動作可能である。逆に、コンピュータ３１０は電圧源３１４_１を作動停止することによりＩＭＳ３４内にイオンが入るのを許容しそれによってイオンがこれを通過可能になるように動作可能である。あるいは、信号線路３１８_２を介してガードドリング５０に接続された電圧源３２０_２によってイオンのゲーティング作用が行われてもよく、ここでコンピュータ３１０はイオンがドリフト管４０を通過するのを禁止するのが望ましい時にイオンをガードリング５０に引き寄せるように電圧源３２０_２を制御するように動作可能である。この場合に、グリッド３５６及び電圧源３２０_１は図１０から省略されよう。あるいはまた、開口６８にわたって電圧を付与しそれによってその間に電界を形成することによりイオンのゲーティング作用が行われるようにしてもよい。この場合に、コンピュータ３１０はイオンがドリフト管４０を通過するのを禁止するのが望ましい時にイオンをガードリング５０に向けるように開口６８にわたる電圧を制御するように動作可能である。例えばいずれかの公知の電気的、機械的及び／または電気機械的な手段を含む、イオン入口開口６８を通してイオン収集チャンバ３５４からイオンをパルス状にするいずれの公知の手法を用いてもよいこと、このような手法のいずれも本発明の範囲に入ることが当業者に理解されよう。

いずれの場合にも、イオン収集チャンバ３５４は、ＩＭＳ３４に入る前にイオン源７４によって生ずる多量のイオンの収集を行うという点において、作用的に図７Ｃのイオントラップ１５２と同様である。イオン源７４及びグリッド３５６あるいはそれと同等のものを適切に制御することによって、ＩＭＳ３４に入るイオンの両がそれに応じて制御されよう。

ここで図１１を参照すると、図９の切断線１１−１１に沿って見た４極子質量フィルター（ＱＭＦ）３０２の断面が示されている。ＱＭＦ３０２は４本の導電性の棒ないしプレート３６０、３６２、３６４及び３６６を含み、これらはＱＭＦ３０２を通って延びる縦方向の軸３６５から等間隔に配置されるのが好ましい。２本の対向する棒３６０及び３６２は信号線路３２４_１を介して電圧源３２０_１に電気的に接続されており、ここで電圧源３２０_１は信号線路３２２_１を介してコンピュータ３１０に接続された制御入力部を有している。信号線路３２４_１は信号線路３６８を介して公知の構造の信号位相シフター３６６に接続されており、ここで位相シフター３６６の信号出力部は他の２本の対向する棒３６４及び３６６に電気的に接続されている。コンピュータ３１０は、好ましくはラジオ周波数（ＲＦ）の電圧源である電圧供給部３２０_１を制御しそれによって棒３６０及び３６２に加わるＲＦ電圧を制御するように動作可能である。位相シフター３６６は信号線路３６８に加わるＲＦ電圧の位相を１８０°だけシフトさせこの位相シフトされたＲＦ電圧を信号線路３２４_２に供給するように動作可能であるのが好ましい。あるいは位相シフター３６６は、１８０°だけ位相がシフトしていることを除いて電圧源３２０_１によって生ずるのと同じＲＦ電圧を生ぜしめるようにコンピュータ３１０によって制御可能である第２のＲＦ電圧源に代替されることが当業者に理解されよう。いずれの場合にも、信号線路３２４_１及び３２４_２はそれぞれ信号線路３２４_３及び３２４_４を介して電圧源３２０２に電気的に接続されており、この電圧源３２０_２は信号線路３２２_２を介してコンピュータ３１０に接続された制御入力部を有する。電圧源３２０_２はコンピュータ３１０により制御可能でありそれによって棒の対３６０／３６２及び３６４／３６６の間にＤＣ電圧を印加するＤＣ電圧供給部であるのが好ましい。

ＱＭＦ３０２の動作時に、棒３６０−３６６に加わるＲＦ電圧がイオンを棒の対３６０／３６２及び３６４／３６６に交互に引き付け、ここでイオンの質量電荷比（ｍ／ｚ）の減小に応じてこの吸引力が増大する。ｍ／ｚがある閾値より小さい場合（すなわちより軽いイオンの場合）、イオンが棒３６０−３６６のうちの１本に接触するようになり、それに応じて中性化しあるいは排出される。あるｍ／ｚの値より低ければイオンが中性化されるという場合にそのｍ／ｚの値は従来知られているようにＲＦ信号の強度及び周波数によって決定される。棒３６０−３６６に加わるＤＣ電圧は同様にイオンを引きつけ、ｍ／ｚの値が増大するとともにこの吸引力は増大する。ｍ／ｚがある閾値より大きい場合（すなわちより重いイオンの場合）、イオンが棒３６０−３６６のうちの１本に接触するようになり、それに応じて中性化する。あるｍ／ｚの値より高ければイオンが中性化されるという場合にそのｍ／ｚは従来知られているようにＤＣ信号の強度によって決定される。図１２を参照すると、ＱＭＦ３０２のイオン出口におけるイオン強度のプロット３７０は、棒３６０−３６６に加わるＲＦ及びＤＣ電圧によりｍ／ｚの最小値ｍ／ｚ_１より大きくｍ／ｚの最大値ｍ／ｚ_２より小さいｍ／ｚの値を有するイオンだけがＱＭＦ３０２を通過することとなることを示している。かくしてＱＭＦ３０２は帯域フィルターとして作用し、ｍ／ｚの値の通過帯域はＲＦ電圧供給源３２０１の動作強度及び周波数を制御しＤＣ電圧供給源３２０２の動作強度を制御することによりコンピュータ３１０によって制御される。本発明の重要な面によれば、コンピュータ３１０は、ある動作条件において、以下により詳細に説明するように、ＩＭＦ３４から衝突セル３０４に通過するイオンのｍ／ｚの値を制御するように動作可能である。

衝突セル３０４は公知の構成のものであり、これに緩衝気体を充填し、またこれから緩衝気体を排出することは公知のようにしてコンピュータ３１０によって制御されるのが好ましい。あるいは、セル３０４への緩衝気体の充填及び排出は公知の手段で手動的に制御してもよい。いずれの場合にも、セル３０４に緩衝気体が充填されるとＱＭＦ３０２によりこれに与えられるイオンが緩衝気体との衝突を受け従来知られるように親イオンから多数の娘イオンへの細分が生ずる。好ましい実施例において、衝突セル３０４の内部構造は、衝突セル３０４が４本でなく８本の棒（極）を含みそれに応じて８極子衝突セルと称することを除いて図１１に示される４極子質量フィルターと同様である。電圧源３２６_１−３２６_Ｌのうちの少なくとも１つは２対の対向する４本の極の間に接続されたＲＦ電圧源であるのが好ましく、ここでコンピュータ３１０はＲＦ電圧源を制御しそれによってイオンをその中心に集中させてＱＭＦ３０２とＭＳ３６との間に低損失のチャネルないし管を与えるように動作可能である。セル３０４の緩衝気体は例えばアルゴン、ヘリウムあるいはキセノンとされるが、本発明では上述したように緩衝気体３０６あるいは４６によりセル３０２に与えられる他の気体を用いることも考えられる。あるいは本発明では衝突セル３０４が所望のトラップ極数（４重極、６重極等）に応じた形態にしてもよい。あるいはまた、衝突セル３０４はトラップによらない気体衝突セルの形態でもよい。いずれの場合にも、このような衝突セル装置の重要性は入ってくる親イオンから娘イオンへの細分を行う能力にあることが当業者に理解されよう。

ここで図１３を参照すると、本発明による、図９に示される装置３００を用いて順序規定を行うためのための工程４００を示す１つの好ましい実施例が示されている。工程４００はカウンタの変数Ａが任意の初期の数（例えば１）に等しく設定されるステップ４０２で始まる。その後にステップ４０４において、衝突セル３０４が公知の方法で手動的に、あるいはコンピュータ３１０に制御されて緩衝気体を排出される。しかしながら、最初にセル３０４に緩衝気体が存在しなければステップ４０４は避けられよう。その後にステップ４０６においてコンピュータ３１０はいずれかのｍ／ｚの値を有するイオンを通過させるためＱＭＦ３０２を制御するように動作可能である。１つの実施例において、コンピュータ３１０は電圧源３２０１及び３２０２を作動停止しそれによって全通過動作モードで、すなわちＱＭＦ３０２が全てのｍ／ｚの値を有するイオンを通過させるように、ＱＭＦ３０２を動作させることによってステップ４０６を行うように動作可能である。

工程４００はステップ４０６からステップ４０８に続き、ここでコンピュータ３１０はイオン源７４を作動させそれによって適当な試料源からのイオンの発生を開始するように動作可能である。その後にステップ４１０において、制御コンピュータ３１０は所定の時間だけイオンゲート３５６（図１０）にパルスを与えそれによって気塊状イオンが収集チャンバ３５４からＩＭＳ３４に入るのを許容し、上述したようにＭＳ３６のイオン加速領域に連続的にパルスを与えそれによってＭＳ３６を自由動作モードで動作させるように動作可能である。図１０に示されるのとは異なるイオン源３２の実施例（例えば、図７Ａ及び７Ｂのイオン源）を用いれば、ステップ４０８及び４１０は、１つのステップでコンピュータ３１０がイオン源を作動させて気塊状イオンをＩＭＳ３４に供給するように動作可能になるように結合されることが当業者に理解されよう。いずれの場合にも、工程４００はステップ４１０からステップ４１２に続き、このステップで上述したようにイオンがＩＭＳ３４及びＭＳ３６を通過することにより生ずるイオンドリフト時間（すなわちイオン移動度）に対するイオン飛行時間（すなわちイオン質量）のスペクトルが観測される。

ここで図１４Ａ−１４Ｄを参照すると、ステップ４１０及び４１２のグラフの例が示されている。図１４Ａの信号４５０はイオンゲート３５６における電圧を表し、ここでコンピュータ３１０はステップ４１０においてゲート３５６にパルスを与えて所定の時間不作動状態にしそれによって気体イオン塊がＩＭＳ３４に入るのを許容するように動作可能である。図１４Ｂの信号４５２はＴＯＦＭＳ３６のイオン加速領域における電圧を表し、ここでコンピュータ３１０はステップ４１０において自由動作状態でイオン加速領域にパルスを与えそれによってイオンまたはイオンの部分をイオン検出器に向かって周期的に加速するように動作可能である。イオンゲート信号４５０の典型的な作動停止時間の値は１００μｓであり、ＴＯＦＭＳ信号４５２の典型的な作動時間の値は３μｓであり、典型的なＴＯＦＭＳ信号作動の間の時間は１００μｓである。しかしながら、本発明では前出の信号の持続時間として他の値を考えており、用いられる実際の信号持続時間は典型的には試料の種類、分析モード、求める情報当を含む多くの要因に支配されることが理解されよう。いずれの場合にも、図１４Ｃの信号４５４はＱＭＦ３０２の作動状態を表し、ここでコンピュータ３１０はステップ４１０及び４１２を通してＱＭＦ３０２を不作動ないし全通過の状態に維持するように動作可能であり、すなわちＱＭＦ３０２がいずれのｍ／ｚの値を有するイオンをも通過させるように動作可能である。最後に、イオン飛行時間（イオン質量に対応する）に対するイオンドリフト時間（イオン移動度に対応する）のスペクトル４５６がステップ４１２で生成したイオンスペクトルの一例を表す図１４Ｄに示されている。

図１４Ｄのスペクトル４５６を綿密に観察すると、イオンａ、ｂ及びｇはドリフト時間において他のいずれのイオンとも重ならず、イオンｃ及びｄとイオンｅ及びｆとはそれぞれのドリフト時間において重なっている。イオンｃ及びｄはほぼ同じ時間（３．５μｓ）で衝突セル３０４に一致して到着し、イオンｅ及びｆはほぼ同じ時間（４．８μｓ）で衝突セル３０４に一致して到着するであろう。衝突セル３０４に緩衝気体が充満していてイオンの細分が生ずると、ＴＯＦＭＳ３６はイオンｃに由来する親イオン及び娘イオンとイオンｄに由来するものとを正確に識別できず、同様にイオンｅに由来する親イオン及び娘イオンとイオンｆに由来するものとを正確に識別できないであろう。しかしながら、このような重なりが生じなければ、前出の問題は起こらないであろう。本発明の重要な面によれば、工程４００は、ステップ４１２からイオンドリフト時間における重なりが明らかでなければＱＭＦ３０２が全通過モードで動作するようにしてそれに続く配列順序決定分析を（細分により）行うような形態であるが、また、いずれか１つのドリフト時間において重なるもの以外の全てのイオンをＱＭＦ３０２が選択的にフィルタリングして除外するようにしてそれ以後の配列順序決定分析を（細分により）行うように動作可能である。後者の場合、最初のスペクトル（図１４Ｄ）における全てのイオンについて細分のスペクトルが生ずるまで配列順序決定分析が反復される。かくして図１４Ｄの例において、衝突セル３０４に緩衝気体を充填しＱＭＦ３０２を、例えば生成した細分スペクトルがイオンａ、ｂ、ｃ、ｅ及びｇの細分スペクトルを含むように、イオンｄ及びｆを選択的にフィルタリングして除外するように動作させることにより順序規定の分析が行われる。順序規定の分析は、生成する細分スペクトルが少なくともイオンｄ及びｆの細分スペクトルを含むように選択的にイオンｃ及びｅをフィルタリングして除外するようにＱＭＦ３０２を制御することによって反復される。一般的に、図１４Ｄのスペクトル４５６を生成するために、いずれの試料に関しても、装置３００はイオン発生／スペクトル生成の手順をＺ＋１回行わなければならず、ここでＺはドリフト時間におけるイオンの重なりの最大の数であり、「１」は装置３００の最初の動作を表す。図１４、１５及び１６に示される例において、ドリフト時間におけるイオンの重なりの最大の数は２である（例えば、２つのイオンｃとｄとがドリフト時間において重なり、２つのイオンｆとｅとがドリフト時間において重なる）ので、装置３００はイオン発生／スペクトル生成の手順を３回行わなければならない。

再び図１３を参照すると、工程４００はステップ４１２及びステップ４１４から続き、ここで工程４００は現在の値Ａを付された部分工程に向かう。工程４００で最初の時にＡ＝１であり、工程４００はステップ４１６にジャンプする。その後ステップ４１８において、衝突セル３０４に緩衝気体源３０６（あるいは緩衝気体源４６）からの緩衝気体が充填される。ステップ４０４の場合と同様にステップ４１８は手動的に、あるいはコンピュータ３１０の制御を受けて行われよう。いずれの場合にも、工程４２０はステップ４１８からステップ４２０に進み、ここでイオンパケットのドリフト時間に重なりが存在するか否かの決定がなされる。ステップ４２０は手動的にスペクトル４５６（図１４Ｄ）を観測することにより行われるのが好ましいが、本発明ではステップ４２０が公知の手法によって自動化されること、それゆえにコンピュータ３１０により行われることも考慮している。いずれの場合にも、ステップ４１２で生成されるスペクトルにおいてイオンドリフト時間に重なりがなければ、ステップ４０８−４１２が反復され、細分された親イオン及び娘イオンのスペクトルが生成され、ここで細分された親イオン及び娘イオンのスペクトルはさらに配列順序決定のために分析されよう。しかしながら、最初にステップ４１２を行った時にイオンドリフト時間の重なりが観測される場合、工程４００はステップ４２０からステップ４２２に続き、ここでＱＭＦ３０２は観測された、重なっている観測されたドリフト時間に基づいて所望のｍ／ｚの値を選択的にフィルタリングして除外するような形態になっている。その後に、工程のカウンタＡが歩進してステップ４０８−４１２が反復される。

ここで図１５Ａ−１５Ｄを参照すると、ステップ４２２及びステップ４０８、４１０及び４１２による第２の過程が示されている。イオンゲート信号４５０及びＴＯＦＭＳ信号４５２は図１４Ａ及び１４Ｂに示されるのと同じであるが、ＱＭＦ信号４５８はイオンｃ及びｄのドリフト時間にわたる時間間隔の作動パルス４５８_１とイオンｅ及びｆのドリフト時間にわたる作動パルス４５８_２とを含む。作動パルス４５８_１及び４５８_２はＱＭＦ３０２の一信号作動（すなわち「トリガリング」）を表すものではなく、既知のイオンドリフト時間に対するＱＭＦ３０２の作動時間を表すものであり、ここでコンピュータ３０２は各々の作動時間に上述したように電圧源３２０_１及び３２０_２（図１１）を制御しそれによって所望のｍ／ｚの値を有するイオンだけを通過させ他のいずれかのｍ／ｚの値を有するイオンをフィルタリングして除外するように動作可能である。図１５Ｄに示されるスペクトルの例において、コンピュータ３１０は作動時間４５８_１の間イオンｃの場合と等しいｍ／ｚの値を有するイオンだけを通過させるようにＱＭＦ３０２を制御してイオンｄが効果的にフィルタリングされ除外されるように動作可能である。同様に、コンピュータ３１０は作動時間４５８_２の間イオンｅの場合と等しいｍ／ｚの値を有するイオンだけを通過させるようにＱＭＦ３０２を制御してイオンｆが効果的にフィルタリングされ除外されるように動作可能である。工程４００の１つの好ましい実施例において、コンピュータ３１０が他の全ての時間に全通過モードで動作可能でありそれによっていずれのｍ／ｚの値を有するイオンも通過させる。他の実施例において、コンピュータ３１０は各々のイオンのドリフト時間に応じた期間にＱＭＦ３０２を順次制御するように動作可能であり、ここでコンピュータ３１０がこの期間に関心のあるイオンとｍ／ｚの値が等しくなるイオンだけを通過させるようにしてもよい。かくして、図１５Ｄに示されるスペクトルの例４６０に関して、コンピュータ３１０は、イオンａのドリフト時間にＱＭＦ３０２を作動させてイオンａとｍ／ｚの値が等しくなるイオンだけを通過させ、イオンｂのドリフト時間にＱＭＦ３０２を作動させそれによってイオンｂとｍ／ｚの値が等しくなるイオンだけを通過させ、イオンｃ及びｄのドリフト時間にＱＭＦ３０２を作動させてイオンｃとｍ／ｚの値が等しくなるイオンだけを通過させ、以下同様にする、というように動作可能とされよう。いずれの場合にも、図１５Ｄのスペクトル４６０が生成し、ここで衝突セル３０４においてイオンａ、ｂ、ｃ、ｅ及びｇの細分により生じた各々の親イオン及び娘イオンの飛行時間が明確に分解される。これらの飛行時間から、各々の細分されたイオンのｍ／ｚの値が公知の手法によって決定されよう。

再び図１３を参照すると、工程４００はステップ４１２の２回目の実行からステップ４１４に進み、ここで工程４００はカウント変数Ａの最新の値を付した工程部分に向かう。この場合、Ａ＝２であるので、工程４００はステップ４２６に向かう。その後にステップ４２８において、図１５Ｄのスペクトル４６０でまだ算定されていないイオンパケットがあるか否かについての決定がなされる。好ましい１つの実施例において、ステップ４２８はスペクトル４５６及び４６０の検査により手動的に行われるが、本発明ではステップ４２８が公知の方法で自動化され、それに応じてコンピュータ３１０によって行われることも考えている。いずれの場合にも、ステップ４２８において算定されていないイオンパケットがないと判定されると、工程４００はステップ４３２に進み、ここで工程４００が終了する。他方で、ステップ４２８においてスペクトル４６０にまだ算定されていないイオンパケットが少なくとも１つあると判定されると、工程４００はステップ４３０に進み、ここでＱＭＦ３０２は観測された、重なっているドリフト時間に基づいて所望のｍ／ｚの値を選択的にフィルタリングして除外するような形態になっている。その後にステップ４０８−４１２が再び反復される。

ここで図１６Ａ−１６Ｄを参照すると、ステップ４３０と、ステップ４０８、４１０及び４１２の３回目の過程とが示されている。イオンゲート信号４５０及びＴＯＦＭＳ信号４５２は図１４Ａ及び１４Ｂに示されるものと同じであるが、ＱＭＦ信号４６２はイオンｃ及びｄのドリフト時間にわたる期間の作動パルス４６２_１とイオンｅ及びｆのドリフト時間にわたる作動パルス４６２_２とを含む。ここでも、作動パルス４６２_１及び４６２_２はＱＭＦ３０２の一信号作動（すなわち「トリガリング」）を表すものではなく、既知のイオンドリフト時間に対するＱＭＦ３０２の作動時間を表すものであり、ここでコンピュータ３０２は各々のこの作動時間に上述したように電圧源３２０_１及び３２０_２（図１１）を制御しそれによって所望のｍ／ｚの値を有するイオンだけを通過させ他のいずれのｍ／ｚの値を有するイオンもフィルタリングして除外するように動作可能である。図１６Ｄに示されたスペクトルの例において、コンピュータ３１０は作動時間４６２_１にイオンｄとｍ／ｚの値が等しくなるイオンだけを通過させるようにＱＭＦ３０２を制御してイオンｃが結果的にフィルタリングされ除外されるように動作可能である。同様に、コンピュータ３１０は作動時間４６２_２にイオンｆとｍ／ｚの値が等しくなるイオンだけを通過させるようにＱＭＦ３０２を制御してイオンｅが結果的にフィルタリングされ除外されるように動作可能である。工程４００の１つの好ましい実施例において、コンピュータ３１０は他の全ての時間に非通過モードありそれによっていずれのｍ／ｚの値を有するイオンも通過することを禁止するように動作可能である。他の実施例において、コンピュータ３１０は各々のイオンのドリフト時間に応じた期間に順次ＱＭＦ３０２を制御するように動作可能であり、ここでコンピュータ３１０がこの期間に関心のあるイオンとｍ／ｚの値が等しくなるイオンだけを通過させるよう動作可能であるようにされよう。かくして、図１６Ｄに示されるスペクトルの例において、コンピュータ３１０がさらにイオンａ、ｂ及びｇのドリフト時間にＱＭＦ３０２を作動させてそれぞれイオンａ、ｂ及びｇとｍ／ｚの値が等しくなるイオンだけを通過させるように制御可能である。これはａ、ｂ及びｇの親／娘イオンの過剰な飛行時間情報となるが、このような動作はスペクトル４６４から得られるデータに基づく正確なチェックとなる。最初の場合、図１６Ｄのスペクトル４６４が生成し、ここで衝突セル３０４におけるイオンｄ及びｆの細分により生ずる各々の親／娘イオンの飛行時間が明確に分解する。後者の場合、図１５Ｄのスペクトル４６０と同様なスペクトルが生成し、ここで衝突セル３０４におけるイオンａ、ｂ、ｄ、ｆ及びｇの細分により生ずる各々の親／娘イオンの飛行時間が明確に分解する。いずれの場合にも、各々の細分されたイオンのｍ／ｚの値が対応するそれらの飛行時間から公知の手法によって決定される。

図面及びこれまでの説明で発明を図示及び説明したが、これは例示的なものであり、その特徴を制限するものではない。ただ好ましい実施例を図示及び説明したものであり、本発明の思想の範囲内にある全ての変形、変更が保護されることが望まれる。例えば、図１７を参照すると、図９のイオン移動度及び質量の分析装置を変形したものが示されており、ここでイオントラッピング、イオン質量フィルタリング及びイオン細分作用が、本発明により、イオン源３２，イオン移動度装置３４及び飛行時間による質量分析器３６に関して異なる配置状態にされよう。第１の特定の例において、構造体５００は上述したＱＭＦ３０２のような４極子の質量フィルターを表し、構造体５０２及び５０４は省略してもよく、構造体５０６は衝突セル３０４のような衝突セルを表す。この実施例において、イオンをＩＭＳ３４に注入する前にイオン質量選択が行われ、ＩＭＳ３４とＴＯＦＭＳ３６との間でイオン細分がなされる。第２の特定の例において、構造体５００は上述したＱＭＦ３０２のような４極子の質量フィルターを表し、構造体５０２は上述したイオントラップ１５２のようなイオントラップを表し、構造体５０４は省略され、構造体５０６は上述した衝突セル３０４のような衝突セルを表す。この実施例において、イオン源３２により生じたイオンに対して質量選択が行われ、質量選択されたイオンがＩＭＳ３４への注入の前にイオントラップ１５２に収集される。上述したように衝突セル３０４において細分が行われる。さらに、あるいはまた、上述したように、イオントラップ１５２に適当な緩衝気体が供給される場合（図示せず）従来知られるようにイオントラップ１５２において、及び／またはＩＭＳ３４において、細分が行われてもよい。第３の特定の例において、構造体５００は上述したＱＭＦ３０２のような４極子質量フィルターを表し、構造体５０２は上述した衝突セル３０４のような衝突セルを表し、また構造体５０４及び５０６は省略される。この実施例において、イオン源３２によって生じたイオンに対して質量選択が行われ、質量選択されたイオンはＩＭＳ３４への注入の前に衝突セル３０４において細分される。細分は付加的にあるいは代替的にＩＭＳ３４において行ってもよく、また、あるいは、ＩＭＳ３４によって供給されたイオンをさらに細分するために付加的な衝突セルが構造体５０６として設けられよう。第４の特定の例において、構造体５００は上述したＱＭＦ３０２のような４極子質量フィルターを表し、構造体５０２は上述したイオントラップ１５２のようなイオントラップを表し、構造体５０４は上述した衝突セル３０４のような衝突セルを表し、構造体５０６は省略される。この実施例において、イオン源３２によって生じたイオンに対して質量選択が行われ、その後にイオントラップ１５２内での質量フィルタリングされたイオンの衝突が生じ、その後にイオンのＩＭＳ３４への注入より前にトラップ１５２内及び／または衝突セル３０４内で衝突したイオンの細分が行われる。さらに細分がＩＭＳ３４内で行われ、また、あるいは、構造体５０６はＴＯＦＭＳ３６内へのイオンの注入より前にさらにイオン細分するための付加的なイオン衝突セルとなろう。一般的に、イオンの質量選択及びイオンの細分はイオン源３２、ＩＭＳ３４及びＴＯＦＭＳ３６に対して複数の、種々の位置で生ずることが理解されよう。さらに、本発明の範囲を離れずに、ＩＭＳ３４は概略的に上述したような公知の気体クロマトグラフィー、あるいは公知の液体クロマトグラフィーの形態としてもよいことが理解されよう。

ここで図１８を参照すると、本発明のイオン移動度及び質量の分析装置のさらに他の実施例６００が示されている。本発明のこの面によれば、分子分離装置６０２は飛行時間による質量分析器（ＴＯＦＭＳ）３４に連結されたイオン移動度分析装置（ＩＭＳ）３４に連結されたイオン源として作用する。分子分離ユニット６０２とＩＭＳ３４との間及び／またはＴＯＦＭＳ３６の間にイオン質量フィルタリング、イオントラッピング及びイオン細分の作用のうちの１つまたは２つ以上を介在させてもよく、このような組合せのいくつかの特定の例が以下により詳細に説明されよう。しかしながら、このような組合せ（図１７に図示及び説明されたような）についての詳細な説明は単に例示のためのものであり、ここに説明した装置の他の組合せも本発明の範囲内に入ることが理解されよう。また、図１７及び図１８は単に作用ブロックの種々の組合せとして示されているが、このような組合せを実行するには、本発明の種々の実施例の１つまたは２つ以上に関して図示及び説明されるように、典型的には電圧源を介して収容されている１つまたは２つ以上の個々の部分、１種類または２種類以上の緩衝気体、１つまたは２つ以上の真空ポンプ等のコンピュータによる制御が必要となる。このような制御のハードウェアは詳細に前述したので、簡略にするため図１７及び１８では省略されている。さらに図１７６及び１８に示される装置の種々の部分は前述した１つまたは２つ以上の動作モードで動作可能であることがわかる。

いずれの場合にも、図１８に示される装置の第１の特定の実施例において、部分６０４−６１０が省略され、分子分離装置６０２は所定の分子特性の関数として分子を時間的に分離するように動作可能ないずれの公知の装置でもよい。これらの組合せられた装置部分により、形成された装置６００は前述したいずれの装置に対して時間的に順次に付加的な、あるいは少なくとも異なる分子情報を与えるように動作可能である。この実施例において、分子分離装置６０２は、所定の分子特性に従って分離するようにイオンを生成するために、イオン源（７４、７４′、７４″、７４″′）のいずれか１つまたは２つ以上、あるいはイオン源領域（３２、及び図１０に示されるゲートを有する収集チャンバ装置３５４）を用いてもよい。あるいは、装置６０２は特定のいずれかの公知の分子またはイオン発生手法を用いてもよく、あるいは所定の分子特性に従って分離するようにイオンを生成するためのいずれかの公知の分子またはイオン発生手法を用いてもよい。

１つの実施例において、分子分離装置６０２は、例えばＴＯＦＭＳ３６のような公知の構造の質量分析器である。この実施例において、適当なイオン源からのイオンが最初にイオンの質量／電荷に従って装置６０２により時間的に分離され、それからイオン移動度の関数としてＩＭＳ３４により時間的に分離され、それから再びイオンの質量／電荷の関数としてＴＯＦＭＳ３６により時間的に分離される。他の実施例において、分子分離装置６０２は、例えばＩＭＳ３４のような公知の構造のイオン移動度による装置である。この実施例において、適当なイオン源からのイオンが最初にイオン移動度の関数としてＩＭＳ３４により時間的に分離され、それから再びイオン移動度の関数として時間的に分離され、それからイオンの質量／電荷の関数として時間的に分離される。この実施例において、２つのカスケード状のイオン移動度による装置６０２及び３４が少なくともわずかに異なる形状になっていて、それにより各々がそれに応じて異なるイオン移動度−時間の情報を与えるのが好ましく、このような異なる形状のいくつかの例が図１９を参照して以下により詳細に説明されよう。

さらに他の実施例において、分子分離装置６０２は、イオン移動度でもイオンの質量／電荷でもない、ある量の関数として分子を時間的に分離しそれによって前述した手法のいずれかの組合せを用いて得られる情報に対して付加的な分子の情報を与えるように動作可能ないずれの公知の装置ないし工程でもよい。言い換えると、前述したように組合せられた装置では、イオンの質量／電荷の情報、イオンの移動度の情報及び他のある分子の特性の関数として時間的に分離されたイオンの情報を含む分子の情報が時間的に順次に得られよう。特殊な例として、分子分離装置６０２は従来知られるようにして分子保持時間（あるいは逆に分子移動率）の関数としてイオンを適当なイオン源から時間的に分離するように動作可能な公知の液体クロマトグラフィー装置でもよい。他の例として、分子分離装置６０２はまた保持時間あるいは移動率の関数としてイオンを適当なイオン源から時間的に分離するように動作可能な公知の気体クロマトグラフィー装置でもよい。概略的に本発明は分子分離装置６０２がイオン移動度でもイオンの質量／電荷でもない量で分子（特にイオン）を分離するように動作可能な公知のクロマトグラフィー装置を含むいずれの分子分離装置でもよいと考えており、いずれのこのような装置も本発明の範囲内に入るものと考えられる。

図１８に示される装置の６００の他の特定の実施例において、部分６０６−６１０が省略され、分子分離装置６０２は前述した分子装置の１つまたはそれらの組合せとしてもよく、部分６０４は衝突セルのようなイオン細分ユニットである。したがって部分６０４は例えば全て図９に示されるように衝突セル３０４のような衝突セルと、気体源４６または３０６のような緩衝気体源または他のイオン衝突促進気体源を含むようにしてもよい。この実施例において、分子分離装置６０２により時間的に分離されたイオンの少なくとも一部がイオン細分ユニット６０４に向けられ、ここで衝突セル３０４についての説明に関して前述したように適当な緩衝気体との衝突及び娘イオンへの細分を受ける。それから娘イオンの少なくとも一部がイオン移動度に従って時間的に分離するようにＩＭＳ３４に向けられ、それからイオン移動度に従って分離時間的に分離されたイオンの少なくとも一部がイオンの質量／電荷に従って時間的に分離するようにＴＯＦＭＳ３６に向けられる。多くのイオン源の例で、細分ユニット６０４を含むことにより装置６０２、３４及び３６だけで得られるよりさらに多くの分子情報が与えられる。

図１８に示される装置６００のさらに他の特定の実施例において、部分６０４、６０８及び６１０が省略され、分子分離装置６０２は前述した分子装置の１つまたはそれらの組合せでもよく、部分６０６は図９及び図１１−１２に示されるような４極子質量フィルター３０２のようなイオン質量フィルタリングユニットである。この実施例において、分子分離装置６０２により時間的に分離されたイオンの少なくとも一部がイオン質量フィルター６０６に向けられ、ここで質量フィルター６０６が所望の質量−電荷比をイオンだけを通過させられるように４極子質量フィルター３０２についての説明に関して前述したように制御される。それからイオン質量フィルター６０６を通過するイオンの少なくとも一部がイオン移動度に従って時間的に分離するようにＩＭＳ３４に向けられ、それからイオン移動度に従って時間的に分離されたイオンの少なくとも一部がイオンの質量／電荷に従って時間的に分離するようにＴＯＦＭＳ３６に向けられる。かくしてイオン質量フィルター６０６を含むことにより関心のあるイオンだけ、すなわち所望の質量−電荷比を有するイオンだけを選択的に分析できるようになる。

図１８に示される装置６００のさらに他の特定の実施例において、部分６０８及び６１０が省略され、分子分離装置６０２は前述した分子装置の１つまたはそれらの組合せでもよい。部分６０４は衝突セル３０４及び緩衝気体源４６または３０６を含む図９に示される衝突セル装置のようなイオン細分ユニットか、４極子質量フィルター３０２のようなイオン質量フィルタリングユニットのいずれかにしてもよい。部分６０４がイオン細分ユニットであれば、部分６０６は４極子質量フィルター３０２のようなイオン質量フィルタリングユニットであるのが好ましい。この実施例において、分子分離装置６０２により時間的に分離されたイオンの少なくとも一部がイオン細分ユニット６０４に向けられ、ここで衝突セル３０４についての説明に関して前述したように適当な緩衝気体との衝突及び娘イオンへの細分を受ける。それから娘イオンの少なくとも一部がイオン質量フィルター６０６に向けられ、ここで質量フィルター６０６が、４極子質量フィルター３０２についての説明に関して前述したように、所望の質量電荷比を有する娘イオンだけを通過させられるように制御される。それからイオン質量フィルター６０６を通過するイオンの少なくとも一部がイオン移動度に従って分離するようにＩＭＳ３４に向けられ、それからイオン移動度に従って分離されたイオンの少なくとも一部がイオンの質量／電荷に従って時間的に分離するようにＴＯＦＭＳ３６に向けられる。かくして前述の装置を含むことにより関心のある細分されたイオンだけ、すなわち所望の質量電荷比を有するイオンだけを選択的に分析できるようになる。他方で、部分６０４がイオン質量フィルタリングユニットであれば、部分６０６は衝突セル３０４及び緩衝気体源４６または３０６を含む図９に示される衝突セル装置のようなイオン細分ユニットであるのが好ましい。この実施例において、分子分離装置６０２により時間的に分離されたイオンの少なくとも一部はイオン質量フィルタリングユニット６０４に向けられ、ここで質量フィルター６０４が、４極子質量フィルター３０２についての説明に関して前述したように、所望の質量電荷比を有すイオンだけを通過させられるように制御される。それからイオン質量フィルタリングユニット６０４を通過するイオンの少なくとも一部が細分ユニット６０６に向けられ、ここで衝突セル３０４についての説明に関して前述したように、適当な衝突気体との衝突及び娘イオンへの細分を受ける。それからこれらの細分されたイオンの少なくとも一部はイオン移動度に従って時間的に分離するようにＩＭＳ３４に向けられ、それからイオン移動度に従って時間的に分離されたイオンの少なくとも一部がイオンの質量／電荷に従って時間的に分離するようにＴＯＦＭＳ３６に向けられる。かくして前述した装置により関心のあるイオンだけ、すなわち所望の質量電荷比を有するイオンだけを細分しその後にスペクトル分析できるようになる。

図１８に示される装置６００のさらに他の実施例において、部分６０４−６０８が省略され、分子分離装置６０２は前述した分子装置の１つまたはそれらの組合せでもよく、部分６１０は衝突セルのようなイオン細分ユニットである。従って部分６１０は、例えば全て図９に示されるように、衝突セル３０４のような衝突セルと気体源４６または３０６のような緩衝気体源ないし他のイオン衝突促進気体源とを含むようにしてもよい。この実施例において、分子分離装置６０２により時間的に分離されたイオンの少なくとも一部がイオン移動度に従って時間的に分離するようにＩＭＳ３４に向けられ、それからイオン移動度に従って時間的に分離されたイオンの少なくとも一部がイオン細分ユニット６０４に向けられ、ここで衝突セル３０４についての説明に関して前述したように適当な緩衝気体との衝突及び娘イオンへの細分を受ける。それから娘イオンの少なくとも一部がイオンの質量／電荷に従って分離するようにＴＯＦＭＳ３６に向けられる。この形態は、イオンの質量電荷比に従って時間的に分離する前に、予め規定された分子特性に従って、それからイオン移動度に従って順次時間的に分離されたイオンをさらに細分することができるようにする。多くのイオン源の例で、細分ユニット６１０を含むことにより装置６０２、３４及び３６だけで得られるよりさらに多くの分子情報が与えられる。

図１８に示される装置６００のさらに他の特定の実施例において、部分６０４、６０６及び６１０が省略され、分子分離装置６０２は前述した分子装置の１つまたはそれらの組合せでもよく、部分６０８は図９及び図１１−１２に示される４極子質量フィルター３０２のようなイオン質量フィルタリングユニットである。この実施例において、分子分離装置６０２により時間的に分離されたイオンの少なくとも一部がイオン移動度に従って時間的に分離するようにＩＭＳ３４に向けられ、それからイオン移動度に従って時間的に分離されたイオンの少なくとも一部がイオン質量フィルター６０６に向けられ、ここで質量フィルター６０６は、４極子質量フィルター３０２についての説明に関して前述したように、所望の質量電荷比を有するイオンだけを通過させられるように制御される。それからイオン質量フィルター６０６を通過するイオンの少なくとも一部がイオン質量／電荷に従って分離するようにＴＯＦＭＳ３６に向けられる。かくしてイオン質量フィルター６０８を含むことにより関心のあるイオンだけ、すなわち所望の質量電荷比を有するイオンだけを選択的に分析できるようなる。

図１８に示される装置６００のさらに他の特定の実施例において、部分６０４及び６０６が省略され、分子分離装置６０２は前述した分子装置の１つまたはそれらの組合せでもよい。部分６０８は、衝突セル３０４及び緩衝気体源４６または３０６を含む図９に示される衝突セル装置のようなイオン細分ユニットか、４極子質量フィルター３０２のようなイオン質量フィルタリングユニットのいずれかでもよい。部分６０８がイオン細分ユニットであれば、部分６１０は４極子フィルター３０２のようなイオン質量フィルタリングユニットであるのが好ましい。この実施例において、分子分離装置６０２により時間的に分離されたイオンの少なくとも一部がイオン移動度に従って時間的に分離するようにＩＭＳ３４に向けられる。それからイオン移動度に従って分離されたイオンの少なくとも一部がイオン細分ユニット６０８に向けられ、ここで衝突セル３０４についての説明に関して前述したように適当な緩衝気体との衝突及び娘イオンへの細分を受ける。それから娘イオンの少なくとも一部がイオン質量フィルター６１０に向けられ、ここで質量フィルター６１０は、４極子質量フィルター３０２についての説明に関して前述したように、所望の質量電荷比を有する娘イオンだけを通過させられるように制御される。それからイオン質量フィルター６０６を通過するイオンの少なくとも一部がイオンの質量／電荷に従って分離するようにＴＯＦＭＳ３６に向けられる。かくして前述の装置を含むことにより関心のあるイオンだけ、すなわち所望の質量電荷比を有するイオンだけを選択的に分析できるようになる。他方で部分６０８がイオン質量フィルタリングユニットであれば、部分６１０は衝突セル３０４及び緩衝気体源４６または３０６を含む図９に示される衝突セル装置のようなイオン細分ユニットであるのが好ましい。この実施例において、分子分離装置６０２により時間的に分離されたイオンの少なくとも一部がイオン移動度に従って時間的に分離するようにＩＭＳ３４に向けられる。それからイオン移動度に従って分離されたイオンの少なくとも一部がイオン質量フィルタリングユニット６０８に向けられ、ここで質量フィルターが、４極子質量フィルター３０２についての説明に関して前述したように、所望の質量電荷比を有するイオンだけを通過させられるように制御される。それからイオン質量フィルタリングユニット６０８を通過するイオンの少なくとも一部がイオン細分装置６１０に向けられ、ここで衝突セル３０４についての説明に関して前述したように適当な緩衝気体との衝突及び娘イオンへの細分を受ける。それからイオン質量フィルタリングユニット６１０を通過するイオンの少なくとも一部がイオンの質量／電荷に従って時間的に分離するようにＴＯＦＭＳ３６に向けられる。かくして前述の装置を含むことにより関心のあるイオンだけ、すなわち所望の質量電荷比を有するイオンだけを細分され、その後にスペクトル分析されるようになる。

図１８に示される装置６００のさらに他の実施例において、前述したような分子分離ユニット６０２、ＩＭＳ３４及びＴＯＦＭＳ３６が含まれ、各々前述したような部分６４０−６１０のいずれかの組合せが含まれるようにしてもよい。当業者には関心のある部分６０４−６１０の特定の組合せは明らかであり、このような組合せはいずれも本発明の範囲内にあると考えられる。

ここで図１９を参照すると、本発明のイオン移動度及び質量の分析装置の他の好ましい実施例７００が示されている。本発明のこの面によれば、２つのカスケード状イオン移動度装置７０４（ＩＭＳ＃１）及び７０６（ＩＭＳ＃２）がイオン源７０２と質量分析器３６との間に配置されており、ここで質量分析器３６は前述したいずれの公知の質量分析装置でもよい。イオン源７０２は種々のイオン源７４、７４′、７４″及び７４″′の１つまたはそれらの組合せ、あるいは前述したイオン源領域３２（イオン収集チャンバ３５４を含む図１０に示されたイオン源装置を含む）でもよい。あるいは、またはさらに、イオン源７０２は図１８に関して図示及び説明した装置６０２のような分子分離装置を含み、それによって例えばイオン保持時間のような予め規定された分子特性に従って予め時間的に分離されたイオンが順次ＩＭＳ７０４に導かれるようにしてもよい。制御装置７００にはコンピュータ７０８が含まれるが、これはコンピュータ３８（図４及び５）あるいはコンピュータ３１０（図９）と少なくとも構造的に同等であるのが好ましく、また好ましくは装置７００の動作に関する情報を内部に蓄積し装置７００により生成された情報を蓄積するのに十分な蓄積容量を含むメモリー７１０を含む。コンピュータ７０８はＮ本（Ｎはいずれかの正の整数）の信号線路７５８を介してイオン源７０２に電気的に接続された出力を含み、それによってコンピュータ７０８が種々の実施例のいずれかに関して前述したようにしてイオン源７０２を制御するように動作可能である。コンピュータ７０８はさらに信号線路７５６を介して質量分析器３６のイオン検出器３６′の出力部に電気的に接続された入力部を含み、それによってコンピュータ７０８は装置７００でのイオン走行に関する情報を決定する検出器３６′により信号線路７５６上に生ずるイオン検出信号に応答する。

第１のイオン移動度装置７０４はイオン源７０２のイオン出口に連結されたイオン入口７０４′と、イオン出口７０４″と、その間に形成された長さＬ１のイオンドリフト管（想像線で示される）とを有し、ここでドリフト管７１０は図４のＩＭＳ３４に関して前述したドリフト管４０と構造的に同等のものでよい。コンピュータ７０８のＪ個の出力部（Ｊは正の整数）はそれぞれの信号線路７１２_１−７１２_Ｊを介して対応する数の電圧源ＶＳ_１−ＶＳ_Ｊに電気的に接続されている。電圧源ＶＳ_１−ＶＳ_Ｊの方はそれぞれの信号線路７１４_１−７１４_Ｊを介して装置７０４に電気的に接続されており、ここでコンピュータ７０８は前述したように電圧源ＶＳ_１−ＶＳ_Ｊの適当な制御により装置の動作を制御するように動作可能である。このような電圧源の少なくとも１つ（例えば電圧源ＶＳ_１）は図４に関して前述したようにドリフト管７１０に電気的に接続されており、ここでコンピュータ７０８はその電圧源を制御しそれによってドリフト管７１０内に電界を設定し生成した電界を制御するように動作可能である。

ドリフト管７１０はまた気体源７１６（気体＃１）に流体連結されており、ここで気体＃１は公知の緩衝気体であるのが好ましいが、周囲の空気を含む他の気体でもよく、さらに真空ポンプ８０に流体連結されている。気体源７１６は信号線路７１８を介してコンピュータ７０８の出力部に電気的に接続され、真空ポンプ８０は信号線路７２０を介してコンピュータ７０８の出力部に電気的に接続されており、それによってコンピュータ７０８は前述したように装置７０４内への、また装置７０４からの気体＃１の流れを制御するように動作可能である。

ドリフト管７１０はさらに線路６２を介して可変温度源６０に接続された可変温度ハウジング５８に取り囲まれている。コンピュータ７０８の出力部は信号線路６４を介して可変温度源６０に電気的に接続され、温度源６０を制御しそれによって図４に関して前述したようにドリフト管７１０の内部の温度を制御するように動作可能である。

第２のイオン移動度装置７０６は装置７０４のイオン出口７０４″に連結されたイオン入口７０６′と、イオン出口７０６″と、その間に形成された長さＬ２のイオンドリフト管７２２（想像線で示されている）とを有しており、ここでドリフト管７２２は図４のＩＭＳ３４に関して説明したドリフト管４０と構造的に同等であるようにしてもよい。コンピュータ７０８のＫ個の出力部（Ｋはいずれの正の整数でもよい）はそれぞれの信号線路７２４_１−７２４_Ｋを介して対応する数の電圧源ＶＳ_１−ＶＳ_Ｋに電気的に接続されている。電圧源ＶＳ_１−ＶＳ_Ｋの方はそれぞれの信号線路７２６_１−７２６_Ｋを介して装置７０６に電気的に接続され、それによってコンピュータ７０８は前述したように電圧源ＶＳ_１−ＶＳ_Ｋの適当な制御により装置７０６の動作を制御するように動作可能である。このような電圧源の少なくとも１つ（例えばＶＳ_１）が、図４に関して説明したように、ドリフト管に電気的に接続され、ここでコンピュータ７０８はその電圧源を制御しそれによってドリフト管７２２内に電界を設定し生成された電界を制御するように動作可能である。

ドリフト管７２２はまた気体源７２８（気体＃２）に流体連結され、ここで気体＃２は公知の緩衝気体であるが、周囲の空気を含む他の気体でもよく、さらに真空ポンプ８０に流体連結されている。気体源７２８は信号線路７３０を介してコンピュータ７０８の出力部に電気的に接続され、真空ポンプ８０は信号線路７３２を介してコンピュータ７０８の出力部に電気的に接続され、それによってコンピュータ７０８は前述したように装置７０６内への、また装置７０６からの気体＃２の流れを制御するように動作可能である。

ドリフト管７２２はさらに線路６２を介して可変温度源６０に接続された可変温度ハウジング５８に取り囲まれている。コンピュータ７０８の出力部は信号線路６４を介して可変温度源６０に電気的に接続され、温度源６０を制御しそれによって図４に関して前述したようにドリフト管７２２の内部の温度を制御するように動作可能である。

ＴＯＦＭＳ３６は信号線路７５０を介してコンピュータ７０８の出力部に電気的に接続された真空ポンプ１３０を含み、それによってコンピュータ７０８はポンプ１３０を制御しそれによりＴＯＦＭＳ３６内に真空レベルを設定し制御するように動作可能である。コンピュータ７０８のＭ個の出力部（Ｍはいずれかの正の整数）が対応する信号線路７５２_１−７５２_Ｍを介して対応する数の電圧源ＶＳ_１−ＶＳ_Ｍに電気的に接続されている。電圧源ＶＳ_１−ＶＳ_Ｍの方は対応する信号線路７５４_１−７５４_Ｍを介して装置３６に電気的に接続され、それによってコンピュータ７０８は前述したように適当な電圧源ＶＳ_１−ＶＳ_Ｍの適当な制御により装置３６の動作を制御するように動作可能である。気体、温度、電圧源、真空ポンプ等の制御がコンピュータ制御されるものとして図１９に関して図示及び説明したが、このようなパラメータ及び構造の１つまたは２つ以上が手動的に制御されるようにしてもよいことが理解されよう。

本発明によれば、イオン移動度による分析器７０４及び７０６は相互に異なる形態としてそれにより図４、５及び９に示されるような１つのＩＭＳだけのシステムで得られる分子情報に対して、付加的な、あるいは拡張された分子情報を与えるようにされよう。例えば１つの実施例において、装置７０４及び７０６は装置７０４の長さＬ１が装置７０６の長さＬ２とことなる形態とされる。この実施例の特定の例として、装置７０４、７０６及び３６がサンプリング率の増大する順に動作しそれによって３次元分子情報を生ずるようにＬ１かＬ２より大きくなるようにするのが好ましい。この実施例において、例えばＬ１はこれを通るイオンドリフト時間が数秒程度となるような大きさとされ、Ｌ２はこれを通るイオンドリフト時間が数ミリ秒程度となるような大きさとされ、ＴＯＦＭＳ３６はこれを通るイオン飛行時間が数マイクロ秒程度となるように形成されよう。かくして装置７００を走行通過するイオンパケットは増大するサンプリング率となり、多次元の分子情報を生ずることになる。

装置７００の他の実施例において、イオン移動度による分析器７０４及び７０６可変温度源６０はドリフト管７１０の温度Ｔ１がドリフト管７２２の温度Ｔ２と異なるように制御される。概略的に衝突断面積（衝突積分）は、またそれゆえイオン移動度は、低い方の温度より上昇した温度でよりそのように変化する。かくして装置７０４及び７０６を異なるドリフト管の温度で動作させることにより、装置７００を走行通過するイオンパケットは３つの異なる分離の基準に従い、これにより多次元の分子情報が得られる。さらに他の実施例において、イオン移動度による分析器７０４及び７０６の可変温度源６０の一方または両方が対応する分析器７０４及び７０６の一方または両方での温度勾配を設定するように制御されよう。この特徴によりイオン分離の程度がさらに付加されるようになり、前述した型の１つのイオン移動度による分析装置だけで用いられるようにもなされよう。

装置７００の他の実施例において、ドリフト管７１０及び７２２内に設定される電界は、前述のように、ドリフト管７１０内の電界Ｅ１がドリフト管７２２内の電界Ｅ２と異なるように制御される。低い電界では、電界と緩衝気体の密度との比も低く、緩衝気体との分子の衝突によりそれほどの温度変化は生じない。しかしながら高い電界では、電界と緩衝気体の密度との比が高く、緩衝気体との分子の衝突により熱が発生し、その熱で前述したように衝突積分が変化する。一方のドリフト管における電界が少なくとも対応する緩衝気体とのイオンの衝突により熱が発生するのに十分なだけ高くなっている、異なるドリフト管の電界となるように装置７０４及び７０６を動作させることにより、装置７００を走行通過するイオンパケットが３次元の分子分離の基準に従い、それにより多次元の分子情報が得られる。本発明によれば、電界Ｅ１及びＥ２の一方は０の電界にして他方を０でない電界としてもよく、あるいは電界Ｅ１及びＥ２の両方を０でない電界としてもよい。さらに他の実施例において、電界Ｅ１及びＥ２のいずれか一方、または両方が電界勾配のような形態とされそれによって対応する一方または両方の分析器７０４及び７０６の一方または両方で電界勾配を設定するようにされよう。この特徴によりイオンの分離の程度がさらに付加されるようになり、前述した型の１つのイオン移動度による分析器だけで用いられるようにもされよう。

装置７００のさらに他の実施例において、ドリフト管７１０及び７２２内に設定される気体は、ドリフト管７１０内の気体＃１がドリフト管７２２内の気体＃２と異なるように選択される。概略的に異なる緩衝気体に関して衝突積分が異なり、それぞれのドリフト管７１０及び７２２内の異なる気体を有する装置７０４及び７０６を動作させることにより、装置７００を走行通過するイオンパケットは３次元の分子分離の基準に従い、それによって多次元の分子情報が得られる。本発明によれば、気体＃１、気体＃２のいずれかを周囲の空気とし他方の気体を公知の緩衝気体としてもよく、あるいは気体＃１を第１の公知の緩衝気体とし緩衝気体＃２を気体＃１と異なる第２の公知の緩衝気体としてもよい。

装置７００は前述した装置７０４及び７０６の形態のいずれの組合せとしてもよく、そのような組合せは全て本発明の範囲内に入ることが理解されよう。

Claims

液体クラマトグラフィー装置を操作してイオンまたは分子の塊を保持時間の関数として時間的に分離するステップと、
上記保持時間の関数として予め時間的に分離された上記イオンまたは分子の少なくとも一部をイオン移動度の関数として順次時間的に分離するステップと、
上記イオン移動度の関数として予め時間的に分離された上記イオンの少なくとも一部を選択的にフィルタリングしそれによって所望の質量電荷比だけを有するイオンを順次生ずるステップと、
所望の質量電荷比だけを有する上記イオンの少なくとも一部を娘イオンに順次細分するステップと、
イオン移動度の関数として予め時間的に分離された前記イオンの少なくとも一部をイオン質量の関数として順次時間的に分離するステップと、
の各ステップからなることを特徴とするイオンを時間的に分離する方法。
イオンまたは分子の塊を保持時間の関数として時間的に分離するための液体クロマトグラフィー装置と、
イオンまたは分子の塊を保持時間の関数として時間的に分離するための前記液体クロマトグラフィー装置に連結されたイオン入口と、イオン出口とを有し、イオンをイオン移動度の関数として時間的に分離するように作用するイオン移動度分析器（ＩＭＳ）と、
上記ＩＭＳのイオン出口に連結されたイオン加速領域を有しイオンをイオン質量の関数として時間的に分離するように作用する質量分析器（ＭＳ）と、
上記ＩＭＳと上記ＭＳとの間に配置されたイオンフィルタリング装置であって、該イオンフィルタリング装置が所望の質量電荷比を有するイオンだけを通過させられるように動作可能である、イオンフィルタリング装置と、
上記フィルタリング装置と上記ＭＳとの間に配置された衝突セルであって、該衝突セルがその内に緩衝気体を受け入れるように動作可能であり、それによって該衝突セルに入るイオンが上記緩衝気体と衝突して娘イオンに細分される、衝突セルと
からなることを特徴とするイオンを時間的に分離するための装置。
上記ＭＳが、検出されたイオンの関数としてイオン信号を生成するイオン検出器を含み、
上記ＭＳの上記イオン検出器に接続される入力部を有するコンピュータであって、上記イオン信号を処理しそれに基づいてイオン質量、イオン移動度及び上記保持時間の関数として上記イオンの塊の少なくとも一部に関する情報を決定するコンピュータをさらに含む
ことを特徴とする請求項２に記載の装置。
イオン源をさらに含むことを特徴とする請求項２に記載の装置。
上記イオン源が、電気スプレー式イオン化源を含む
ことを特徴とする請求項４に記載の装置。