JP5684259B2 - β細胞マーカー抗体 - Google Patents
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Description
ドキシサイクリン依存的方法でヒトTMEM27の誘導性発現を可能にするINS−1安定細胞株の生成
10mMヘペス(pH7.3)、10%(v/v)熱不活性化ウシ胎仔血清(Brunschwig AG、スイス)、50μM β−メルカプトエタノール、1mMピルビン酸ナトリウム、50μg/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンが補充された11mMグルコース(Invitrogen、スイス)を含むRPMI1640培地中で、INS−1E細胞を培養した。ヒトTMEM27 cDNA(5183554, Invitrogen)をpTRE2ベクター(631008, Clontech)にサブクローニングし、これを、Wangらによって記載された以下の手順に従って、INS−1由来安定細胞株のトランスフェクション及び生成に使用した。INS−hTMEM27*F2クローンは最も高い誘導性を示し、最も低いバックグラウンドが選択される。図3におけるウエスタンブロッティングによって示されるように、hTMEM27タンパク質は、ドキシサイクリンによって用量依存的に誘導され得た。
INS−h−TMEM27クローンF2 INS−1細胞を用い、生存細胞を繰返し注射することによって、スイスアルビノマウスの免疫化を実施した。動物が、hTMEM27に対する特異的な免疫応答を示すとすぐに、脾臓細胞を取り出し、G. Kohler and C. Milstein (1975) "Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity". Nature 256:495-497に従って、Ag8細胞に融合させた。
スライドを組み立てるのにホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)切片を使用した。キシロール(x2)、100%EtOH、95%EtOH、80%EtOH、70%EtOH及び1X PBSにスライドを連続して浸して(各々3分間)、試料を脱水した。1Xクエン酸塩緩衝液にスライドを浸し、(850ワットの)マイクロ波中でそれらを3分間煮沸することによって、抗原回復を実施した。スライドを水で2回すすいだ後、1X PBSに溶かした100μLの0.2%トリトンを用いて、細胞を室温で10分間透過処理した。1X PBSで3回洗浄した後、1X PBSに溶かした2%BSAを用いて、室温で30分間から1時間ブロッキングした。抗体インキュベーション(37℃で1〜2時間又は4℃でO/N)の前に、1X PBSで更に3回洗浄。更に3回洗浄、及びDAPI染色(暗所において室温で5〜10分間)。最後の3回洗浄、及びカバーガラスを組み立て。
siRNA調製。
オリゴリボヌクレオチド合成
ホスホロアミダイト(phosphoramidite)技術に従って、固相上で、ABI 394 synthesizer(Applied Biosystems)を用いて、10μmolスケールでオリゴリボヌクレオチドを合成した。RNA配列情報に関しては表1を参照。コントロールされた多孔性ガラス(CPG、520Å、75μmol/gの充填量、Prime Synthesis、アストン、ペンシルベニア州、米国から入手)で作成された固体支持体上で、合成を実施した。通常のRNAホスホロアミダイト、2’−O−メチルホスホロアミダイト及び補助試薬は、Proligo(ハンブルグ、ドイツ)から購入した。具体的には、以下のアミダイトを使用した:(5’−O−ジメトキシトリチル−N6−(ベンゾイル)−2’−O−t−ブチルジメチルシリル−アデノシン−3’−O−(2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピルアミノ)ホスホロアミダイト、5’−O−ジメトキシトリチル−N4−(アセチル)−2’−O−t−ブチルジメチルシリル−シチジン−3’−O−(2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピルアミノ)ホスホロアミダイト、(5’−O−ジメトキシトリチル−N2−(イソブチリル)−2’−O−t−ブチルジメチルシリル−グアノシン−3’−O−(2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピルアミノ)ホスホロアミダイト、及び5’−O−ジメトキシトリチル−2’−O−t−ブチルジメチルシリル−ウリジン−3’−O−(2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピルアミノ)ホスホロアミダイト。2’−O−メチルホスホロアミダイトは、N4−(t−ブチルフェノキシアセチル)保護された2’−O−メチル−シチジンを除いて、通常のRNAアミダイトと同じ保護基を担持していた。すべてのアミダイトを、無水アセトニトリル(100mM)に溶解し、分子ふるい(3Å)を添加した。オリゴマーの5’末端にスルフヒドリルリンカーを作製するために、Glen Research(Sterling、ヴァージニア、米国)の1−O−ジメトキシトリチル−ヘキシル−ジスルフィド,1’−[(2−シアノエチル)−(N,N−ジイソプロピル)]−ホスホロアミダイトリンカーを使用した。mAbの結合の前に、TCEPを使用してジスルフィドリンカーを還元した(下記参照)。Cy5結合のために、6−(4−モノメトキシトリチルアミノ)ヘキシル−(2−シアノエチル)−(N,N−ジイソプロピル)−ホスホロアミダイト(Glen Research)を使用して、オリゴリボヌクレオチドの5’末端にC−6アミノリンカーを装備した。5−エチルチオテトラゾール(ETT、アセトニトリル中500mM)を活性化溶液として使用した。結合時間は6分間であった。ホスホロチオアート結合を導入するために、無水アセトニトリル中の3−エトキシ−1,2,4−ジチアゾリン−5−オン(EDITH、Link Technologies、ラナークシャイア、スコットランドから入手)の100mM溶液を使用した。対応するNHSエステル(GE Healthcare、ミュンヘン、ドイツから入手)、及びC6アミノリンカーを有するオリゴリボヌクレオチドを使用して、Cy5蛍光色素を5’末端に付加した。
固相合成の終了後、乾燥固体支持体を15mLチューブに移し、メタノール中のメチルアミン(2M、Aldrich)を用いて45℃で180分間処理した。遠心分離の後、上清を新しい15mLチューブに移し、1200μL N−メチルピロリジン−2−オン(NMP、Fluka, Buchs、スイス)でCPGを洗浄した。洗浄は、メタノールメチルアミン溶液と組み合わせ、450μLトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(TEA−3HF、Alfa Aesar、カールスルーエ、ドイツ)を加えた。この混合物を150分間65℃にした。室温まで冷却した後、0.75mL NMP及び1.5mLのエトキシトリメチルシラン(Fluka, Buchs、スイス)を加えた。10分後、沈殿したオリゴリボヌクレオチドを遠心分離によって回収し、上清を捨て、1mL緩衝液A(以下参照)中で固体を再構成した。
粗オリゴリボヌクレオチドを、AKTA Explorer system(GE Healthcare)上で、準備の22x 250 mm DNA Pac 100 column(Dionex、イドシュタイン、ドイツ)を使用した強陰イオン交換(SAX)HPLCによって精製した。緩衝液Aは、10mM NaClO4、1mM EDTA、10mMトリス(pH7.4)、6M尿素及び20%アセトニトリルからなった。緩衝液Bは、緩衝液A中の500mM NaClO4を有した。4.5mL/分の流速を使用した。260及び280nmにおけるUVトレースを記録した。55分間以内で20%Bから45%Bの勾配を使用した。適切な画分をプールし、3M NaOAc(pH=5.2)及び70%エタノールで沈殿させた。
等モルのRNA溶液を組み合わせることによって、相補鎖をアニーリングした。混合物を凍結乾燥し、適切な容量のアニーリング緩衝液(100mM NaCl、20mMリン酸ナトリウム、pH6.8)で再構成して、所望の濃度を得た。この溶液を、95℃の水浴に入れ、これを3時間以内に室温まで冷した。
小文字:2’OMeヌクレオチド;s:ホスホロチオエート結合;dT:デオキシチミジン;(C6SSC6):C−6ジスルフィドリンカー;(NHC6):C−6アミノリンカー;(Cy5):シアニン5色素
抗体のマレイミド活性化:モノクローナル抗体TMEM27−8/9を、10倍モル過剰量のSMCC(スルホスクシンイミジル4−[Nマレイミドメチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート)と反応させた後、脱塩によって過剰量(未反応)の試薬を除去した。
1日目:天然のネイティブINS−1E細胞又はINS−hTMEM27*F2細胞を、96ウェルプレートに50,000/ウェルで播種した。
Evotec Technologies、ハンブルグ、ドイツのOpera QEHS HCS readerを使用して、抗体及びsiRNA−Cy5の細胞内局在性を定量した。この装置は倒立共焦点蛍光顕微鏡を備え、透明底マイクロタイタープレートで調製した試料から自動的に画像取得を行うように設定する。リーダーには、所定の種類の対象物の位置を識別する画像分析用のソフトウェア“Accapella”を組み込み、ここで画像分析法(スクリプト)が作成され得る。
Claims (10)
- ハイブリドーマ細胞株TMEM27−8/9(DSM ACC2995)から得られ得る抗体のVHドメインのCDR1〜CDR3及びハイブリドーマ細胞株TMEM27−8/9(DSM ACC2995)から得られ得る抗体のVLドメインのCDR1〜CDR3を含む、ヒトTmem27ポリペプチドのエピトープを対象とする抗体。
- ハイブリドーマ細胞株TMEM27−8/9(DSM ACC2995)から得られ得る抗体のVHドメイン及びVLドメインを含む、請求項1記載の抗体。
- 2009年5月27日にDSMZ(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)に寄託され、寄託番号DSM ACC2995を与えられたハイブリドーマ細胞株TMEM27−8/9によって産生され得る、請求項1又は2記載の抗体。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の抗体、及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の抗体及び該抗体に共有結合した活性化合物を含む、複合体。
- 前記活性化合物が、ポジトロン放出核種である、請求項5記載の複合体。
- 前記ポジトロン放出核種が、ガリウム−68(68GA)、フッ素−18(18F)、銅−64(64Cu)、イットリウム−86(86Y)、臭素−76(76Br)、ジルコニウム−89(89Zr)、及びヨウ素−124(124I)からなる群より選択される、請求項6記載の複合体。
- 活性化合物が、毒素又はsiRNA分子である、請求項5記載の複合体。
- 活性化合物が、siRNA分子である、請求項8記載の複合体。
- 2009年5月27日にDSMZ(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)に寄託され、寄託番号DSM ACC2995を与えられた、ハイブリドーマ細胞株TMEM27−8/9。
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