JP5685182B2 - 初発自己免疫性糖尿病を予防するため、および/または逆転させるためのマイクロスフェアに基づく組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、National Institutes of Health(NIH)によって付与された助成金第R21 DK49835−01号の下、政府の支援によってなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
この出願は、2008年4月18日に出願された米国仮出願第61/046,034号および2008年4月28日に出願された米国仮出願第61/048,246号の利益を主張する。上記出願の各々の本文全体は、参考として本明細書に援用される。
本開示は、全体として、NODマウスにおける自己免疫性糖尿病の状態を予防するため、および/または逆転させるためのアンチセンス法に関する。このアンチセンス法は、特に非肥満糖尿病(NOD)マウスモデルにおける負の調節活性を引き起こす治療効果を達成するための注射によるAS−オリゴヌクレオチドのマイクロスフェア送達を含む。マイクロスフェアは、マイクロスフェアが1つまたは複数のアンチセンス(AS)オリゴヌクレオチドを取り込む完全に水性の条件を用いて形成される。
本発明の特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
哺乳動物の1型糖尿病を処置する、または逆転させる方法であって、前記方法は、1型糖尿病を処置するため、または逆転させるために有効な量のマイクロスフェアを含む組成物を投与するステップを含み、前記マイクロスフェアは、CD40、CD80、およびCD86一次転写産物からなる群より選択される一次転写産物に対してアンチセンスであり、かつそれに結合するように標的化されるオリゴヌクレオチドを含み、前記オリゴヌクレオチドは個々に、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、ならびにCD40、CD80、およびCD86一次転写産物を標的とし、かつ結合する、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7の改変型からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列を含む、方法。
(項目2)
自己免疫破壊から哺乳動物の膵臓β細胞を保護するための方法であって、前記方法は、膵臓β細胞を保護するために有効な量のマイクロスフェアを含む組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含み、前記マイクロスフェアは、CD40、CD80、およびCD86一次転写産物、ならびにそれらの組合せからなる群より選択される一次転写産物に対してアンチセンスであり、かつそれに結合するように標的化されるオリゴヌクレオチドを含み、前記オリゴヌクレオチドは個々に、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、ならびにCD40、CD80、およびCD86一次転写産物を標的とし、かつ結合する、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7の改変型からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列を含む、方法。
(項目3)
哺乳動物におけるT細胞媒介性の膵臓の炎症または膵臓β細胞死を減少させる方法であって、前記方法は、T細胞媒介性の膵臓の炎症または膵臓β細胞死を減少させるために有効な量のマイクロスフェアを含む組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含み、前記組成物中の前記マイクロスフェアは、CD40、CD80、およびCD86一次転写産物、ならびにそれらの組合せからなる群より選択される一次転写産物に対してアンチセンスであり、かつそれに結合するように標的化されるオリゴヌクレオチドを含み、前記オリゴヌクレオチドは個々に、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、ならびにCD40、CD80、およびCD86一次転写産物を標的とし、かつ結合する、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7の改変型からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列を含む、方法。
(項目4)
初発自己免疫性糖尿病または前臨床自己免疫性糖尿病を有する哺乳動物における残存β細胞集団を維持する方法であって、前記方法は、残存β細胞集団を維持するために有効な量のマイクロスフェアを含む組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含み、前記組成物の投与は、前記哺乳動物の前記β細胞集団を糖尿病発症前に存在した集団の少なくとも約15%まで維持し、前記組成物中の前記マイクロスフェアは、CD40、CD80、およびCD86一次転写産物、ならびにそれらの組合せからなる群より選択される一次転写産物に対してアンチセンスであり、かつそれに結合するように標的化されるオリゴヌクレオチドを含み、前記オリゴヌクレオチドは個々に、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7、ならびにCD40、CD80、およびCD86一次転写産物を標的とし、かつ結合する、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7の改変型からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列を含む、方法。
(項目5)
前記組成物中の前記マイクロスフェアが、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは個々に、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7のポリヌクレオチド配列を含む、項目1、2、3または4に記載の方法。
(項目6)
前記組成物中の前記マイクロスフェアが、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、前記
アンチセンスオリゴヌクレオチドは個々に、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7のポリヌクレオチド配列からなる、項目1、2、3または4に記載の方法。
(項目7)
前記組成物中の前記マイクロスフェアが、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7に対して少なくとも80%のポリヌクレオチド配列相同性を有し、かつCD40、CD80、およびCD86一次転写産物を標的とし、かつ結合する、項目1、2、3または4に記載の方法。
(項目8)
前記組成物中の前記マイクロスフェアが、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7に対して少なくとも85%のポリヌクレオチド配列相同性を有し、かつCD40、CD80、およびCD86一次転写産物を標的とし、かつ結合する、項目1、2、3または4に記載の方法。
(項目9)
前記組成物中の前記マイクロスフェアが、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7に対して少なくとも90%のポリヌクレオチド配列相同性を有し、かつCD40、CD80、およびCD86一次転写産物を標的とし、かつ結合する、項目1、2、3または4に記載の方法。
(項目10)
前記組成物中の前記マイクロスフェアが、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7に対して少なくとも95%のポリヌクレオチド配列相同性を有し、かつCD40、CD80、およびCD86一次転写産物を標的とし、かつ結合する、項目1、2、3または4に記載の方法。
(項目11)
前記組成物が、1型糖尿病の臨床的発症の後に投与される、項目1、2、3または4に記載の方法。
(項目12)
前記組成物が、1型糖尿病の臨床的発症の前に投与される、項目1、2、3または4に記載の方法。
(項目13)
前記組成物の投与が、投与前の前記哺乳動物の血糖値と比較して、前記哺乳動物の血糖値を正常化する、項目1、2、3または4に記載の方法。
(項目14)
前記組成物の投与が、前記哺乳動物のβ細胞集団を再生する、項目1、2、3または4に記載の方法。
(項目15)
前記組成物が、注射可能な形態として投与される、項目1、2、3または4に記載の方法。
(項目16)
前記組成物が、インスリンと併用投与される、項目1、2、3または4に記載の方法。
(項目17)
インスリンが、前記組成物の投与の前、投与と同時、または投与の後に投与される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記方法が、前記組成物の反復投与を含む、項目1、2、3または4に記載の方法。
(項目19)
前記マイクロスフェアの少なくとも70%w/wがオリゴヌクレオチドである、項目1、2、3または4に記載の方法。
(項目20)
前記組成物中の個々のアンチセンスオリゴヌクレオチドの比が、1:1:1のCD40アンチセンス:CD80アンチセンス:CD86アンチセンスである、項目19に記載の方法。
(項目21)
マイクロスフェアを含む医薬組成物であって、前記マイクロスフェアは、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは個々に、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7に示されているポリヌクレオチド配列か、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7に対して少なくとも75%のポリヌクレオチド配列相同性を有し、かつCD40、CD80、およびCD86一次転写産物を標的とし、かつ結合するポリヌクレオチド配列か、またはCD40、CD80、およびCD86一次転写産物を標的とし、かつ結合する、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7の改変型を有する、医薬組成物。
(項目22)
マイクロスフェアを含み、前記マイクロスフェアは、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは個々に、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7に対して少なくとも80%のポリヌクレオチド配列相同性を有し、かつCD40、CD80、およびCD86一次転写産物を標的とし、かつ結合する、項目21に記載の医薬組成物。
(項目23)
マイクロスフェアを含み、前記マイクロスフェアは、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは個々に、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7に対して少なくとも85%のポリヌクレオチド配列相同性を有し、かつCD40、CD80、およびCD86一次転写産物を標的とし、かつ結合する、項目21に記載の医薬組成物。
(項目24)
マイクロスフェアを含み、前記マイクロスフェアは、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは個々に、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7に対して少なくとも90%のポリヌクレオチド配列相同性を有し、かつCD40、CD80、およびCD86一次転写産物を標的とし、かつ結合する、項目21に記載の医薬組成物。
(項目25)
マイクロスフェアを含み、前記マイクロスフェアは、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは個々に、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号7に対して少なくとも95%のポリヌクレオチド配列相同性を有し、かつCD40、CD80、およびCD86一次転写産物を標的とし、かつ結合する、項目21に記載の医薬組成物。
CD40、CD80、およびCD86一次転写産物を標的とする3つのAS−オリゴヌクレオチドを合成した。この実施例に使用するAS−オリゴヌクレオチド配列は、以下の通りであり、*は、主鎖におけるチオエート化の部位を示している:
この実施例では、本開示の予防の態様を包含する試験の結果を示す。図4に示されているように、5〜8週齢のNODマウスへのAS−MSPの単回投与が、糖尿病の発症を遅らせる。NOD雌マウス(5〜8週齢)の2つの群に、本開示のマイクロスフェアに処方されたアンチセンス−オリゴヌクレオチド(AS−MSP)の単回皮下注射を行った。各アンチセンスオリゴヌクレオチド(抗−CD40、抗−CD80、および抗−CD86)の1:1:1の混合物50μgを含むと考えられる量で、処方物を注射した。マウスの他の群には、スクランブル配列マイクロスフェア(SCR−MSP)またはPBSビヒクルを注射した(コントロールNOD)。血中グルコースを、尾部静脈穿刺によって毎週測定した。読み取り値が2回続けて280〜300mg/dLを超えたら、糖尿病と認めた。図4は、2つの別個に処置したコホートの累積生存を示している。
早期発症NODマウスにおける糖尿病の症状を逆転させるアンチセンスオリゴヌクレオチドマイクロスフェアの能力も試験した。これらの実験の予定表が図13Aに示されている。早期発症したNODマウスは、血糖値を試験し、血糖値が400mg/dLを超える動物を特定することによって選択した。選択した動物に、インスリンペレットを与えて、300mg/dLよりも低い血糖値に正常化した。インスリンを中止し、マイクロスフェアの一連の非経口注射を開始した。6匹の動物に、CD40、CD80、およびCD86アンチセンスオリゴヌクレオチドを含むマイクロスフェアを週2回注射した。さらに10匹の動物に、CD40、CD80、および/またはCD86に向けられたものではないスクランブル配列を有するオリゴヌクレオチドの混合物を含むマイクロスフェアを注射した。両方の群の動物の各注射は、100μlの注射溶液中のマイクロスフェア中にオリゴヌクレオチド50μgを含んでいた。スクランブル群の動物のうちの2匹を、健康状態が悪いため、実験終了前に安楽死させた。注射プロトコルの開始後、血糖値を週2回サンプリングした。動物は、実験中、空腹状態でなかった。結果が図12にプロットされており、標識(1)は、インスリンペレットの設置を示し、標識(2)は、インスリンペレットの除去および週2回のMSP注射の開始を示している。図12で報告された最高血糖値は、700mg/dLであり、この値は、使用した測定器の最大の読みであることに留意し、700mg/dLのデータポイントは、700mg/dL以上の血中グルコースを示唆することを理解されたい。CD40、CD80、CD86アンチセンスオリゴヌクレオチドの混合物を含むマイクロスフェア(ASMSP1〜ASMSP6)が投与された群の全ての動物は、スクランブルオリゴヌクレオチドを含むマイクロスフェア(SCRMSP1〜SCRMSP10)が投与された動物よりも有意に低いグルコースレベルを示した。さらに、このASMSP群の6匹の動物のうちの4匹は、典型的には糖尿病発症の閾値指標と見なされる400mg/dLよりも低い血糖値を示した。
以下のヒトアンチセンス配列を、以下に記載される研究に使用した。
ヒトCD40、CD80、およびCD86共刺激分子に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの配列(実施例4に記載)を含むマイクロスフェアを以下に示す通り形成した:
水溶液中のポリ−L−リジン約6.0mgを水浴中で70℃に加熱し、15ml円錐管に入れた。水溶液中のCD40、CD80、およびCD86アンチセンスオリゴヌクレオチド(実施例4に記載した配列番号4、6、および7)の混合物6.9mgを水浴中で70℃に加熱し、15mlの円錐管に入れた。12.5%−PEG/12.5%PVP溶液も、水浴中で70℃に加熱した。アンチセンスオリゴヌクレオチド溶液にポリ−L−リジンをピペットで添加した。得られた懸濁液を、ピペット先端部で簡単に撹拌して混合した。次いで、この管を70℃の水浴に迅速に戻して、5分間インキュベートした。次いで、PEG/PVP溶液をASO/PLL溶液に添加した。これを、ピペット先端部で撹拌して簡単に混合した。
以下に示す通り動物毒性研究のために生産したグラムスケールのバッチ:
マイクロスフェア(MS)処方物:アンチセンスオリゴヌクレオチドマイクロスフェア(ASO MS)の典型的な生産工程を、実施例4に記載されたアンチセンス(配列番号4、6、および7)を用いて以下に説明する。10gの量のアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)生産バッチを、2.3mg/mlの開始ASO(13.8g)で、3つの2Lの生産アリコートを用いて生産した。
マイクロスフェア−AS−ODN(実施例4に記載されているアンチセンス配列、配列番号4、6、および7を含む)が、非ヒト霊長類で非毒性であることを実証するため、ならびにマイクロスフェア中の放射標識された、または蛍光タグの付いたオリゴヌクレオチドの膵臓リンパ節輸送および蓄積を確認するために、別の臨床前研究を行った。
ASO−MS標的のタンパク質ノックダウン:Ficoll勾配による遠心分離、単球のプラスチックへの接着、およびIL−4およびGM−CSFの存在下での7日間の細胞の分化によって単球由来樹状細胞を得た。7日後、ヒトASO−MS(最終濃度20μg/ml、実施例4に記載されている配列番号4、6、および7に示されている配列)または培地のみを細胞に添加した。細胞を7〜14日間培養し、次いでフローサイトメトリーによる分析のために収集した。ヒトCD80、ヒトCD86、およびヒトCD40に対する抗体または対応するアイソタイプコントロールと共に細胞を4℃で30分間インキュベートし、次いで、PBS/FCS緩衝液で洗浄した。細胞をPBS/FCS緩衝液中に再懸濁し、FACSCaliburフローサイトメーターで分析した。FACSCaliburは、BD BioscienceのCalibriteビーズで毎日較正した。データを、各タンパク質に対して陽性の細胞のパーセンテージについてCellQuestソフトウエアで分析した。データは、Excel 2007で計算した、各群における陽性細胞の平均パーセント(図20)またはコントロール/未処理細胞からの減少パーセント(図21)±標準偏差として示されている。2人の異なるドナーからの細胞を、7〜14日間、培養の2つの異なる日に分析した。
Claims (10)
- ヒトにおけるI型糖尿病を処置する際に使用するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、
(a)(i)配列番号4であるアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはヒトCD40一次転写産物を標的としかつ結合する、配列番号4に対して少なくとも90%のポリヌクレオチド配列相同性を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(ii)配列番号6であるアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはヒトCD86一次転写産物を標的としかつ結合する、配列番号6に対して少なくとも90%のポリヌクレオチド配列相同性を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド、および
(iii)配列番号7であるアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはヒトCD80一次転写産物を標的としかつ結合する、配列番号7に対して少なくとも90%のポリヌクレオチド配列相同性を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド
を含み、該オリゴヌクレオチドがマイクロスフェア内に処方されている、医薬組成物。 - 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号4、配列番号6、または配列番号7のいずれかに対して少なくとも95%のポリヌクレオチド配列相同性を有し、かつヒトCD40一次転写産物(配列番号4の場合)、ヒトCD86一次転写産物(配列番号6の場合)およびヒトCD80一次転写産物(配列番号7の場合)を標的としかつ結合する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が1型糖尿病の臨床的発症の前または後に投与されるものであることを特徴とする、請求項1〜2のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物の投与により、前記ヒトの血糖値が、投与前の該ヒトの血糖値と比較して正常化される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物の投与により、前記ヒトのβ細胞集団が再生される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、注射可能な形態として投与されるものであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、インスリンと併用投与されるものであることを特徴とし、該インスリンは、該組成物の投与の前に、投与と同時、または投与の後に投与されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が反復投与のために処方されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記マイクロスフェアの少なくとも70%w/wがオリゴヌクレオチドであり、前記組成物中の個々のアンチセンスオリゴヌクレオチドの比が、CD40アンチセンス:CD80アンチセンス:CD86アンチセンス=1:1:1である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物であって、
前記ヒトにおける残存β細胞集団を維持する際に使用するためであって、該組成物の使用により該ヒトの該β細胞集団を、糖尿病発症前に存在した集団の少なくとも15%まで維持するための、または
前記ヒトにおけるI型糖尿病を処置するもしくは逆転させる際に使用するための、または
前記ヒトの膵臓β細胞を保護する際に使用するための、または
前記ヒトにおけるT細胞媒介性の膵臓の炎症もしくは膵臓細胞死を減少させる際に使用するための、
組成物。
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