JP5698659B2 - ポリペプチド修飾反応を制御する方法 - Google Patents
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Description
より純粋な生成物は、患者の抗プロテアーゼ(抗体)形成に結果としてなる可能性は少ない。
さらにまた、バッチのより大きな数が、品質の純度と均衡に関して、特定の要求を満たす場合に、廃棄される産生バッチがより少ないので、プロテアーゼ活性化の速度の厳しい制御は最終的に製造プラントの無駄の減少に結果としてなる。
本発明の第2の態様によれば、
(a)ポリペプチドの初期濃度を測定する工程、
(b)修飾されたポリペプチドの初期の比率を測定する工程、
(c)ポリペプチド修飾反応時間を、工程(a)及び(b)の各々で測定された値と、修飾されたポリペプチドの必要とされる比率の値との相関によって計算する工程、及び
(d)ポリペプチド修飾反応を工程(c)で計算された時間にわたって実施する工程を含むポリペプチド修飾反応を実施する方法が提供される。
本発明の第3の態様によれば、先に定義の方法に従って入手できるポリペプチドが提供される。
本発明の第1の態様によれば、少なくとも一つのプロセス変数の値を算出する工程、及び更なるプロセス変数の値を計算するために数理モデルに前記変数を適用する工程を含むポリペプチド修飾反応を制御する方法が、提供される。
従って、本発明は、基本的なプロセス変数を評価するために物理的又は数学的モデルをプロセス分析的技術(PAT)ツールと組合わせる利点を提供する。PATツールは、修飾反応を正確に制御するためにオンライン、インラインおよび/またはアットラインの様式で適用されるという効果がある。したがって、反応は、最適な結果を得るために最適な方法で実施されることができるように、上記の技術の使用は、ユーザに、直近の必要値を提供する。ある実施態様において、少なくとも一つのプロセス変数は、修飾の程度、試薬濃度測定、pH測定、温度測定から選択されることができる。ある実施態様において、更なるプロセス変数は反応時間であってもよい。
ある実施態様において、方法は、第IX因子(FIX)ポリペプチドのPEG化の程度を制御することを含む。ある実施態様において、PEG化の程度は、以下のプロセス変数に従って算出される:反応時間、酵素濃度、PEG濃度、FIX濃度及び温度(典型的には22℃である)。当業者が数理モデルにプロセス変数の値を入力することによってFIXのPEG化の必要な程度を達成するための、最適反応時間を算出することが可能であることはいうまでもない。(それは、オイラー法、ルンゲ=クッタ法、ニュートンラプソン法またはDASPK法から導くことができる)。上記数学的方法は、ポリペプチド修飾反応の正確な制御を提供するために、有利に使用されることができる。
(a)ポリペプチドの初期濃度を測定する工程、
(b)修飾されたポリペプチドの初期の比率を測定する工程、
(c)ポリペプチド修飾反応時間を、工程(a)及び(b)の各々で測定された値と、修飾されたポリペプチドの必要とされる比率の値との相関によって計算する工程、及び
(d)ポリペプチド修飾反応を工程(c)で計算された時間にわたって実施する工程を含むポリペプチド修飾反応を実施する方法が提供される。
ある実施態様において、修飾反応は、ポリペプチドへの化合剤の付加(例えばPEG化)による酵素の切断または修飾を含む。
修飾反応がPEG化を含むある実施態様において、血液凝固因子は、その第IX因子またはアナログまたは誘導体である。
本発明の一態様では、発明は
(a)セリンプロテアーゼ血液凝固因子の初期濃度を測定する工程、
(b)活性化セリンプロテアーゼ血液凝固因子の初期の比率を測定する工程、
(c)セリンプロテアーゼ血液凝固因子活性反応時間を、工程(a)及び(b)の各々で測定された値と、活性化セリンプロテアーゼ血液凝固因子の必要とされる比率の値との相関によって計算する工程、及び
(d)セリンプロテアーゼ血液凝固因子活性反応を工程(c)で計算された時間にわたって実施する工程、及び
(e)工程(c)で計算された反応時間の後、反応を終結する工程を含むセリンプロテアーゼ血液凝固因子を活性化する方法を提供する。
(a)第VII因子の初期濃度を測定する工程、
(b)活性化第VII因子の初期の比率を測定する工程、
(c)第VII因子活性反応時間を、工程(a)及び(b)の各々で測定された値と、活性化第VII因子の必要とされる比率の値との相関によって計算する工程、及び
(d)第VII因子活性反応を工程(c)で計算された時間にわたって実施する工程を含む第VII因子を第VII(a)因子に活性化する方法を提供する。
更なる任意の工程(e)において、工程(c)で計算された反応時間の後、反応を終結する。
(a)セリンプロテアーゼ血液凝固因子の初期濃度を測定する工程;
(b)活性化セリンプロテアーゼ血液凝固因子の初期の比率を測定する工程;
(c)セリンプロテアーゼ血液凝固因子活性反応時間を、工程(a)及び(b)の各々で測定された値と、活性化セリンプロテアーゼ血液凝固因子の必要とされる比率の値との相関によって計算する工程、及び
(d)セリンプロテアーゼ血液凝固因子活性反応を工程(c)で計算された時間にわたって実施する工程を含む活性化セリンプロテアーゼ産物の分解を防ぐ方法を提供する。
[式中、「akt」は切断されたポリペプチドの必要な比率を示し、「akt0」は工程(b)で測定される切断されたポリペプチドの初期比率を示し、「F0」は工程(a)において測定されるポリペプチド(g/l)の初期濃度を指し、k(T)は温度(T)の関数として、所与の反応(L/g/min)についての反応定数を示し、xbはモル分率を示す]に従って算出される。
rFVIIaの場合、以下の3次の多項式:
k(T)=k*(0.00001T^3−0.00147T^2+0.02566T+0.86729)[式中、Tは温度(5−60℃)である]が使われた。同じように、pKaは温度の関数として表されることができる。
上記実施態様において、修飾は第VII因子の切断を含み、活性化反応は典型的には一定温度で実施される。
第VII因子の活性化に対する本発明の適用は、有益に、最小限の分解生成物を含む十分に活性化された第VII因子分子の産生に結果としてなる。
[式中、「akt」は切断されたポリペプチドの必要な比率を示し、「akt0」は工程(b)で測定される切断されたポリペプチドの初期比率を示し、「F0」は工程(a)において測定されるポリペプチド(g/l)の初期濃度を示し、k(T)は温度(T)の関数として、所与の反応(L/g/min)についての反応定数を示し、xbはモル分率を示す]に従って算出したものである。
[式中、pHは、反応の選択されたpHを指す。]
に従って算出されることができる。
値kは、測定されることを目的とする所与反応の化学反応カイネティクスに従って算出されることができる。したがって、kは、濃度依存を定める物理定数である。上記の定数は、当業者にとって自明な最小ニ乗の合計に従って、一般に算出されることができる。例えば、ポリペプチドが第VII因子を含む実施態様において、kの値は0.29L/g/minとして算出された。従って、修飾が第VII因子の切断を含む実施態様において、反応時間(「t」)を算出するために工程(c)に記載されている相関手順は、式(IV):
[式中、akt、akt0、xb及びF0は上記のように定義される]
に従って算出されることができる。
[式中、「akt」は切断されたポリペプチドの必要な比率を示し、「akt0」は工程(b)で測定される切断されたポリペプチドの初期比率を指し、「F0」は工程(a)において測定されるポリペプチド(g/l)の初期濃度を指し、k(T)は温度(T)の関数として、所与の反応(L/g/min)についての反応定数を指し、xbはモル分率を指す]によって算出される。
様々な実施態様において、前記凝固セリンプロテアーゼは、第II因子又は第VII因子又は第IX因子又は第X因子又は第XI因子又はXII因子;又は前記血液凝固因子の何れか一つのアナログ又は誘導体である。
ある実施態様において、ポリペプチドは第VII(a)因子又は第IX因子アナログ又は誘導体である。
本発明に係る第VII(a)因子又は第IX因子アナログ又は誘導体及び第VII(a)因子又は第IX因子アナログ又は誘導体を含む医薬組成物は、ヒト凝固第VII(a)又は第IX因子の投与によって軽減される疾患(例えば出血性疾患、血友病、血液疾患、関節血症、血腫、皮膚粘膜出血、遺伝性血液疾患、家族性出血性疾患)の治療に又は因子補充療法に使用されてもよい。ある実施態様において、ヒト凝固第VII(a)又はIX因子の投与によって軽減される疾患は、B型血友病又はクリスマス病のような血友病である。
したがって本発明のさらに別の態様では、上記の第VII(a)因子または第IX因子アナログまたは誘導体の治療上有効量を患者に投与することを含む血友病を治療する方法は、提供される。
また、血友病の治療ために、上記の第VII(a)因子または第IX因子アナログまたは誘導体が提供される。
また、血友病の治療のための医薬の製造において上記の第VII(a)因子または第IX因子アナログの使用または誘導体が提供される。
また、血友病の治療に使用されるための、上記の第VII(a)因子または第IX因子アナログまたは誘導体含んで成る医薬品組成物は提供される。
製剤は、バッファーシステム、防腐剤、張性調節剤、キレート化剤、安定化剤及び界面活性剤を更に含んでもよい。
本発明のある実施態様において、医薬製剤は、水性製剤(すなわち水を含んで成る製剤)である。上記製剤は、典型的に溶液または懸濁液である。本発明のある実施態様において、医薬製剤は水溶液である。
「水性製剤」なる用語は、少なくとも50%(重量/重量)の水分を含有する製剤と定義される。同様に「水溶液」なる用語も、少なくとも50%(重量/重量)の水分を含有する溶液と定義され、「水性懸濁液」なる用語は、少なくとも50%(重量/重量)の水分を含有する懸濁液と定義される。
ある実施態様において、医薬製剤は、使用前に医師又は患者がそこへ溶媒及び/又は希釈剤を加える凍結乾燥製剤である。
ある実施態様において、医薬製剤は、事前に溶解することなしに使用準備ができている乾燥製剤(例えば、凍結乾燥又は噴霧乾燥)である。
ある実施態様において、本発明は、本発明のペプチドの水性溶液及びバッファーを含む医薬製剤であって、前記ペプチドが0.1−100mg/mlの濃度で存在しており、前記製剤が約2.0から約10.0のpHを有する医薬製剤に関する。
更なる実施態様では、本発明の製剤は高分子量ポリマー又は低分子量化合物の群から選択される安定剤を更に含有する。本発明のある実施態様では、安定剤は、ポリエチレングリコール(例えばPEG3350)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン、カルボキシ−/ヒドロキシセルロース又はそれらの誘導体(例えばHPC、HPC−SL、HPC−L及びHPMC)、シクロデキストリン類、硫黄含有物質、例えばモノチオグリセロール、チオグリコール酸及び2−メチルチオエタノール、及び異なった塩(例えば塩化ナトリウム)から選択される。これらの特定の安定剤の各一が本発明の別の実施態様を構成する。
本発明のペプチドを含む製薬用組成物は、幾つかの部位、例えば局所的部位、特に皮膚及び粘膜部位、動脈、静脈、心臓への投与等、バイパス吸収がなされる部位、例えば皮膚、皮下、粘膜又は腹部への投与等、吸収に関連する部位において、このような治療が必要とされる患者に投与されうる。
本発明の更なる詳細は、以下の非限定的な実施例により例示される。
活性化の初期比率の算出
活性化の初期比率は、Agilent Bioanalyser 2100(分析的泳動を行うチップ・ベースの装置)を使用して、Agilent Protein 80キット (Agilent 5067-1515)を使用して測定された。解析は、「Agilent Bioanalyser 2100エキスパート・ユーザーズ・ガイド」(マニュアル・パート番号:G2946-90000、2003年11月版)において提供される製造業者インストラクション及び「Agilent Protein 80 キット・クイックスタートガイド」(パート番号:G2938-90063、2007年4月版(両方とも:Agilent Technologies、ドイツ社、ヒューレットパッカード通り8、76337 ワルドブロン、ドイツ)。
活性化の比率=(HC+LC)/(HC+LC+SC)*100%
10mMのヒスチジン、12mMのCaCl2、60mMのNaCl(pH6.0、5℃)を含む6.316kgのV158D/E296V/M298Q−FVII(a)(WO02/22776の実施例6)溶液はUV280によって測定し、1cmの光路を用いて2.31AUの吸光度を有していた。濃度は、1.62g/kgであるモル吸光指数係数(0.7g/kg*AU)を使用して算出された。活性化の初期比率は、上記のプロトコルに従い20%であると決定された。反応のための変数は、以下の通りに決定された:
活性化の必要な比率:95%;
pH:6.50;
温度:21.5℃。
活性化時間は、式(I)の方程式に従って128分と算出された。
活性化反応は、25mlの1MのNaOHを使用して、pHを上方へ6.50(21.5℃)に調節することによって開始された。128分後に、22mlの1MのHClを使用して、pHは5.80(22.3℃)まで再び下げられた。活性化反応の終了後、試料は上記の方法論を使用して、解析に供され、それにより活性化の比率は95.6%と報告された。
活性化の実際の比率は、式(I)の方程式によって予測されたものから、2時間以上の酵素的活性化後、0.6%だけ変化した。
この実験は、V158D/E296V/M298Q−FVII(a)(WO02/22776の実施例6)の5つの別々の生成バッチについて実施され、本発明の方法の正確性と整合性を評価するため、各々は活性化の初期比率について異なる値を有する。この実験は、実施例1に記載の様式で実施され、結果は表1にみることができる。
この評価からの結果は5つのバッチのうち2つを示し、本発明の方法は活性化の最終的な比率を正確に予測した。残りの2つのバッチにおいて、変異は、重大なあるいは不利益な変異とは考えられない2%だけであった。従って、表1は本発明のモデルのクロス確認を示す。実験データは、パイロットプロジェクトの5つの異なる産生バッチで予測されたモデルであるデータと比較される。非常に可変的な入力(16−74%の活性化プロテアーゼ、「作動時間ゼロ」)について、一定の出力が予測され、且つ得ることができる。
発明を記述する際に使用される「a」及び「an」及び「the」なる用語及び類似の指示語は、ここで別の記載がなされていないか、文脈上はっきりと矛盾していない限りは、単数形及び複数形の双方をカバーしていると解されるものである。例えば「化合物(the compound)」というフレーズは、特に他で示されていない限り、本発明の様々な「化合物(compounds)」又は特に記載された態様を指すものと理解される。
特に示さない限り、ここで提供される全ての正確な値は、対応する近似値の代表例である(例えば、特定の因子又は測定に対して提供される全ての正確な例示的値は、適切な場合は、「約」により修飾される、対応する近似測定値を提供するとみなすことができる)。
他に言及しない又は前後関係ではっきりと矛盾していない限りは、要素又は要素群に関して、「含有する」、「有する」、「含む」又は「含んでいる」等の用語を使用する本発明の任意の態様又は実施態様のここでの記載は、その特定の要素又は要素群「からなる」、「本質的になる」、又は「実質的に含む」本発明の類似した態様又は実施態様をサポートすることを意図したものである(例えば、特定の要素を含むものとしてここに記載されている組成物は、他に言及しない限り又は前後関係ではっきりと矛盾していないならば、その要素からなる組成物をまた記載しているものと理解すべきである)。
Claims (17)
- 第VII因子或いはそのアナログ又は誘導体の自己活性化を制御する方法であって、該方法は、
(a)第VII/VIIa因子或いはそれらのアナログ又は誘導体の初期濃度を測定する工程、
(b)活性型第VII因子或いはそのアナログ又は誘導体の初期比率を測定する工程、
(c)第VII因子或いはそのアナログ又は誘導体の活性化反応時間を、工程(a)及び(b)の各々で測定された値と、活性型第VII因子或いはそのアナログ又は誘導体の必要比率の値との相関により計算する工程であって、該反応時間tを、式(I):
[式中、「akt」は切断された第VII因子或いはそのアナログ又は誘導体の必要比率を示し、「akt0」は工程(b)で測定された、切断された第VII因子或いはそのアナログ又は誘導体の初期比率を示し、「F0」は工程(a)で測定された第VII/VIIa因子或いはそのアナログ又は誘導体の初期濃度(g/l)を示し、「k(T)」は温度Tの関数として所与の反応の反応定数(L/g/分)を示し、「xb」はモル分率を示し、式(III)の方程式:
(式中、pHは、反応で選択されたpHを指す。)に従って計算される]
に従って計算する工程、
(d)第VII因子活性化反応を工程(c)で計算された時間にわたって、pH6.0から8.0で実施する工程、及び
(e)工程(c)で計算された反応時間の後、反応を終結する工程であって、終結はpHを6.0より下の値に下げることを含む工程
を含む方法。 - 工程(e)に記載の終結はpHを5.5から6.0未満の値に下げることを含む、請求項1に記載の方法。
- k(T)は多項式又はスプライン関数である、請求項1又は2に記載の方法。
- k=0.29である、請求項4に記載の方法。
- 活性型第VII因子或いはそのアナログ又は誘導体の分解を防止する方法であって、
(a)第VII/VIIa因子或いはそのアナログ又は誘導体の初期濃度を測定する工程、
(b)活性型第VII因子或いはそのアナログ又は誘導体の初期比率を測定する工程、
(c)第VII因子或いはそのアナログ又は誘導体の活性化反応時間を、工程(a)及び(b)の各々で測定された値と、活性型第VII因子或いはそのアナログ又は誘導体の必要比率の値との相関によって計算する工程であって、該反応時間tを、式(I):
[式中、「akt」は切断された第VII因子或いはそのアナログ又は誘導体の必要比率を示し、「akt0」は工程(b)で測定された、切断された第VII因子或いはそのアナログ又は誘導体の初期比率を示し、「F0」は工程(a)で測定された第VII/VIIa因子或いはそのアナログ又は誘導体の初期濃度(g/l)を示し、「k(T)」は温度Tの関数として所与の反応の反応定数(L/g/分)を示し、「xb」はモル分率を示し、式(III)の方程式:
(式中、pHは、反応の選択されたpHを指す。)に従って計算される]
に従って計算する工程、
(d)第VII因子活性化反応を工程(c)で計算された時間にわたって、pH6.0から8.0で実施する工程、及び
(e)工程(c)で計算された反応時間の後、反応を終結する工程であって、終結はpHを6.0より下の値に下げることを含む工程
を含む方法。 - 工程(e)に記載の終結はpHを5.5から6.0未満の値に下げることを含む、請求項6に記載の方法。
- 工程(d)が一定温度で実施される、請求項1から7の何れか一項に記載の方法。
- 温度が5から60℃である、請求項8に記載の方法。
- 温度が5から25℃である、請求項8に記載の方法。
- 前記第VII因子アナログはV158D/E296V/M298Q-FVII(a)である、請求項1から10の何れか一項に記載の方法。
- 切断の必要とされる比率は、90%と99%との間、94%と99%との間、95%と97%との間、96%と98%との間、又は97%と99%との間である、請求項1から11の何れか一項に記載の方法。
- 第VII/VIIa因子或いはそのアナログ又は誘導体の初期濃度が1.5g/Lから2.2g/Lに調整される、請求項1から12の何れか一項に記載の方法。
- 活性化反応が6.25から6.75のpHで実施される、請求項1から13の何れか一項に記載の方法。
- 活性化反応が6.5±0.05の間のpHで実施される、請求項1から14の何れか一項に記載の方法。
- 活性化反応が室温で実施される、請求項1から15の何れか一項に記載の方法。
- 活性化反応が21.5℃で実施される、請求項1から15の何れか一項に記載の方法。
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