JP5699396B2 - 子宮内膜症の治療のためのn−アセチル−l−システイン - Google Patents
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Description
本願発明者らは、N−アセチル−L−システイン(NAC)は子宮内膜細胞と同じ上皮性起源の癌細胞に対して顕著な抗増殖作用を有することを近年発見した(Cell Death and Differentiation 2005、12(10):1285−1296頁)。癌と子宮内膜症とは全般的に無関係の病気ではあるが、最終的に本願発明者らをして、子宮内膜症の治療にもNACが有用なのではないかと考えるに至らしめたいくつかの共通の特性を有する。特に、子宮内膜症は、根底には未解明の分子機序および原因論も他に存在するが、癌と同様に増殖性の疾患である。癌の観察で得られた知見を、ここでは、NACの効果および子宮内膜症において示しうる作用機序についての背景的知識として提示する。
i)増殖表現型から分化表現型への転換と一貫する、細胞−細胞結合および細胞−底質結合の増加。
ii)細胞移動の減少に対応付けられる、マトリクス・メタロプロテイナーゼの発現の減少
iii)炎症反応の減少に対応付けられるシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)の発現の減少
iv)子宮内膜の増殖/脱落膜化周期を制御して妊娠を可能にするc−Src活性の調節
i)子宮内膜細胞の増殖の減少
ii)局所的慢性炎症の緩和、および関連する痛みの軽減
iii)より規則的な増殖−分化周期を通じた、原発組織である異所性子宮内膜への正常化
iv)組織メタロプロテイナーゼの減少並びに細胞−細胞結合および細胞−底質結合の増加の両方に起因する細胞運動性の低下に関連付けられる異所性子宮内膜細胞数の減少
v)関連するシステイン残基における二硫化物架橋の再集合によるエストロゲン受容体構造の再組織化
線癌細胞株および正常な初代ケラチン生成細胞株に対するNAC治療の研究(Cell Death and Differentiation 2005、12(10):1285−1296)において、抗増殖−分化作用を誘導するNACの効果的投薬量は多様であり、細胞型に依存すると結論付けられた。したがって、増殖を完全に遮断するのに必要な効果的なNAC濃度は原発組織によって決まり、組織ごとに決定されなければならない。さらに、NACの投薬量は、細胞悪性腫瘍にも関連付けられている。詳しく述べると、正常な細胞は増殖を停止して分化を開始するのに低量の投薬量が必要であったのに対し、予後が特徴的なほど不良である癌細胞はより高濃度のNAC濃度が必要であった。
1)その他の現在進行中の臨床治療と齟齬がなく、望まぬ副作用がないと考えられる1日当たりのNAC投薬量
2)異常増殖細胞を分化経路に切り替える必要性を十分に満足すると考えられる投薬量
3)治療が長期化した後、血漿におけるNACレベルが低下したとの報告(Pendyala L,Creaven PJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995;4:245−51頁)を考慮して、2ヶ月以上の治療においては最適な生物学的反応を得るべく毎週の約半分の期間、治療を一時停止すること
本発明に係る医薬組成物は、製剤分野の当業者には自明である方法で調製してよい。組成物は、本発明にしたがった有効量のNACと、作用成分に対する賦形剤(vehicle)もしくは媒体(medium)となる適切な担体(carrier)もしくは賦形剤(excipient)を含んでよい。このような担体もしくは賦形剤は、当業分野で周知であり、クエン酸、クエン酸ナトリウム、香味料を加えた炭酸ナトリウム(natrium (acid) carbonate plus flavoring)等の固形物が挙げられる。医薬組成物は、好ましくは経口投与されるべく調節される。このような組成物は、様々な形態で投与することが可能であり、現在では、好ましい形態は錠剤である。たとえば、カプセル、坐薬、液剤、懸濁液剤、シロップ剤等のその他の形態も考えられる。
本発明は、子宮内膜症に関する多様な観点において有益な特性を有することが示されており、子宮内膜症の治療および子宮内膜症に関連する多様な適応症の治療の両方に適用してよい。子宮内膜症に関する多様な適応症の治療とは、たとえば、痛み、炎症等の病気の症状を緩和するための治療、妊娠の可能性を高める治療、外科処置の前に子宮内膜病変部の除去を円滑化して外科処置の結果を改善させるための予備的治療、病気の再発を防ぐための外科処置後の治療、家族性子宮内膜症のリスク要因もしくは存在が検証・評定された場合の予防的治療等である。
以下の実施例を参照して本発明をさらに記載・例示する。しかし、これらの実施例は、何れの点においても本発明を限定すると考えられてはならないことに注意されたい。
材料および方法
材料
明記されない限り、全ての薬品が、イタリア、ミラノのSigma−Aldrich社から入手されている。
動物
Charles River Italia社(イタリア、カルコ)から、メスの生後6から8週間のBALB/Cマウスを36匹購入した。ペレット状の餌(栄養成分を強化した標準的食事;イタリア、ミラノ、Mucedola社)および水を不断給餌した。制御条件下で、動物を16/8時間の明/暗サイクルに維持した。いかなる侵襲的方法を適用する前にも、2.5%のAVERTINを含有する生理溶液を0.4ml腹腔内注射することによりマウスを麻酔した。
Somigliana他(Hum Reprod 1999年12月;14(12):2944−50頁)に記載される方法を用いた後に、子宮内膜症を誘導した。清浄な条件下で外科的介入を行った。手短に述べると、シンテニーなマウスの臍孔の真下にある腹膜腔に小さく正中切開して子宮角を取り出し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含むペトリ皿に置いた。剃刀の刃を使用して子宮角を細かく刻むことによって子宮内膜片を得た。子宮内膜片を0.6mlのPBSに懸濁し、レシピエント・マウスの腹腔に、1ドナーにつき2レシピエントの比率ですばやく植菌した。子宮内膜症を誘導したマウスをランダムに、12匹ずつの2群(対照群およびNAC治療群)に分けた。
子宮内膜を移植した翌日、治療群のマウスを10μlのNAC濃度10mg/ml貯蔵水で強制飼養した。対照群には水だけを与えた。NAC投与を21日間毎日続けた。平均マウス体重を22.5±0.7とすると、1匹当たり1mgのNAC投薬量は、1日当たり44mg/kgに相当する。投与した投薬量では、体重(治療終了時において変化なし)、摂餌量、身づくろい行動、もしくは活動レベルを対照群と比較すると、毒性を示す証拠は観察されなかった。治療終了時、マウスを頚椎脱臼により殺処分した。
治療終了時、動物を犠牲にし、子宮内膜病変部を周囲の組織から慎重に切除し、それらの総体重と個数を査定した。嚢胞は、即座に10%ホルマリンに固定するか、もしくは液体窒素で冷凍かつ−80℃で保存した。
ホルマリン固定した試料をパラフィン包埋し、組織切片(5μm厚)をヘマトキシリン・エオジンを用いて染色した。研究について予備知識を持たない経験豊富な病理学者によって全スライドを評価し、子宮内膜症の組織学的診断に基づいて子宮内膜の腺組織および支質の形態学的同定を行った。
TRIzol試薬(Invitrogen社、イタリア、ミラノ)を製造者の指示に従って使用し、TissueLyser(QIAGE社、イタリア、ミラノ)により、冷凍した子宮内膜嚢胞を溶解することにより全RNAを分離した。各試料から分離した1マイクログラムの全RNAを1UのDNAse I(Invitrogen社)で処理し、20μlの最終量における250ngの任意のプライマーを用いて200UのSuperScript III ReverseTranscriptase(Invitrogen社)により逆転写した。その後、各試料から取得した同一のcDNA生成物を使用して、標的遺伝子用に用意された複数のプライマー・セットをPCR増幅した。陰性標準試料を反応混合物およびプライマーによりcDNA鋳型なしで構成した。http://www.ncbi.nlm.nih.gov/からオンラインで入手できるPrimer−BLASTソフトウェアを使用してプライマー配列(表1)を作成した。
子宮内膜病変の成長に対するNAC治療の効果
子宮内膜症を誘導して21日後、全実験用マウスを犠牲にしてそれらの子宮内膜腫を除去し収集した。12匹の対照群マウスのうち、1匹は死亡し、1匹は子宮内膜腫を発症しなかった。NAC治療した12匹のマウスのうち、2匹は子宮内膜腫を発症しなかった。形態学的には、異所性病変は、大きく、嚢胞性であり、血管が新生されていた。つまり、異所性病変は、白色、赤色、もしくは時には茶色であり、腹骨盤腔の腹膜に選択的に局在する体液が充満した嚢胞から構成されていた。図1.1の差し込み図において、対象群(A)およびNAC治療群(B)の動物から取った嚢胞の代表的写真を報告している。平均して、治療群(n=10)には、対照群(n=10)と比較して、有意な体重の減少が観察された(図1)。
RT−PCR分析によると、対照群マウス(n=5)の嚢胞に比較して、NAC治療(n=5)によって、mRNAのCOX−2レベル(−32%)およびMMP−9レベル(−34%)が、18S発現に対して正規化した場合、有意性p<0.01の有意な低下を示した。通常、増殖サイクルがブロックされた場合にだけ発現するP21遺伝子は、5匹の対照群マウスでは発現せず、NAC治療した試料のうち検査した5匹のうちの3匹では発現した(代表例を図2Aに示す)。
E−カドヘリンの免疫組織化学的検出は、検査したケースの100%で陽性だった。標識化は腺上皮細胞に限定され、試料のうちいずれも間質染色を示さなかった。細胞レベルでは、対照群マウスの嚢胞では、E−カドヘリン染色は細胞質の全体に拡散し、NAC治療群マウスの嚢胞では、E−カドヘリンは主に細胞−細胞結合に沿って検出されたことを観察した(図3)。E−カドヘリンは、多タンパク質接着複合体の一部であり、したがって、E−カドヘリンが細胞間の境界で増加したということは、細胞間接着が増加したことを示す。さらに、上に報告したP21の発現と呼応して、この再局在化は細胞の増殖挙動が損なわれて最終分化に向かって切り替わったことと一貫する(Conacci−Sorrell他、J.Clin. Invest.2002、109:987−991頁;Parasassi他、Cell Death Differ.2005、12:1285−1296頁)。
炎症に関連するCox−2タンパク質の免疫組織化学検出によると、対照群マウスの嚢胞と比較して、NAC治療群マウスから収集した試料においては、極めて少量の染色しか観察されず、いくつかの試料では、完全に染色されていなかった(図4)。
Ki−67抗原(Ki−67)は、典型的な細胞増殖のマーカーであり、静止非周期細胞はKi−67発現を全く示さない。対照群マウスの嚢胞を染色するべく用いたときは、いくつかの標識化細胞が検出できた(図5のパネルA−Cにおける矢印)。しかし、NAC治療群マウスの嚢胞では、ほぼ標識化細胞は検出されなかった(図5のパネルD−Fにおける矢印)。各群当たり8匹の動物(1マウスにつき、細胞200個当たり画像10枚)に対して実施した統計的評価では、増殖細胞が54%減少した(表2)。
子宮内膜症の動物モデルは、異所性子宮内膜移植を誘導するのに効果的だった。対照群における動物1匹と、NAC治療群における2匹だけが子宮内膜腫を示さなかった。
研究の目的
この試験的臨床研究は、子宮内膜症に罹患した女性をその他の治療でなくNACを使用して治療するべく計画された。唯一、追加されうる治療は、痛みを軽減する必要がある場合の鎮痛薬である。
痛みと卵巣超音波による疾患の証拠とに基づいて子宮内膜症を初回診断された女性、並びに腹腔鏡治療後に痛みおよび/または卵巣子宮内膜腫が再発した患者が、研究に登録された。治療の前、痛みの症状の強度を10ポイントの視覚的アナログ尺度(VAS)により測定し、卵巣子宮内膜腫の特徴を経膣超音波により測定した。NAC治療の間は、痛みを治療する必要がある場合の鎮痛薬を例外としてその他の治療は除外した。
2008年2月から2010年7月まで卵巣子宮内膜腫で治療された平均年齢35±7歳(±SD)の64名の女性が研究に登録された。女性たちのうち、33名がNAC治療に割り振られ(平均年齢37±6歳)、31名がNACもしくはその他の治療を受けず、対照例と見なされた(平均年齢33±8歳)。女性たちの全員が、卵巣の一方もしくは両方に1以上の嚢胞を示した。
処方したNAC投薬量は、動物研究で使用されたものに近く、1日当たり30mg/kgである。実際には、平均体重を60kgとして、登録した全患者の処方は、毎週連続3日間、1日当たり3回、600mgのNACを3回経口投与し、4日間中断するというものである。これは、1日当たり1.8g、1週間当たり5.4g、1月当たり21.6g、NACを投与することになる。これらの細かい治療手順は、以下の考慮に基づく。1)1日当たりNAC1.8gの投薬量は、その他の現在進行中の臨床治療と適合し、望まぬ副作用がないと考えられること、2)NACの薬物動態学に基づくと、0.6mgを1日3回投薬すると、血漿中濃度がほぼ一定になり、患者に複合治療の不快症状を与えることがないこと、3)治療が長引いた後、血漿中NACレベルが低下したことが報告されたこと(Pendyala L、Creaven PJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995;4:245−51頁)に基づくと、毎週の約半分の間、治療を中断することにより、たとえば2から6ヶ月以上の長期治療において最適な生物学的反応が保証されること。
痛みの症状の強度(VAS痛みスケール)および卵巣子宮内膜腫の大きさ(臨床検査および超音波検査)を、治療の最初の3ヶ月が経過した後評価した。必要である場合は、3ヶ月が経過したときに、腹腔鏡下治療を行った。
最初の3ヶ月の経過観察期間の経過した時点でのデータを以下に報告する。
材料および方法
動物
16匹の成長した処女雌のSDラットを使用した。研究の開始時点では、重さは200から230gであり、温度制御した部屋において寝具類で内側を覆ったプラスチック製のケージの中に別々に収容した。ラットは不断給水・給餌され、12時間の明/暗サイクルに維持され、7時に点灯された。毎日膣を洗浄することにより、生殖状態(発情前期、発情期、発情後期、および発情間期)を判断した。
子宮内膜症を誘導する前に、ラットに対して、膨張式ラテックス製風船により引き起こされる膣の膨張を終結させるための逃避反応を行わせる訓練を実施した。中部膣管(mid−vaginal canal)に挿入する前に潤滑油を塗布される細いカテーテルに、小さな膨張させていないラテックス製風船を結び付けた。風船を様々な空気量で膨張させて、膣管を膨張させた。各膨張量で生成された圧力を、少量圧力トランスデューサーにより制御測定した。試験装置は小さい円柱状のプレキシグラス・チャンバであり、ラットが回転できないようにぴったりとラットを収容するよう設計されている。チャンバの後部の開口によって、膣の刺激器具に取り付けられたカテーテルを刺激発生装置に接続できるようになっている。光検出器によってチャンバ内のラットの位置を判定した。ラットが逃避反応の一環として伸張したとき、光ビームを消灯して刺激を終了した。ラットは、5日間毎日15分間チャンバに入れることにより試験装置に慣れさせた(adopted)。次に、訓練セッションにおいて、頭を伸ばして光ビームを遮断する動きを伴う膣の膨張を収縮させるための機械的な逃避反応にラットを慣れされた。全てのラットが4セッション内で逃避反応を学習した。訓練を終了すると、試験セッションを開始した。
子宮片を自家移植することによりラットに子宮内膜症を実験的に誘導してよい。元はVernonとWilsonにより1985年に開発されたプロトコル(Fertility and Sterility、1985、Vol.44、684−694頁)にしたがって子宮内膜症の外科処置を行った。発情間期のラットを麻酔し、加熱パッドの上に置いて体温を維持し、外科処置を実施した。腹部を正中切開して子宮を露出させた。尾側の腸となる交互に垂れ下がった腸間膜動脈の周囲に4片の子宮角を縫合した。術後の回復は無事であり、全てのラットにおいて1週間以内に定期的な性周期が再開した。
全てのラットを、外科処置後8週間、1日当たり60mg/kgの投薬量(投与日に可能ならば)のNACで、または、プラシーボで、治療した。ラットを4つの実験群に分けた。
第1の群は、パルス状のNAC治療、つまり1日おきの治療を受けた。
第2の群は、間欠的なNAC治療、つまり、5日間の毎日の治療と、2日の中断(つまり、2日間治療せず)とを含む治療を受けた。
第3の群は、毎日NAC治療を受けた。
第4の群は、偽の治療、つまりプラシーボ治療を受けた。
上記した膣の膨張を終わらせる逃避反応を8週間後に査定した。
子宮の外科処置後、膣の痛覚過敏(痛みに対する感度の上昇)がラットに誘導された結果となった。
1.パルス状NAC治療群では、逃避反応が32%減少し、
2.間欠的NAC治療群では、逃避反応が28%減少し、
3.毎日NAC治療を受けた群では、逃避反応が18%減少した。
[項目1]
子宮内膜症に罹患した哺乳類の治療に使用されるN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物であって、
上記医薬組成物は、2ヶ月以上の期間、投与日には1日当たり20から90mg/kgのN−アセチル−L−システインの投薬量で、パルス状もしくは間欠的に経口投与される医薬組成物。
[項目2]
3から5日間連続的に投与され、その後に2から4日間中断される、項目1に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
[項目3]
1から3日間連続的に投与され、その後に1から2日間中断される、項目1に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
[項目4]
投与日には1日当たり30から60mg/kgのN−アセチル−L−システインの投薬量で投与される、項目1から3のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
[項目5]
投与日には1日当たり30から45mg/kgのN−アセチル−L−システインの投薬量で投与される、項目1から4のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
[項目6]
光から保護される、項目1から5のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
[項目7]
水溶性の錠剤である、項目1から6のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
[項目8]
炭化水素ナトリウムを含有する、項目1から7のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
[項目9]
徐放性および/または胃保護性の処方を含む、項目1から6のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
[項目10]
子宮内膜症により引き起こされる痛みを治療するべく、項目1から9のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
[項目11]
子宮内膜症により引き起こされる不妊を治療するべく、項目1から10のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
[項目12]
子宮内膜症に罹患した哺乳類を、腹腔鏡検査もしくは外科処置の前に予備的に治療するべく、項目1から11のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
[項目13]
子宮内膜病変の再発を防止するべく、腹腔鏡検査もしくは外科処置の後の治療において、項目1から12のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
Claims (12)
- N−アセチル−L−システインを含む、子宮内膜症に罹患した哺乳類の治療のための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、2ヶ月以上の期間、投与日には1日当たり20から90mg/kgのN−アセチル−L−システインの投薬量で、パルス状もしくは間欠的に経口投与され、
3から5日間連続的に投与され、その後に2から4日間中断される、
N−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。 - N−アセチル−L−システインを含む、子宮内膜症に罹患した哺乳類の治療のための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、2ヶ月以上の期間、投与日には1日当たり20から90mg/kgのN−アセチル−L−システインの投薬量で、パルス状もしくは間欠的に経口投与され、
1から3日間連続的に投与され、その後に1から2日間中断される、
N−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。 - 投与日には1日当たり30から60mg/kgのN−アセチル−L−システインの投薬量で投与される、請求項1又は2に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
- 投与日には1日当たり30から45mg/kgのN−アセチル−L−システインの投薬量で投与される、請求項1から3のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
- 光から保護される、請求項1から4のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
- 水溶性の錠剤である、請求項1から5のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
- 炭化水素ナトリウムを含有する、請求項1から6のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
- 徐放性および/または胃保護性の処方を含む、請求項1から5のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
- 子宮内膜症により引き起こされる痛みを治療するための、請求項1から8のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
- 子宮内膜症により引き起こされる不妊を治療するための、請求項1から9のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
- 子宮内膜症に罹患した哺乳類を、腹腔鏡検査もしくは外科処置の前に予備的に治療するための、請求項1から10のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
- 腹腔鏡検査もしくは外科処置の後の治療において、子宮内膜病変の再発を防止するための、請求項1から11のいずれか1項に記載のN−アセチル−L−システインを含む医薬組成物。
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