JP5671211B2

JP5671211B2 - External preparation for skin containing hydroxycarboxylic acid derivative

Info

Publication number: JP5671211B2
Application number: JP2009023031A
Authority: JP
Inventors: 麻耶本郷
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Chemical Industries Inc
Priority date: 2008-12-22
Filing date: 2009-02-03
Publication date: 2015-02-18
Anticipated expiration: 2029-02-03
Also published as: JP2010168337A

Description

本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、美白用の化粧料（医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤に関する。 The present invention relates to an external preparation for skin, and more particularly to an external preparation for skin suitable for whitening cosmetics (including quasi-drugs).

わたしたちの日常生活には、紫外線暴露、加齢、ストレスなどの皮膚症状を悪化される様々な要因が存在している。紫外線暴露などの要因により進行する皮膚症状の悪化を防止・改善することは、女性にとって非常に重要な関心事であり、これまでも化粧品、美容方法などの多岐に渡る方法により、「肌の美観を美しく保つ」ことを達成しようとしてきた。特に、シミ、ソバカスや日焼けによる色素沈着は、局在化又は不均一な様相を呈する色素沈着が惹起され、印象的に美観を損なう肝斑や老人性色素斑を引き起こすために、これらの皮膚症状の悪化に対する治療への関心は非常に高い。この様な色素沈着は、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によるメラニン生成が著しく亢進することが原因で起こる。この様な皮膚色素トラブルを防止・改善することを目的とし、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン又はカテコ−ル等を配合した皮膚外用剤（特に美白剤）が開発されている（例えば、非特許文献１及び２を参照）。さらには、これら有効成分を複数配合した美白用の皮膚外用剤も数多く開発されている。しかしながら、この様な美白作用が期待される皮膚外用剤においては、一定の美白効果は認められるものの、何れも満足する効果が得るまでには至っておらず、安定性または安全性等の面に課題を有しているものも存した。 In our daily life, there are various factors that worsen skin symptoms such as UV exposure, aging, and stress. Preventing and improving the deterioration of skin symptoms caused by factors such as exposure to ultraviolet rays is a very important concern for women. Until now, various methods such as cosmetics and beauty methods have been used to improve the appearance of skin. Has been trying to achieve "keeping beautiful". In particular, pigmentation due to stains, buckwheat and sunburn causes these skin symptoms to cause liver spots and senile pigment spots that cause localized or non-uniform pigmentation and impressively aesthetic loss. There is a great interest in the treatment of exacerbations. Such pigmentation is caused by a marked increase in melanin production by activation of pigment cells (melanocytes) present in the skin. For the purpose of preventing and improving such skin pigment problems, topical skin preparations (especially whitening agents) containing ascorbic acids, hydrogen peroxide, colloidal sulfur, glutathione, hydroquinone or catechol have been developed. (For example, refer nonpatent literature 1 and 2.). Furthermore, many skin external preparations for whitening containing a plurality of these active ingredients have been developed. However, in skin preparations for which such whitening action is expected, although a certain whitening effect is recognized, none of them has yet reached a satisfactory effect, and there are problems in terms of stability or safety. Some also have.

一方、色素沈着異常に対する治療方法としては、前記美白成分を配合した皮膚外用剤を中心とした化学療法のほかに、レ−ザ−治療、ケミカルピ−リングなどの物理的処置方法が広く利用される様になってきた。しかしながら、重篤な色素沈着異常に対し有効であることが明らかになる一方で、患者に対する負担も大きく、症状を悪化させる例も報告されている。また、物理的処置方法を化学療法と組み合わせた治療方法も実施されているが、治療効果は必ずしも満足のいくものではなく、負担の少なく、有効な治療方法が待ち望まれている。 On the other hand, as a treatment method for abnormal pigmentation, physical treatment methods such as laser treatment and chemical peeling are widely used in addition to chemotherapy mainly for the skin external preparation containing the whitening component. It has become like. However, while it has become clear that it is effective against severe pigmentation abnormalities, there are reports of cases in which the burden on patients is large and the symptoms worsen. Moreover, although the treatment method which combined the physical treatment method with the chemotherapy is also implemented, the therapeutic effect is not necessarily satisfactory, and there is a demand for an effective treatment method with less burden.

近年の美白有効成分に関する研究開発は、これまでに明らかにされた美白作用機序に強力に作用する化合物に加え、美白効果をもたらす新たな作用機序に作用する化合物、複数の作用機序に同時に働き掛ける化合物などを見出すことにより、従来の美白剤を超える安全で美白効果の高い美白剤の創出が期待されている。しかしながら、この様な望ましい特性を有する化合物を創出することは、最先端の創薬技術を利用しても容易なことではない。実際、理想的な美白作用、安全性及び安定性を併せ持つ化合物が見出され、供給されているとは言い難い状況である。また、美白有効成分の供給源は、合成化合物に限らず、生薬、ハ−ブをはじめとする天然物にも広く求められている。特に、近年における消費者の安全性志向の高まりと共に効能・効果はもちろんのこと、高い安全性が期待される天然植物由来の抽出物を配合した化粧料、医薬部外品への注目は一気にも高まり、これらの抽出物を配合した高い有効性・安全性を有する化粧料、医薬部外品などが切望されている。 In recent years, research and development related to active whitening ingredients include compounds that act strongly on the whitening mechanism that has been clarified so far, compounds that act on new mechanisms that bring whitening effects, and multiple action mechanisms. By finding compounds that work at the same time, it is expected to create a whitening agent that is safer and has a higher whitening effect than conventional whitening agents. However, it is not easy to create a compound having such desirable characteristics even by utilizing state-of-the-art drug discovery technology. In fact, it is difficult to say that a compound having an ideal whitening effect, safety and stability has been found and supplied. The source of whitening active ingredients is not limited to synthetic compounds, but is also widely demanded for natural products such as herbal medicines and herbs. In particular, attention has been paid to cosmetics and quasi-drugs that contain natural plant-derived extracts that are expected to be highly safe, not to mention their efficacy and effects, along with the recent rise in consumer safety orientation. As a result, cosmetics and quasi-drugs with high effectiveness and safety that are blended with these extracts are highly desired.

不飽和脂肪酸は、その化学構造中に不飽和結合を有する脂肪酸であり、界面活性剤、油脂、安定化剤などの多岐に渡る分野において工業製品として使用されている。特に、化粧品分野においては、各種クリ−ム、シャンプ−、液体セッケンなどの商品に配合されている。また、不飽和脂肪酸は、植物や動物の生体中に存在し、細胞膜などの重要な構成成分であると共に、貴重なエネルギ−源となる重要な物質である。特に、オレイン酸、リノ−ル酸、α−リノレン酸などの不飽和脂肪酸には、抗酸化作用（例えば、非特許文献３を参照）、生体内コレステロ−ル低下作用（例えば、特許文献１を参照）、免疫抑制作用（例えば、特許文献２を参照）などの生物活性が知られているほか、湿疹、乾癬などの皮膚疾患治療としても使用されている。また、不飽和脂肪酸には、メラニン産生抑制作用（例えば、特許文献３を参照）を有する物質も知られているが、従来の美白剤と比較した場合には、その作用は非常に緩和なものである。 Unsaturated fatty acids are fatty acids having an unsaturated bond in their chemical structure, and are used as industrial products in a wide variety of fields such as surfactants, fats and oils, and stabilizers. In particular, in the cosmetic field, it is blended in products such as various creams, shampoos, and liquid soaps. Unsaturated fatty acids are present in plants and animals, and are important constituents such as cell membranes and important energy sources. In particular, for unsaturated fatty acids such as oleic acid, linoleic acid, and α-linolenic acid, antioxidant activity (see, for example, Non-patent Document 3), in vivo cholesterol-reducing action (for example, Patent Document 1) In addition to known biological activities such as immunosuppressive action (see, for example, Patent Document 2), it is also used to treat skin diseases such as eczema and psoriasis. Also, unsaturated fatty acids are known to have melanin production-inhibiting action (see, for example, Patent Document 3), but the action is very mild when compared with conventional whitening agents. It is.

Corchorifatty acid類に分類されるヒドロキシトリエンカルボン酸誘導体の１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）は、シナノキ科のモロヘイヤより単離精製（例えば、非特許文献４を参照）され、一酸化窒素産生抑制効果を有することが知られている。また、別のヒドロキシトリエンカルボン酸誘導体である９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Ｚ，１５Ｚ−オクタデカトリエノイックアシッド（例えば、特許文献４を参照）は、Glechma hederacea Lなどの植物の葉に存在し、花芽形成調整作用を有することが知られている。しかしながら、Corchorifatty acid B又は９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッドに代表される一般式（１）で表される化合物がシソ科メリッサ属メリッサの植物体に含有されていること、加えて、これらの化合物がメラニン産生抑制作用を有していることは全く明らかにされていなかった。更に、これらの化合物の骨格は、これまで知られているメラニン産生抑制剤の化学構造とは全くことなるものであった。
The hydroxytriene carboxylic acid derivatives 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrienoic acid ( Corchorifatty acid B) classified as Corchorifatty acids are isolated and purified from Morohaya of the linden family (for example, And non-patent document 4), and it is known to have an effect of suppressing nitric oxide production. Another hydroxytrienecarboxylic acid derivative, 9-hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid (see, for example, Patent Document 4) is present in the leaves of plants such as Glechma hederacea L, It is known to have an effect of regulating flower bud formation. However, the compound represented by the general formula (1) represented by Corchorifatty acid B or 9-hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid is contained in the plant body of the genus Melissa genus Melissa. In addition, it has never been clarified that these compounds have an inhibitory effect on melanin production. Furthermore, the skeletons of these compounds are completely different from the chemical structures of melanin production inhibitors known so far.

特開２００７−３１４４９２号公報JP 2007-314492 A 特開２００７−１６１５９１号公報JP 2007-161591 A 特表２００３−５０５４９０号公報Special table 2003-505490 gazette 特開２００３−０７３２０９号公報JP 2003-073209 A

武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）Supervised by Katsuyuki Takeda et al., “Usefulness of cosmetics, evaluation technology and future prospects”, published by Yakuji Nippo (2001) 大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．14，1995，118-126．Noriyuki Omori, FRAGRANCE JOURNAL Special Issue, No. 14, 1995, 118-126. Azevedo-Martins， AK．， Curi， R．， Cell Biochem Funct．，26（1），87-94 （2008）．Azevedo-Martins, AK. , Curi, R. Cell Biochem Funct. , 26 (1), 87-94 (2008). Yokshikawa Masayki et． al．， Chem．Pharm．Bull．，46（6），1008-1014（1998）．Yokshikawa Masayki et. al. Chem. Pharm. Bull. 46 (6), 1008-1014 (1998).

本発明は、この様な状況下において為されたものであり、皮膚外用剤の成分として好適な、メラニン産生抑制剤を提供することを課題とする。 This invention is made | formed in such a condition, and makes it a subject to provide the melanin production inhibitor suitable as a component of a skin external preparation.

この様な状況に鑑みて、本発明者等は、生体内におけるメラニン産生を効果的に抑制する技術を求めて、鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）に表されるヒドロキシカルボン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、取り分け、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）と９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Ｚ，１５Ｚ−オクタデカトリエノイックアシッド及び／又はこれらの薬理学的に許容される塩から選択される成分に優れたメラニン産生抑制作用が存することを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。 In view of such a situation, the present inventors have sought for a technique for effectively suppressing melanin production in vivo, and as a result of intensive research, the hydroxycarboxylic acid represented by the following general formula (1) Derivatives and / or their pharmacologically acceptable salts, especially 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrienoic acid B and 9-hydroxy-10E, 12Z , 15Z-octadecatrienoic acid and / or a component selected from pharmacologically acceptable salts thereof has been found to have an excellent melanin production inhibitory effect, and the present invention has been completed. That is, the present invention is as follows .

＜１＞式（３）で表される１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）からなる、メラニン産生抑制剤。 < 1 > A melanin production inhibitor consisting of 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrienoic acid (Corchorifatty acid B) represented by formula (3) .

１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド
（Corchorifatty acid B）（３）

16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrienoic acid ( Corchorifatty acid B) (3)

＜２＞式（５）で表される９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Ｚ，１５Ｚ−オクタデカトリエノイックアシッドからなる、メラニン産生抑制剤。 < 2 > A melanin production inhibitor comprising 9-hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid represented by formula (5) .

９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Ｚ，１５Ｚ−オクタデカトリエノイックアシッド（５）

9-hydroxy -10E, 12 Z, 15 Z - octadecadienoic Triester Roh dichroic acid (5)

＜３＞＜１＞又は＜２＞に記載の化合物がシソ科メリッサ属メリッサ（Mellissa officinalis）の植物エキス由来であるメラニン産生抑制剤。 < 3 > A melanin production inhibitor, wherein the compound according to <1> or <2> is derived from a plant extract of the genus Melissa officinalis.

本発明によれば、皮膚外用剤として好適な、メラニン産生抑制剤を提供することが出来る。
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the melanin production inhibitor suitable as an external preparation for skin can be provided.

化合物１及び化合物２のヒト正常細胞を用いたメラニン産生抑制作用を示す図である。It is a figure which shows the melanin production inhibitory effect using the human normal cell of the compound 1 and the compound 2. メリッサ抽出物のヒト正常細胞を用いたメラニン産生抑制作用を示す図である。It is a figure which shows the melanin production inhibitory effect using the normal human cell of Melissa extract.

＜１＞本発明のメラニン産生抑制剤の有効成分であるヒドロキシカルボン酸誘導体
本発明のメラニン産生抑制剤は、ヒドロキシカルボン酸誘導体を有効成分とするが、かかる誘導体は、一般式（１）で表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする。ここで一般式（１）に表される化合物について述べれば、一般式（１）において、Xは、水酸基、アルキルオキシ基を有するメチン基又はカルボニル基を表し、R₁は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R₂は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良いアルキル基又はアルケニル基を表し、ｍは、５〜１５の整数、ｎは、１〜５の整数を表す。これらの内、好ましいもの
としては、一般式（２）又は一般式（４）で表される化合物が好適に例示出来、特に、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）及び９−ヒドロキシ−１０E，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッドが好ましい。
<1> Hydroxycarboxylic acid derivative which is an active ingredient of the melanin production inhibitor of the present invention The melanin production inhibitor of the present invention comprises a hydroxycarboxylic acid derivative as an active ingredient. Such a derivative is represented by the general formula (1). And / or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Stated in have One to wherein the compound represented by the general formula (1), in the general formula (1), X represents a hydroxyl group, represents a methine group or a carbonyl group having an alkyl group, R ₁ represents a hydrogen atom or Represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R ₂ represents an alkyl group or an alkenyl group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, m is an integer of 5 to 15, n Represents an integer of 1 to 5. Among these, preferred examples include compounds represented by the general formula (2) or the general formula (4), and in particular, 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrie Noic acid ( Corchorifatty acid B) and 9-hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid are preferred.

ここで一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、一般式（１）において、Xは、水酸基、アルキルオキシ基を有するメチン基又はカルボニル基を表し、R１は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R２は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良いアルキル基又はアルケニル基を表し、ｍは、５〜１５、より好ましくは、５−１０の整数、ｎは、１〜５の整数を表す。前記Xは、水酸基、アルキルオキシ基を有するメチン基又はカルボニル基を表し、具体例を挙げれば、ヒドロキシメチン基、メトキシメチン基、エトキシメチン基、プロピルオキシメチン基、ブチルオキシメチン基、ペンチルオキシメチン基、ヘキシルオキシメチン基、カルボニル基などが好適に例示出来、ヒドロキシメチン基、メトキシメチン基、カルボニル基が特に好ましい。前記R１は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが好適に例示出来、水素原子、メチル基、エチル基が特に好ましい。前記R２は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良いアルキル基又はアルケニル基を表し、より好ましくは、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基又はアルケニル基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基、ヒドロキシオクチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、メトキシヘプチル基、メトキシオクチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、エトキシペンチル基、エトキシヘキシル基、エトキシヘプチル基、エトキシオクチル基、プロピルオキシメチル基、プロピルオキシエチル基、プロピルオキシプロピル基、プロピルオキシブチル基、プロピルオキシペンチル基、プロピルオキシヘキシル基、プロピルオキシヘプチル基、プロピルオキシオクチル基、ブチルオキシメチル基、ブチルオキシエチル基、ブチルオキシプロピル基、ブチルオキシブチル基、ブチルオキシペンチル基、ブチルオキシヘキシル基、ブチルオキシヘプチル基、ブチルオキシオクチル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基などが好適に例示出来、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基が特に好ましい。前記ｍは、５〜１５の整数を表し、より好ましくは、５〜１０の整数が好適に例示出来る。前記ｎは、１〜５の整数を表し、より好ましくは、２〜４の整数が好適に例示出来る。一般式（１）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、一般式（２）又は一般式（４）に表される化合物が好適に例示出来る。 Here, the compound represented by the general formula (1) will be described. In the general formula (1), X represents a methine group or a carbonyl group having a hydroxyl group or an alkyloxy group, and R1 represents a hydrogen atom or a carbon atom. Represents a linear or branched alkyl group of 1 to 6, R2 represents an alkyl group or an alkenyl group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, and m is 5 to 15, more preferably 5; An integer of −10, n represents an integer of 1 to 5. X represents a hydroxyl group, a methine group having an alkyloxy group or a carbonyl group, and specific examples include hydroxymethine group, methoxymethine group, ethoxymethine group, propyloxymethine group, butyloxymethine group, pentyloxymethine group, A hexyloxymethine group, a carbonyl group, and the like can be suitably exemplified, and a hydroxymethine group, a methoxymethine group, and a carbonyl group are particularly preferable. R1 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Can be preferably exemplified, and a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group are particularly preferable. R2 represents an alkyl group or an alkenyl group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, more preferably an alkyl group or alkenyl having 1 to 8 carbon atoms which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group. Specific examples include methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, hydroxybutyl group, Hydroxypentyl, hydroxyhexyl, hydroxyheptyl, hydroxyoctyl, methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, methoxybutyl, methoxypentyl, methoxyhexyl, methoxyheptyl, methoxyoctyl, ethoxymethyl Group, ethoxyethyl group, Toxipropyl group, ethoxybutyl group, ethoxypentyl group, ethoxyhexyl group, ethoxyheptyl group, ethoxyoctyl group, propyloxymethyl group, propyloxyethyl group, propyloxypropyl group, propyloxybutyl group, propyloxypentyl group, propyl Oxyhexyl, propyloxyheptyl, propyloxyoctyl, butyloxymethyl, butyloxyethyl, butyloxypropyl, butyloxybutyl, butyloxypentyl, butyloxyhexyl, butyloxyheptyl, butyl Oxyoctyl group, 2-propenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group, 5 − A xenyl group etc. can be illustrated preferably, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, a 2-propenyl group, a 2-butenyl group, and 2-pentenyl. And the 2-hexenyl group is particularly preferred. Said m represents the integer of 5-15, More preferably, the integer of 5-10 can be illustrated suitably. Said n represents the integer of 1-5, More preferably, the integer of 2-4 can be illustrated suitably. Of the compounds represented by the general formula (1), more preferred examples include compounds represented by the general formula (2) or the general formula (4).

ここで一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、一般式（２）において、R₃は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R₄は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい、アルキル基又はアルケニル基を表し、ｍは、５〜１５の整数、ｎは、１〜５の整数を表す。前記R₃は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが好適に例示出来、水素原子、メチル基、エチルが特に好ましい。前記R₄は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい、アルキル基又はアルケニル基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基、ヒドロキシオクチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、メトキシヘプチル基、メトキシオクチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、エトキシペンチル基、エトキシヘキシル基、エトキシヘプチル基、エトキシオクチル基、プロピルオキシメチル基、プロピルオキシエチル基、プロピルオキシプロピル基、プロピルオキシブチル基、プロピルオキシペンチル基、プロピルオキシヘキシル基、プロピルオキシヘプチル基、プロピルオキシオクチル基、ブチルオキシメチル基、ブチルオキシエチル基、ブチルオキシプロピル基、ブチルオキシブチル基、ブチルオキシペンチル基、ブチルオキシヘキシル基、ブチルオキシヘプチル基、ブチルオキシオクチル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ジブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１，３−ペンタジエニル基、１，４−ペンタジエニル基、１−へキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１，３−ヘキサジエニル基、１，４−ヘキサジエニル基、１，５−ヘキサジエニル基、１，３，５−ヘキサトリエニル基などが好適に例示出来、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基が特に好ましい。前記ｍは、５〜１５の整数を表し、より好ましくは、５〜１０の整数が好適に例示出来る。前記ｎは、１〜５の整数を表し、より好ましくは、２〜４の整数が好適に例示出来る。
一般式（２）に表される化合物の具体例を挙げれば、１０−ヒドロキシ−３−オキソ−４，６，８−ウンデカトリエノイックアシッド、１１−ヒドロキシ−４−オキソ−５，７，９−ドデカトリエノイックアシッド、１２−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８，１０−トリデカトリエノイックアシッド、１３−ヒドロキシ−６−オキソ−７，９，１１−テトラデカトリエノイックアシッド、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ペンタデカトリエノイックアシッド、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、１８−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−ノナデカトリエノイックアシッド、１９−ヒドロキシ−１２−オキソ−１３，１５，１７−イコサントリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−３−オキソ−４，６，８−ウンデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−ヒドロキシ−４−オキソ−５，７，９−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８，１０−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１３−ヒドロキシ−６−オキソ−７，９，１１−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１８−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１９−ヒドロキシ−１２−オキソ−１３，１５，１７−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−３−オキソ−４，６，８−ウンデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１１−ヒドロキシ−４−オキソ−５，７，９−ドデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１２−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８，１０−トリデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１３−ヒドロキシ−６−オキソ−７，９，１１−テトラデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ペンタデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−オクタデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１８−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−ノナデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１９−ヒドロキシ−１２−オキソ−１３，１５，１７−イコサントリエノイックアシッドエチルエステル、１０−メトキシ−３−オキソ−４，６，８−ウンデカトリエノイックアシッド、１１−メトキシ−４−オキソ−５，７，９−ドデカトリエノイックアシッド、１２−メトキシ−５−オキソ−６，８，１０−トリデカトリエノイックアシッド、１３−メトキシ−６−オキソ−７，９，１１−テトラデカトリエノイックアシッド、１４−メトキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ペンタデカトリエノイックアシッド、１５−メトキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１６−メトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１７−メトキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、１８−メトキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−ノナデカトリエノイックアシッド、１９−メトキシ−１２−オキソ−１３，１５，１７−イコサントリエノイックアシッド、１０−メトキシ−３−オキソ−４，６，８−ウンデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−メトキシ−４−オキソ−５，７，９−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−メトキシ−５−オキソ−６，８，１０−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１３−メトキシ−６−オキソ−７，９，１１−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１４−メトキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１５−メトキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１６−メトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１７−メトキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１８−メトキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１９−メトキシ−１２−オキソ−１３，１５，１７−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−３−オキソ−４，６，８−ドデカトリエノイックアシッド、１１−ヒドロキシ−４−オキソ−５，７，９−トリデカトリエノイックアシッド、１２−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８，１０−テトラデカトリエノイックアシッド、１３−ヒドロキシ−６−オキソ−７，９，１１−ペンタデカトリエノイックアシッド、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−オクタデカトリエノイックアシッド、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、１８−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−イコサントリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−３−オキソ−４，６，８−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−ヒドロキシ−４−オキソ−５，７，９−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８，１０−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１３−ヒドロキシ−６−オキソ−７，９，１１−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１８−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、１０−メトキシ−３−オキソ−４，６，８−ドデカトリエノイックアシッド、１１−メトキシ−４−オキソ−５，７，９−トリデカトリエノイックアシッド、１２−メトキシ−５−オキソ−６，８，１０−テトラデカトリエノイックアシッド、１３−メトキシ−６−オキソ−７，９，１１−ペンタデカトリエノイックアシッド、１４−メトキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１５−メトキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１６−メトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−オクタデカトリエノイックアシッド、１７−メトキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、１８−メトキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−イコサントリエノイックアシッド、１０−メトキシ−３−オキソ−４，６，８−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−メトキシ−４−オキソ−５，７，９−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−メトキシ−５−オキソ−６，８，１０−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１３−メトキシ−６−オキソ−７，９，１１−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１４−メトキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１５−メトキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１６−メトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１７−メトキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１８−メトキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、
１０−ヒドロキシ−３−オキソ−４，６，８−トリデカトリエノイックアシッド、１１−ヒドロキシ−４−オキソ−５，７，９−テトラデカトリエノイックアシッド、１２−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８，１０−ペンタデカトリエノイックアシッド、１３−ヒドロキシ−６−オキソ−７，９，１１−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−オクタデカトリエノイックアシッド、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ノナデカトリエノイックアシッド、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−イコサントリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−３−オキソ−４，６，８−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−ヒドロキシ−４−オキソ−５，７，９−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８，１０−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１３−ヒドロキシ−６−オキソ−７，９，１１−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、１０−メトキシ−３−オキソ−４，６，８−トリデカトリエノイックアシッド、１１−メトキシ−４−オキソ−５，７，９−テトラデカトリエノイックアシッド、１２−メトキシ−５−オキソ−６，８，１０−ペンタデカトリエノイックアシッド、１３−メトキシ−６−オキソ−７，９，１１−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１４−メトキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１５−メトキシ−８−オキソ−９，１１，１３−オクタデカトリエノイックアシッド、１６−メトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ノナデカトリエノイックアシッド、１７−メトキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−イコサントリエノイックアシッド、１０−メトキシ−３−オキソ−４，６，８−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−メトキシ−４−オキソ−５，７，９−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−メトキシ−５−オキソ−６，８，１０−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１３−メトキシ−６−オキソ−７，９，１１−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１４−メトキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１５−メトキシ−８−オキソ−９，１１，１３−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１６−メトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１７−メトキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−イコサントリエノイックアシッドメチルエステルなどが好適に例示出来、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｚ−オクタデカトリエノイックアシッド、特に、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｚ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）が好適に例示出来る。これは、かかる化合物には、メラニン産生抑制作用に対する力価又は皮膚貯留性などに優れ、その結果、優れた美白効果を有する利点が存する。又、化合物又は製剤中における安定性が極めて高いため、化合物又は皮膚外用剤を安定に保存することが出来ることも利点のひとつである。
Here, to describe the compound represented by the general formula (2), in the general formula (2), R ₃ represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R ₄ Represents an alkyl group or an alkenyl group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, m represents an integer of 5 to 15, and n represents an integer of 1 to 5. R ₃ represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Etc. can be suitably exemplified, and a hydrogen atom, a methyl group, and ethyl are particularly preferable. R ₄ represents an alkyl group or an alkenyl group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, Heptyl group, octyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, hydroxybutyl group, hydroxypentyl group, hydroxyhexyl group, hydroxyheptyl group, hydroxyoctyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, methoxypropyl group, Methoxybutyl, methoxypentyl, methoxyhexyl, methoxyheptyl, methoxyoctyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl, ethoxybutyl, ethoxypentyl, ethoxyhexyl, ethoxyheptyl, ethoxyio Tyl group, propyloxymethyl group, propyloxyethyl group, propyloxypropyl group, propyloxybutyl group, propyloxypentyl group, propyloxyhexyl group, propyloxyheptyl group, propyloxyoctyl group, butyloxymethyl group, butyloxy Ethyl, butyloxypropyl, butyloxybutyl, butyloxypentyl, butyloxyhexyl, butyloxyheptyl, butyloxyoctyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2- Butenyl group, 3-butenyl group, 1,3-dibutenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1,3-pentadienyl group, 1,4-pentadienyl group, 1 -Hexenyl group, 2-hexenyl group, 3 Suitable examples include hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1,3-hexadienyl, 1,4-hexadienyl, 1,5-hexadienyl, 1,3,5-hexatrienyl. Methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, 1-hydroxypropyl group, hydroxybutyl group, 2-propenyl group, 2-butenyl group, 2-pentenyl group, A 2-hexenyl group is particularly preferred. Said m represents the integer of 5-15, More preferably, the integer of 5-10 can be illustrated suitably. Said n represents the integer of 1-5, More preferably, the integer of 2-4 can be illustrated suitably.
Specific examples of the compound represented by the general formula (2) include 10-hydroxy-3-oxo-4,6,8-undecatrienoic acid, 11-hydroxy-4-oxo-5,7,9. -Dodecatrienoic acid, 12-hydroxy-5-oxo-6,8,10-tridecatrienoic acid, 13-hydroxy-6-oxo-7,9,11-tetradecatrienoic acid, 14- Hydroxy-7-oxo-8,10,12-pentadecatrienoic acid, 15-hydroxy-8-oxo-9,11,13-hexadecatrienoic acid, 16-hydroxy-9-oxo-10, 12,14-heptadecatrienoic acid, 17-hydroxy-10-oxo-11,13,15-octadecatrienoic acid 18-hydroxy-11-oxo-12,14,16-nonadecatrienoic acid, 19-hydroxy-12-oxo-13,15,17-icosantrienoic acid, 10-hydroxy-3- Oxo-4,6,8-undecatrienoic acid methyl ester, 11-hydroxy-4-oxo-5,7,9-dodecatrienoic acid methyl ester, 12-hydroxy-5-oxo-6,8, 10-tridecatrienoic acid methyl ester, 13-hydroxy-6-oxo-7,9,11-tetradecatrienoic acid methyl ester, 14-hydroxy-7-oxo-8,10,12-pentadecatrie Neuclic acid methyl ester, 15-hydroxy-8-oxo-9,11,13 Hexadecatrienoic acid methyl ester, 16-hydroxy-9-oxo-10,12,14-heptadecatrienoic acid methyl ester, 17-hydroxy-10-oxo-11,13,15-octadecatrieno Ic acid methyl ester, 18-hydroxy-11-oxo-12,14,16-nonadecatrienoic acid methyl ester, 19-hydroxy-12-oxo-13,15,17-icosantrienoic acid methyl ester, 10-hydroxy-3-oxo-4,6,8-undecatrienoic acid ethyl ester, 11-hydroxy-4-oxo-5,7,9-dodecatrienoic acid ethyl ester, 12-hydroxy-5- Oxo-6,8,10-tridecatrie Noic acid ethyl ester, 13-hydroxy-6-oxo-7,9,11-tetradecatrienoic acid ethyl ester, 14-hydroxy-7-oxo-8,10,12-pentadecatrienoic acid ethyl Ester, 15-hydroxy-8-oxo-9,11,13-hexadecatrienoic acid ethyl ester, 16-hydroxy-9-oxo-10,12,14-heptadecatrienoic acid ethyl ester, 17- Hydroxy-10-oxo-11,13,15-octadecatrienoic acid ethyl ester, 18-hydroxy-11-oxo-12,14,16-nonadecatrienoic acid ethyl ester, 19-hydroxy-12 Oxo-13,15,17-icosantrie Ic acid ethyl ester, 10-methoxy-3-oxo-4,6,8-undecatrienoic acid, 11-methoxy-4-oxo-5,7,9-dodecatrienoic acid, 12-methoxy-5 -Oxo-6,8,10-tridecatrienoic acid, 13-methoxy-6-oxo-7,9,11-tetradecatrienoic acid, 14-methoxy-7-oxo-8,10,12- Pentadecatrienoic acid, 15-methoxy-8-oxo-9,11,13-hexadecatrienoic acid, 16-methoxy-9-oxo-10,12,14-heptadecatrienoic acid, 17 -Methoxy-10-oxo-11,13,15-octadecatrienoic acid, 18-methoxy-11-o So-12,14,16-nonadecatrienoic acid, 19-methoxy-12-oxo-13,15,17-icosantrienoic acid, 10-methoxy-3-oxo-4,6,8-unde Cattrienoic acid methyl ester, 11-methoxy-4-oxo-5,7,9-dodecatrienoic acid methyl ester, 12-methoxy-5-oxo-6,8,10-tridecatrienoic acid methyl ester 13-methoxy-6-oxo-7,9,11-tetradecatrienoic acid methyl ester, 14-methoxy-7-oxo-8,10,12-pentadecatrienoic acid methyl ester, 15-methoxy -8-oxo-9,11,13-hexadecatrienoic acid methyl ester, 16-methoxy-9-oxo-10,12,14-heptadecatrienoic acid methyl ester, 17-methoxy-10-oxo-11,13,15-octadecatrienoic acid methyl ester, 18-methoxy- 11-oxo-12,14,16-nonadecatrienoic acid methyl ester, 19-methoxy-12-oxo-13,15,17-icosantrienoic acid methyl ester, 10-hydroxy-3-oxo-4 , 6,8-dodecatrienoic acid, 11-hydroxy-4-oxo-5,7,9-tridecatrienoic acid, 12-hydroxy-5-oxo-6,8,10-tetradecatrienoic Acid, 13-hydroxy-6-oxo-7,9,11-pentadecatrienoy Quadracid, 14-hydroxy-7-oxo-8,10,12-hexadecatrienoic acid, 15-hydroxy-8-oxo-9,11,13-heptadecatrienoic acid, 16-hydroxy-9- Oxo-10,12,14-octadecatrienoic acid, 17-hydroxy-10-oxo-11,13,15-nonadecatrienoic acid, 18-hydroxy-11-oxo-12,14,16- Icosantrienoic acid, 10-hydroxy-3-oxo-4,6,8-dodecatrienoic acid methyl ester, 11-hydroxy-4-oxo-5,7,9-tridecatrienoic acid methyl ester, 12-hydroxy-5-oxo-6,8,10-tetradecatrienoic acid Demethyl ester, 13-hydroxy-6-oxo-7,9,11-pentadecatrienoic acid methyl ester, 14-hydroxy-7-oxo-8,10,12-hexadecatrienoic acid methyl ester, 15-hydroxy-8-oxo-9,11,13-heptadecatrienoic acid methyl ester, 16-hydroxy-9-oxo-10,12,14-octadecatrienoic acid methyl ester, 17-hydroxy- 10-oxo-11,13,15-nonadecatrienoic acid methyl ester, 18-hydroxy-11-oxo-12,14,16-icosantrienoic acid methyl ester, 10-methoxy-3-oxo-4 , 6,8-dodecatrienoic acid, 11-meth Xyl-4-oxo-5,7,9-tridecatrienoic acid, 12-methoxy-5-oxo-6,8,10-tetradecatrienoic acid, 13-methoxy-6-oxo-7,9 , 11-pentadecatrienoic acid, 14-methoxy-7-oxo-8,10,12-hexadecatrienoic acid, 15-methoxy-8-oxo-9,11,13-heptadecatrienoic Acid, 16-methoxy-9-oxo-10,12,14-octadecatrienoic acid, 17-methoxy-10-oxo-11,13,15-nonadecatrienoic acid, 18-methoxy-11- Oxo-12,14,16-icosantrienoic acid, 10-methoxy-3-oxo-4,6,8-dodecatrienoy Quadratic methyl ester, 11-methoxy-4-oxo-5,7,9-tridecatrienoic acid methyl ester, 12-methoxy-5-oxo-6,8,10-tetradecatrienoic acid methyl ester, 13-methoxy-6-oxo-7,9,11-pentadecatrienoic acid methyl ester, 14-methoxy-7-oxo-8,10,12-hexadecatrienoic acid methyl ester, 15-methoxy- 8-oxo-9,11,13-heptadecatrienoic acid methyl ester, 16-methoxy-9-oxo-10,12,14-octadecatrienoic acid methyl ester, 17-methoxy-10-oxo- 11,13,15-nonadecatrienoic acid methyl ester, 8-methoxy-11-oxo -12,14,16- equalize Suntory enoic acid methyl ester,
10-hydroxy-3-oxo-4,6,8-tridecatrienoic acid, 11-hydroxy-4-oxo-5,7,9-tetradecatrienoic acid, 12-hydroxy-5-oxo-6 , 8,10-pentadecatrienoic acid, 13-hydroxy-6-oxo-7,9,11-hexadecatrienoic acid, 14-hydroxy-7-oxo-8,10,12-heptadecatrie Noic acid, 15-hydroxy- 8 -oxo-9,11,13-octadecatrienoic acid, 16-hydroxy-9-oxo-10,12,14-nonadecatrienoic acid, 17-hydroxy- 10-oxo-11,13,15-icosantrienoic acid, 10-hydroxy-3-oxo-4,6, 8-tridecatrienoic acid methyl ester, 11-hydroxy-4-oxo-5,7,9-tetradecatrienoic acid methyl ester, 12-hydroxy-5-oxo-6,8,10-pentadecatrie Neuclic acid methyl ester, 13-hydroxy-6-oxo-7,9,11-hexadecatrienoic acid methyl ester, 14-hydroxy-7-oxo-8,10,12-heptadecatrienoic acid methyl Ester, 15-hydroxy-8-oxo-9,11,13-octadecatrienoic acid methyl ester, 16-hydroxy-9-oxo-10,12,14-nonadecatrienoic acid methyl ester, 17- Hydroxy-10-oxo-11,13,15-icosant Enoic acid methyl ester, 10-methoxy-3-oxo-4,6,8-tridecatrienoic acid, 11-methoxy-4-oxo-5,7,9-tetradecatrienoic acid, 12-methoxy -5-oxo-6,8,10-pentadecatrienoic acid, 13-methoxy-6-oxo-7,9,11-hexadecatrienoic acid, 14-methoxy-7-oxo-8,10 , 12-heptadecatrienoic acid, 15-methoxy-8-oxo-9,11,13-octadecatrienoic acid, 16-methoxy-9-oxo-10,12,14-nonadecatrienoic Acid, 17-methoxy-10-oxo-11,13,15-icosantrienoic acid, 10-methoxy-3 Oxo-4,6,8-tridecatrienoic acid methyl ester, 11-methoxy-4-oxo-5,7,9-tetradecatrienoic acid methyl ester, 12-methoxy-5-oxo-6,8 , 10-pentadecatrienoic acid methyl ester, 13-methoxy-6-oxo-7,9,11-hexadecatrienoic acid methyl ester, 14-methoxy-7-oxo-8,10,12-hepta Decatrienoic acid methyl ester, 15-methoxy-8-oxo-9,11,13-octadecatrienoic acid methyl ester, 16-methoxy-9-oxo-10,12,14-nonadecatrienoic Acid methyl ester, 17-methoxy-10-oxo-11,13,15-icosane Preferred examples include trienoic acid methyl ester, 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14Z-octadecatrienoic acid, particularly 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14Z- A suitable example is octadecatrienoic acid ( Corchorifatty acid B). This is because such a compound has an advantage of having an excellent whitening effect as a result of being excellent in a titer with respect to an inhibitory action on melanin production or skin retention. Another advantage is that the compound or the external preparation for skin can be stably stored because the stability in the compound or the preparation is extremely high.

ここで一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、一般式（４）において、Ｒ₅及びＲ₆は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ₇は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良いアルキル基又はアルケニル基を表し、ｍは、５〜１５の整数、ｎは、１〜５の整数を表す。前記R₅及びR₆は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが好適に例示出来、水素原子、メチル基、エチルが特に好ましい。前記R₇は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良いアルキル基又はアルケニル基を表し、より好ましくは、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基又はアルケニル基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基、ヒドロキシオクチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、メトキシヘプチル基、メトキシオクチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、エトキシペンチル基、エトキシヘキシル基、エトキシヘプチル基、エトキシオクチル基、プロピルオキシメチル基、プロピルオキシエチル基、プロピルオキシプロピル基、プロピルオキシブチル基、プロピルオキシペンチル基、プロピルオキシヘキシル基、プロピルオキシヘプチル基、プロピルオキシオクチル基、ブチルオキシメチル基、ブチルオキシエチル基、ブチルオキシプロピル基、ブチルオキシブチル基、ブチルオキシペンチル基、ブチルオキシヘキシル基、ブチルオキシヘプチル基、ブチルオキシオクチル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基などが好適に例示出来、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基が特に好ましい。前記ｍは、５〜１５の整数を表し、より好ましくは、５〜１０の整数が好適に例示出来る。前記ｎは、１〜５の整数を表し、より好ましくは、２〜４の整数が好適に例示出来る。
一般式（２）に表される化合物の具体例を挙げれば、３−ヒドロキシ−４，６，９−ウンデカトリエノイックアシッド、４−ヒドロキシ−５，７，１０−ドデカトリエノイックアシッド、５−ヒドロキシ−６，８，１１−トリデカトリエノイックアシッド、６−ヒドロキシ−７，９，１２−テトラデカトリエノイックアシッド、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ペンタデカトリエノイックアシッド、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−ヘキサデカトリエノイックアシッド、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−オクタデカトリエノイックアシッド、１１−ヒドロキシ−１２，１４，１７−ノナデカトリエノイックアシッド、１２−ヒドロキシ−１３，１５，１８−イコサントリエノイックアシッド、３−ヒドロキシ−４，６，９−ウンデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−ヒドロキシ−５，７，１０−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−ヒドロキシ−６，８，１１−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−ヒドロキシ−７，９，１２−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−ヒドロキシ−１２，１４，１７−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−ヒドロキシ−１３，１５，１８−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−４，６，９−ウンデカトリエノイックアシッド、４−メトキシ−５，７，１０−ドデカトリエノイックアシッド、５−メトキシ−６，８，１１−トリデカトリエノイックアシッド、６−メトキシ−７，９，１２−テトラデカトリエノイックアシッド、７−メトキシ−８，１０，１３−ペンタデカトリエノイックアシッド、８−メトキシ−９，１１，１４−ヘキサデカトリエノイックアシッド、９−メトキシ−１０，１２，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１０−メトキシ−１１，１３，１６−オクタデカトリエノイックアシッド、１１−メトキシ−１２，１４，１７−ノナデカトリエノイックアシッド、１２−メトキシ−１３，１５，１８−イコサントリエノイックアシッド、３−メトキシ−４，６，９−ウンデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−メトキシ−５，７，１０−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−メトキシ−６，８，１１−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−メトキシ−７，９，１２−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−メトキシ−８，１０，１３−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−メトキシ−９，１１，１４−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−メトキシ−１０，１２，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−メトキシ−１１，１３，１６−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−メトキシ−１２，１４，１７−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−メトキシ−１３，１５，１８−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−４，６，９−ドデカトリエノイックアシッド、４−ヒドロキシ−５，７，１０−トリデカトリエノイックアシッド、５−ヒドロキシ−６，８，１１−テトラデカトリエノイックアシッド、６−ヒドロキシ−７，９，１２−ペンタデカトリエノイックアシッド、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッド、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッド、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−ノナデカトリエノイックアシッド、１１−ヒドロキシ−１２，１４，１７−イコサントリエノイックアシッド、３−ヒドロキシ−４，６，９−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−ヒドロキシ−５，７，１０−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−ヒドロキシ−６，８，１１−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−ヒドロキシ−７，９，１２−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−ヒドロキシ−１２，１４，１７−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−４，６，９−ドデカトリエノイックアシッド、４−メトキシ−５，７，１０−トリデカトリエノイックアシッド、５−メトキシ−６，８，１１−テトラデカトリエノイックアシッド、６−メトキシ−７，９，１２−ペンタデカトリエノイックアシッド、７−メトキシ−８，１０，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッド、８−メトキシ−９，１１，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッド、９−メトキシ−１０，１２，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、１０−メトキシ−１１，１３，１６−ノナデカトリエノイックアシッド、１１−メトキシ−１２，１４，１７−イコサントリエノイックアシッド、３−メトキシ−４，６，９−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−メトキシ−５，７，１０−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−メトキシ−６，８，１１−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−メトキシ−７，９，１２−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−メトキシ−８，１０，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−メトキシ−９，１１，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−メトキシ−１０，１２，１５−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−メトキシ−１１，１３，１６−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−メトキシ−１２，１４，１７−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−４，６，９−トリデカトリエノイックアシッド、４−ヒドロキシ−５，７，１０−テトラデカトリエノイックアシッド、５−ヒドロキシ−６，８，１１−ペンタデカトリエノイックアシッド、６−ヒドロキシ−７，９，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッド、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッド、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−オクタデカトリエノイックアシッド、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、イコサントリエノイックアシッド、３−ヒドロキシ−４，６，９−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−ヒドロキシ−５，７，１０−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−ヒドロキシ−６，８，１１−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−ヒドロキシ−７，９，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−４，６，９−トリデカトリエノイックアシッド、４−メトキシ−５，７，１０−テトラデカトリエノイックアシッド、５−メトキシ−６，８，１１−ペンタデカトリエノイックアシッド、６−メトキシ−７，９，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッド、７−メトキシ−８，１０，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッド、８−メトキシ−９，１１，１４−オクタデカトリエノイックアシッド、９−メトキシ−１０，１２，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−イコサ
ントリエノイックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−４，６，９−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−メトキシ−５，７，１０−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−メトキシ−６，８，１１−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−メトキシ−７，９，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−メトキシ−８，１０，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−メトキシ−９，１１，１４−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−メトキシ−１０，１２，１５−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−イコサントリエノイックアシッドメチルエステルなどが好適に例示出来、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、特に、９−ヒドロキシ−１０E，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッドが好ましい。これは、かかる化合物には、メラニン産生抑制作用に対する力価又は皮膚貯留性などに優れ、その結果、優れた美白効果を有する利点が存する。加えて、細胞毒性も低く、投与量として有効性を越える量を設定することも出来る。又、化合物又は製剤中における安定性が極めて高いため、化合物又は皮膚外用剤を安定に保管することが出来ることも利点のひとつである。
Here, the compound represented by the general formula (4) will be described. In the general formula (4), R ₅ and R ₆ represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. , R ₇ represents an alkyl group or an alkenyl group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, m represents an integer of 5 to 15, and n represents an integer of 1 to 5. R ₅ and R ₆ represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a pentyl group. And a hexyl group can be preferably exemplified, and a hydrogen atom, a methyl group, and ethyl are particularly preferable. R ₇ represents an alkyl group or an alkenyl group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, and more preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, or Represents an alkenyl group, and specific examples include methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, hydroxybutyl group , Hydroxypentyl group, hydroxyhexyl group, hydroxyheptyl group, hydroxyoctyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, methoxypropyl group, methoxybutyl group, methoxypentyl group, methoxyhexyl group, methoxyheptyl group, methoxyoctyl group, ethoxy Methyl group, ethoxyethyl group, Xypropyl group, ethoxybutyl group, ethoxypentyl group, ethoxyhexyl group, ethoxyheptyl group, ethoxyoctyl group, propyloxymethyl group, propyloxyethyl group, propyloxypropyl group, propyloxybutyl group, propyloxypentyl group, propyloxy Hexyl, propyloxyheptyl, propyloxyoctyl, butyloxymethyl, butyloxyethyl, butyloxypropyl, butyloxybutyl, butyloxypentyl, butyloxyhexyl, butyloxyheptyl, butyloxy Octyl group, 2-propenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group, 5- A xenyl group etc. can be illustrated suitably, and a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a 1-hydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, a 2-propenyl group, 2- A butenyl group, a 2-pentenyl group, and a 2-hexenyl group are particularly preferable. Said m represents the integer of 5-15, More preferably, the integer of 5-10 can be illustrated suitably. Said n represents the integer of 1-5, More preferably, the integer of 2-4 can be illustrated suitably.
Specific examples of the compound represented by the general formula (2) include 3-hydroxy-4,6,9-undecatrienoic acid, 4-hydroxy-5,7,10-dodecatrienoic acid, 5 -Hydroxy-6,8,11-tridecatrienoic acid, 6-hydroxy-7,9,12-tetradecatrienoic acid, 7-hydroxy-8,10,13-pentadecatrienoic acid, 8 -Hydroxy-9,11,14-hexadecatrienoic acid, 9-hydroxy-10,12,15-heptadecatrienoic acid, 10-hydroxy-11,13,16-octadecatrienoic acid, 11-hydroxy-12,14,17-nonadecatrienoic acid, 12-hydroxy-13,15,18 Icosantrienoic acid, 3-hydroxy-4,6,9-undecatrienoic acid methyl ester, 4-hydroxy-5,7,10-dodecatrienoic acid methyl ester, 5-hydroxy-6,8, 11-tridecatrienoic acid methyl ester, 6-hydroxy-7,9,12-tetradecatrienoic acid methyl ester, 7-hydroxy-8,10,13-pentadecatrienoic acid methyl ester, 8- Hydroxy-9,11,14-hexadecatrienoic acid methyl ester, 9-hydroxy-10,12,15-heptadecatrienoic acid methyl ester, 10-hydroxy-11,13,16-octadecatrieno Ic acid methyl ester, 11 Hydroxy-12,14,17-nonadecatrienoic acid methyl ester, 12-hydroxy-13,15,18-icosantrienoic acid methyl ester, 3-methoxy-4,6,9-undecatrienoic acid 4-methoxy-5,7,10-dodecatrienoic acid, 5-methoxy-6,8,11-tridecatrienoic acid, 6-methoxy-7,9,12-tetradecatrienoic acid, 7-methoxy-8,10,13-pentadecatrienoic acid, 8-methoxy-9,11,14-hexadecatrienoic acid, 9-methoxy-10,12,15-heptadecatrienoic acid 10-methoxy-11,13,16-octadecatrienoic acid, 11-me Toxi-12,14,17-nonadecatrienoic acid, 12-methoxy-13,15,18-icosantrienoic acid, 3-methoxy-4,6,9-undecatrienoic acid methyl ester, 4 -Methoxy-5,7,10-dodecatrienoic acid methyl ester, 5-methoxy-6,8,11-tridecatrienoic acid methyl ester, 6-methoxy-7,9,12-tetradecatrienoic Acid methyl ester, 7-methoxy-8,10,13-pentadecatrienoic acid methyl ester, 8-methoxy-9,11,14-hexadecatrienoic acid methyl ester, 9-methoxy-10,12, 15-heptadecatrienoic acid methyl ester, 10-methoxy -11,13,16-octadecatrienoic acid methyl ester, 11-methoxy-12,14,17-nonadecatrienoic acid methyl ester, 12-methoxy-13,15,18-icosantrienoic acid Methyl ester, 3-hydroxy-4,6,9-dodecatrienoic acid, 4-hydroxy-5,7,10-tridecatrienoic acid, 5-hydroxy-6,8,11-tetradecatrienoic Acid, 6-hydroxy-7,9,12-pentadecatrienoic acid, 7-hydroxy-8,10,13-hexadecatrienoic acid, 8-hydroxy-9,11,14-heptadecatrieno Ic acid, 9-hydroxy-10,12,15-octadecatrienoic Acid, 10-hydroxy-11,13,16-nonadecatrienoic acid, 11-hydroxy-12,14,17-icosantrienoic acid, 3-hydroxy-4,6,9-dodecatrienoic acid Methyl ester, 4-hydroxy-5,7,10-tridecatrienoic acid methyl ester, 5-hydroxy-6,8,11-tetradecatrienoic acid methyl ester, 6-hydroxy-7,9,12- Pentadecatrienoic acid methyl ester, 7-hydroxy-8,10,13-hexadecatrienoic acid methyl ester, 8-hydroxy-9,11,14-heptadecatrienoic acid methyl ester, 9-hydroxy -10,12,15-octadecatrienoic Quadracid methyl ester, 10-hydroxy-11,13,16-nonadecatrienoic acid methyl ester, 11-hydroxy-12,14,17-icosantrienoic acid methyl ester, 3-methoxy-4,6, 9-dodecatrienoic acid, 4-methoxy-5,7,10-tridecatrienoic acid, 5-methoxy-6,8,11-tetradecatrienoic acid, 6-methoxy-7,9,12 Pentadecatrienoic acid, 7-methoxy-8,10,13-hexadecatrienoic acid, 8-methoxy-9,11,14-heptadecatrienoic acid, 9-methoxy-10,12, 15-octadecatrienoic acid, 10-methoxy-11,13,16-nonadeca Lienoic acid, 11-methoxy-12,14,17-icosantrienoic acid, 3-methoxy-4,6,9-dodecatrienoic acid methyl ester, 4-methoxy-5,7,10-tride Catrienoic acid methyl ester, 5-methoxy-6,8,11-tetradecatrienoic acid methyl ester, 6-methoxy-7,9,12-pentadecatrienoic acid methyl ester, 7-methoxy-8 , 10,13-Hexadecatrienoic acid methyl ester, 8-methoxy-9,11,14-heptadecatrienoic acid methyl ester, 9-methoxy-10,12,15-octadecatrienoic acid methyl ester Ester, 10-methoxy-11,13,16-nonadecat Enoic acid methyl ester, 11-methoxy-12,14,17-icosantrienoic acid methyl ester, 3-hydroxy-4,6,9-tridecatrienoic acid, 4-hydroxy-5,7,10- Tetradecatrienoic acid, 5-hydroxy-6,8,11-pentadecatrienoic acid, 6-hydroxy-7,9,12-hexadecatrienoic acid, 7-hydroxy-8,10,13 -Heptadecatrienoic Acid, 8-Hydroxy-9,11,14-Octadecatrienoic Acid, 9-Hydroxy-10,12,15-Nonadecatrienoic Acid, Icosantrienoic Acid, 3- Hydroxy-4,6,9-tridecatrienoic acid methyl ester 4-hydroxy-5,7,10-tetradecatrienoic acid methyl ester, 5-hydroxy-6,8,11-pentadecatrienoic acid methyl ester, 6-hydroxy-7,9,12- Hexadecatrienoic acid methyl ester, 7-hydroxy-8,10,13-heptadecatrienoic acid methyl ester, 8-hydroxy-9,11,14-octadecatrienoic acid methyl ester, 9-hydroxy -10,12,15-nonadecatrienoic acid methyl ester, 10-hydroxy-11,13,16-icosantrienoic acid methyl ester, 3-methoxy-4,6,9-tridecatrienoic acid, 4-methoxy-5,7,10-tetradecatrienoy Quad, 5-methoxy-6,8,11-pentadecatrienoic acid, 6-methoxy-7,9,12-hexadecatrienoic acid, 7-methoxy-8,10,13-heptadecatrieno Ic acid, 8-methoxy-9,11,14-octadecatrienoic acid, 9-methoxy-10,12,15-nonadecatrienoic acid, 10-hydroxy-11,13,16-icosantrieno Ic acid methyl ester, 3-methoxy-4,6,9-tridecatrienoic acid methyl ester, 4-methoxy-5,7,10-tetradecatrienoic acid methyl ester, 5-methoxy-6,8, 11-pentadecatrienoic acid methyl ester, 6-methoxy-7,9,12-he Sadecatrienoic acid methyl ester, 7-methoxy-8,10,13-heptadecatrienoic acid methyl ester, 8-methoxy-9,11,14-octadecatrienoic acid methyl ester, 9-methoxy- Preferred examples include 10,12,15-nonadecatrienoic acid methyl ester, 10-hydroxy-11,13,16-icosantrienoic acid methyl ester, and 9-hydroxy-10,12,15-octa. Decatrienoic acid, especially 9-hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid is preferred. This is because such a compound has an advantage of having an excellent whitening effect as a result of being excellent in a titer with respect to an inhibitory action on melanin production or skin retention. In addition, the cytotoxicity is low, and an amount exceeding the effectiveness can be set as a dose. Another advantage is that the compound or the external preparation for skin can be stored stably because the stability in the compound or the preparation is extremely high.

斯くして得られた一般式（１）で表されるヒドロキシカルボン酸誘導体をそのまま使用することも出来るし、アルカリと共に処理するなどして、塩の形態として使用することも出来る。ヒドロキシトリエンカルボン酸誘導体の塩としては、生理的に許容される塩であれば特に限定されない。生理的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。 The hydroxycarboxylic acid derivative represented by the general formula (1) thus obtained can be used as it is, or can be used in the form of a salt by treating with an alkali. The salt of the hydroxytrienecarboxylic acid derivative is not particularly limited as long as it is a physiologically acceptable salt. Physiologically acceptable salts include alkali metals such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metals such as calcium salts and magnesium salts, triethylamine salts, triethanolamine salts, ammonium salts, monoethanolamine salts, piperidine salts. Preferred examples include basic amino acid salts such as organic amine salts such as lysine salts and alginates.

この様な一般式（１）に表されるヒドロキシカルボン酸誘導体は、天然にも存していることから、天然物より抽出し、精製を行い得ることも出来る（例えば、Chem．Pharm．Bull．，46（6），1008-1014（1998））。一般式（１）に表されるヒドロキシカルボン酸誘導体としては、例えば、下記の化合物１及び化合物２に表されるヒドロキカルボン酸誘導体の１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）又は９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッドが例示出来、これら化合物は、シソ科メリッサ属メリッサの植物体の抽出物に含有される。かかるシソ科メリッサ属メリッサの抽出物作製に用いる植物部位としては、全草または地上部が好適に例示出来る。メリッサは、南ヨ−ロッパ原産の植物であり、比較的早い時期に日本に移入され、現在は日本全土においてその成育が認められ、一部には自生しているところも存する。本発明の実施例では、日本で育成されたメリッサを購入し、使用した。抽出に際して、植物体乃至はその乾燥物は予め、粉砕或いは細切して抽出効率を向上させるように加工することが好ましい。抽出物は、植物体乃至はその乾燥物１質量部に対して、溶媒を１〜３０質量部加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬する。浸漬後は、室温まで冷却し、所望により不溶物を除去した後、溶媒を減圧濃縮するなどにより除去することが出来る。しかる後、シリカゲルやイオン交換樹脂を充填したカラムクロマトグラフィ−などで分画精製し、所望の抽出物を得ることが出来る。
Since such a hydroxycarboxylic acid derivative represented by the general formula (1) exists in nature, it can be extracted from a natural product and purified (for example, Chem. Pharm. Bull. 46 (6), 1008-1014 (1998)). Examples of the hydroxycarboxylic acid derivative represented by the general formula (1) include 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadeca of the hydroxycarboxylic acid derivatives represented by the following compounds 1 and 2. Examples thereof include trichnoic acid ( Corchorifatty acid B) or 9-hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid, and these compounds are contained in the extract of the plant of Melissa family Melissa. Examples of the plant part used for producing the extract of the Lamiaceae Melissa genus Melissa can preferably be whole grass or the above-ground part. Melissa is a plant native to Southern Europe and was introduced to Japan at a relatively early stage, and its growth is now recognized throughout Japan, with some being native. In the examples of the present invention, Melissa grown in Japan was purchased and used. At the time of extraction, it is preferable to process the plant body or its dried product in advance so as to improve the extraction efficiency by crushing or chopping. For the extract, 1 to 30 parts by mass of a solvent is added to 1 part by mass of the plant or the dried product, and the extract is immersed for several days at room temperature and for several hours at a temperature near the boiling point. After the immersion, the solution can be cooled to room temperature, insoluble matter can be removed if desired, and then the solvent can be removed by concentration under reduced pressure. Thereafter, fractionation and purification can be performed by column chromatography packed with silica gel or an ion exchange resin to obtain a desired extract.

１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド
（Corchorifatty acid B）（化合物１）

16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrienoic acid ( Corchorifatty acid B) (compound 1)

９−ヒドロキシ−１０E，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッド（化合物２）

9-hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid (compound 2)

前記抽出溶媒としては、極性溶媒が好ましく、水、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ルなどのアルコ−ル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル類から選択される１種乃至は２種以上が好適に例示出来、５０〜９０％、より好ましくは、６０〜８０％含有エタノ−ルが特に好適に例示出来る。 The extraction solvent is preferably a polar solvent, alcohols such as water, ethanol, isopropyl alcohol and butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran. One or two or more selected from the above can be preferably exemplified, and 50 to 90%, more preferably 60 to 80% ethanol can be particularly suitably exemplified.

メラニン産生抑制作用は、前記一般式（１）に表される化合物をマ−カ−とすることが出来、一般式（１）で表される化合物の中でも、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）（化合物１）の含有量をマ−カ−とすることが出来、この成分が、２０〜５００（μｇ/ｍＬ）程度の濃度、より好ましくは３０〜２００（μｇ/ｍＬ）、さらに好ましくは、５０〜１００（μｇ/ｍＬ）になるように調整するのが好ましい。これは、かかる成分自体が前記メラニン産生抑制作用を有すると共に、前記メラニン産生抑制作用を有し、且つ、細胞毒性が低い分画が前記の一般式（１）に表される化合物、取り分け、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）（化合物１）が含有される分画と一致するため、これの含有量を前記作用のマ−カ−とすることが出来るためである。この様に、シソ科メリッサ属メリッサより得られる抽出物は、生体内におけるメラニン産生を抑制することにより、紫外線暴露によるシミ、ソバカス、色黒、老人性色素斑などの色素沈着症を予防又は改善することが期待される。即ち、本発明のシソ科メリッサ属メリッサより得られる抽出物は、メラニン産生抑制作用を通じ、色素沈着が関与する疾患治療に対する有効成分として機能を発現する。尚、本発明においては、抽出物とは、抽出物自体、抽出物を分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。
The inhibitory action on melanin production can be obtained by using the compound represented by the general formula (1) as a marker, and among the compounds represented by the general formula (1), 16-hydroxy-9-oxo-10E. , 12E, 14E- Octadecatrienoic acid B (Compound 1) can be used as a marker, and this component has a concentration of about 20 to 500 (μg / mL), More preferably, it is adjusted to be 30 to 200 (μg / mL), and more preferably 50 to 100 (μg / mL). This is because the component itself has the melanin production inhibitory action, the melanin production inhibitory action, and the fraction having low cytotoxicity is the compound represented by the general formula (1), in particular, 16 -Hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E- Octadecatrienoic acid ( Corchorifatty acid B) (compound 1) is contained in the fraction containing it, It is because it can be set as-. In this way, the extract obtained from Melissa family Melissa genus Melissa prevents or improves pigmentation such as spots, buckwheat, dark black, senile pigment spots caused by UV exposure by suppressing melanin production in vivo. Is expected to do. That is, the extract obtained from the genus Melissa of the present invention exhibits a function as an active ingredient for treatment of diseases involving pigmentation through an inhibitory action on melanin production. In the present invention, the extract means a generic name of the extract itself, a fraction obtained by fractionating and purifying the extract, the extract or fraction, and the solvent-removed product of the purified product.

また、シソ科メリッサ属メリッサの植物体より後記の精製方法に従い単離精製した１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）（化合物１）の含有量の定量は、例えば、精製して得られた化合物標品を用いて、マスクロマトグラフィ−（例えば、マスクロマトグラフィ−測定条件としては、以下の測定条件が好適に例示出来る）測定することが出来る。
カラム： ZORBAX Eclipse VDB-C18 4.6×50ｍｍ 1.8μm
カラム温度：室温
移動相： 65%アセトニトリル
流量： 1.0（mL/min）
注入量： 1（μL）
検出： 307[M+H]（SIM） Further, 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrienoic acid ( Corchorifatty acid B) (compound 1) isolated and purified from a plant body of the genus Melissa family Melissa according to the purification method described below. The content can be quantified by, for example, mass chromatography (for example, the following measurement conditions can be suitably exemplified as the mass chromatography-measurement conditions) using a compound preparation obtained by purification. .
Column: ZORBAX Eclipse VDB-C18 4.6 × 50mm 1.8μm
Column temperature: Room temperature Mobile phase: 65% acetonitrile Flow rate: 1.0 (mL / min)
Injection volume: 1 (μL)
Detection: 307 [M + H] (SIM)

本発明の皮膚外用剤には、上記の様にして得られるヒドロキシカルボン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩のうち、１種又は２種以上を組み合わせて用いることが出来、又、ヒドロキシカルボン酸誘導体を含有するシソ科の植物体の抽出物としてこれを用いることも出来る。尚、本発明においては、抽出物とは、抽出物自体、抽出物を分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。
The external preparation for skin of the present invention can be used alone or in combination of two or more of the hydroxycarboxylic acid derivatives obtained as described above and / or their pharmacologically acceptable salts. It can also be used as an extract of a Labiatae plant containing a hydroxycarboxylic acid derivative. In the present invention, the extract means a generic name of the extract itself, a fraction obtained by fractionating and purifying the extract, the extract or fraction, and the solvent-removed product of the purified product.

＜２＞本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、メラニン産生抑制作用を有しており、メラニン産生抑制又は美白用の皮膚外用剤に適応するのが好ましい。具体的には、本発明の皮膚外用剤は、紫外線暴露によるシミ、ソバカス、色黒、老人性色素斑などの色素沈着症を予防又は改善するための皮膚外用剤として好適である。 <2> Skin external preparation of the present invention The skin external preparation of the present invention has a melanin production inhibitory action, and is preferably applied to a skin external preparation for melanin production suppression or whitening. Specifically, the external preparation for skin of the present invention is suitable as an external preparation for skin to prevent or ameliorate pigmentation such as stains, buckwheat, dark black, and senile pigment spots caused by exposure to ultraviolet rays.

本発明の皮膚外用剤は、ヒドロキシカルボン酸誘導体及び／又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤において、ヒドロキシカルボン酸誘導体及び／又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（１）に表されるヒドロキシカルボン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、１種又は２種以上を組み合わせて用い、一般式（１）に表される化合物をそのまま皮膚外用剤に配合してもよく、またヒドロキシカルボン酸誘導体を含有するシソ科メリッサ属メリッサの抽出物として配合することも出来る。尚、本発明の抽出物とは、抽出物自体、抽出物を分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。この様なヒドロキシカルボン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の粗製物を本発明の皮膚外用剤に含有させることは、処方の自由度が大きくなるという点でより好ましい。 The external preparation for skin of the present invention contains a hydroxycarboxylic acid derivative and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. In the external preparation for skin of the present invention, the hydroxycarboxylic acid derivative and / or its pharmacologically acceptable salt is the hydroxycarboxylic acid derivative represented by the general formula (1) and / or their pharmacologically acceptable salt. Among these salts, one or a combination of two or more may be used, and the compound represented by the general formula (1) may be blended as it is in the external preparation for skin, and the genus Melissa family containing a hydroxycarboxylic acid derivative It can also be blended as Melissa extract. The extract of the present invention is a generic term for the extract itself, a fraction obtained by fractionating and purifying the extract, the extract or fraction, the extract or fraction, and the solvent-removed product of the purified product. . Inclusion of such a hydroxycarboxylic acid derivative and / or a pharmacologically acceptable salt thereof in the external preparation for skin of the present invention is more preferable in terms of increasing the degree of freedom of formulation.

本発明の皮膚外用剤は、シソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物中に、ヒドロキシカルボン酸誘導体及び／又はその薬理学的に許容される塩を、２０〜５００（μｇ/ｍL）含有していることが好ましく、３０〜２００（μｇ/ｍL）含有していることが更に好ましく、５０〜１００（μｇ/ｍL）含有していることが特に好ましい。日焼け（紫外線）などによるシミ、シバカス、色黒などの発生を予防することを目的とした化粧料の如き皮膚外用剤に用いる場合には、前記の植物抽出物が、０．０１質量％〜５質量％、より好ましくは、０．１〜３質量％、また、色素沈着症の改善を目的とした薬剤として皮膚外用剤に用いる場合には、０．０１質量％〜５質量％、より好ましくは、０．１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、植物抽出物の含有量が、皮膚外用剤全量に対し、０．０１質量％より少なくなると、メラニン産生抑制作用がかなり低下し、一方、５質量％を越える量を用いても効果が頭打ちになるので、上記範囲で含有することが望ましい。 The skin external preparation of the present invention contains 20 to 500 (μg / mL) of a hydroxycarboxylic acid derivative and / or a pharmacologically acceptable salt thereof in a plant extract obtained from Melissaaceae Melissa. Preferably, it contains 30 to 200 (μg / mL), and more preferably contains 50 to 100 (μg / mL). When used in a skin external preparation such as a cosmetic for the purpose of preventing the occurrence of stains, wrinkles, dark black and the like due to sunburn (ultraviolet rays), the plant extract contains 0.01% by mass to 5% by mass. % By mass, more preferably 0.1 to 3% by mass, and 0.01% by mass to 5% by mass, more preferably, when used as a skin external preparation as an agent for improving pigmentation It is preferable to contain 0.1 mass%-3 mass%. This is because, when the content of the plant extract is less than 0.01% by mass relative to the total amount of the external preparation for skin, the melanin production inhibitory action is considerably reduced, while the effect of using an amount exceeding 5% by mass is also effective. Since it reaches the peak, it is desirable to contain in the above range.

本発明の皮膚外用剤においては、前記必須成分以外に、通常化粧料や皮膚外用医薬で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ−ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ−油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ−ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、ベヘニルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル、ミリスチルアルコ−ル、セトステアリルアルコ−ル等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコ−ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコ−ル、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロ−ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ−ルプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコ−ン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ−ルアミンエ−テル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレ−ト、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコ−ル脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコ−ル等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ−テル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエ−ト、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレ−ト等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレ−ト等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコ−ルモノオレ−ト、ＰＯＥジステアレ−ト等）、ＰＯＥアルキルエ−テル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエ−テル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエ−テル類（ＰＯＥノニルフェニルエ−テル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエ−テル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエ−テル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、１，３−ブチレングリコ−ル、エリスリト−ル、ソルビト−ル、キシリト−ル、マルチト−ル、プロピレングリコ−ル、ジプロピレングリコ−ル、ジグリセリン、イソプレングリコ−ル、１，２−ペンタンジオ−ル、２，４−ヘキサンジオ−ル、１，２−ヘキサンジオ−ル、１，２−オクタンジオ−ル等の多価アルコ−ル類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ−ル、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノ−ル等の低級アルコ−ル類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテ−ト、ビタミンＢ６ジオクタノエ−ト、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロ−ル、β−トコフェロ−ル、γ−トコフェロ−ル、ビタミンＥアセテ−ト等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノ−ル等の抗菌剤などが好ましく例示できる。 In the external preparation for skin of the present invention, in addition to the essential components, optional components usually used in cosmetics and external preparations for skin can be contained. Such optional ingredients include, for example, macadamia nut oil, avocado oil, corn oil, olive oil, rapeseed oil, sesame oil, castor oil, safflower oil, cottonseed oil, jojoba oil, palm oil, palm oil. , Liquid lanolin, hydrogenated coconut oil, hydrogenated oil, molasses, hydrogenated castor oil, beeswax, candelilla wax, carnauba wax, ibota wax, lanolin, reduced lanolin, hard lanolin, jojoba oil, waxes; liquid paraffin, squalane, pristane, Hydrocarbons such as ozokerite, paraffin, ceresin, petrolatum, microcrystalline wax; higher fatty acids such as oleic acid, isostearic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, undecylenic acid; cetyl alcohol, Stearyl alcohol, iso Higher alcohols such as tealyl alcohol, behenyl alcohol, octyldodecanol, myristyl alcohol, cetostearyl alcohol; cetyl isooctanoate, isopropyl myristate, hexyldecyl isostearate, diisopropyl adipate, sebacic acid Di-2-ethylhexyl, cetyl lactate, diisostearyl malate, ethylene glycol di-2-ethylhexanoate, neopentyl glycol dicaprate, glycerin di-2-heptylundecanoate, tri-2-ethylhexane Synthetic ester oils such as glyceryl acid, tri-2-ethylhexanoic acid trimethylolpropane, triisostearic acid trimethylolpropane, tetra-2-ethylhexanoic acid pentane erythritol; dimethylpolysiloxane, methylphenol Linear polysiloxanes such as polypolysiloxane and diphenylpolysiloxane; cyclic polysiloxanes such as octamethylcyclotetrasiloxane, decamethylcyclopentasiloxane, dodecamethylcyclohexanesiloxane; amino-modified polysiloxane, polyether-modified polysiloxane, alkyl-modified poly Oil agents such as silicone oil such as siloxane, modified polysiloxane such as fluorine-modified polysiloxane; anion interfaces such as fatty acid soap (sodium laurate, sodium palmitate, etc.), potassium lauryl sulfate, alkyl ether sulfate triethanolamine ether, etc. Activators: Cationic surfactants such as stearyltrimethylammonium chloride, benzalkonium chloride, laurylamine oxide; imidazoline-based amphoteric surfactants (2-cocoyl-2) -Imidazolinium hydroxide-1-carboxyethyloxy disodium salt, etc.), betaine surfactants (alkyl betaine, amide betaine, sulfobetaine, etc.), and amphoteric surfactants such as acylmethyl taurine; sorbitan fatty acid esters (Sorbitan monostearate, sorbitan sesquioleate, etc.), glycerol fatty acids (glycerol monostearate, etc.), propylene glycol fatty acid esters (propylene glycol monostearate, etc.), hardened castor oil derivatives, glycerol Alkyl ether, POE sorbitan fatty acid esters (POE sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, etc.), POE sorbite fatty acid esters (POE-sorbitol monolaurate, etc.), POE glycerin Fatty acid esters (POE-glycerol monoisostearate, etc.), POE fatty acid esters (polyethylene glycol monooleate, POE distearate, etc.), POE alkyl ethers (POE2-octyldodecyl ether, etc.) ), POE alkylphenyl ethers (POE nonylphenyl ether, etc.), Pluronic types, POE / POP alkyl ethers (POE / POP2-decyltetradecyl ether, etc.), Tetronics, POE castor Nonionic surfactants such as oil and hydrogenated castor oil derivatives (POE castor oil, POE hydrogenated castor oil, etc.), sucrose fatty acid ester, alkyl glucoside; polyethylene glycol, glycerin, 1,3-butylene glycol, Erythritol, sorbitol, xylitol, multi-tool, Pyrene glycol, dipropylene glycol, diglycerin, isoprene glycol, 1,2-pentanediol, 2,4-hexanediol, 1,2-hexanediol, 1,2-octanediol, etc. Moisturizing ingredients such as sodium pyrrolidone carboxylate, lactic acid, sodium lactate; surface treated mica, talc, kaolin, synthetic mica, calcium carbonate, magnesium carbonate, silicic anhydride (Silica), powders such as aluminum oxide and barium sulfate; inorganic pigments such as bengara, yellow iron oxide, black iron oxide, cobalt oxide, ultramarine, bitumen, titanium oxide, zinc oxide, which may be treated on the surface PAR; agents whose surface may be treated, such as titanium mica, fish phosphorus foil, bismuth oxychloride; red 20 which may be laked No. 2, Red No. 228, Red No. 226, Yellow No. 4, Blue No. 404, Yellow No. 5, Red No. 505, Red No. 230, Red No. 223, Orange No. 201, Red No. 213, Yellow No. 204, Yellow No. 203 Organic dyes such as Blue No. 1, Green No. 201, Purple No. 201 and Red No. 204; Organic powders such as polyethylene powder, polymethyl methacrylate, nylon powder, organopolysiloxane elastomer; Paraaminobenzoic acid ultraviolet rays Absorber; Anthranilic acid ultraviolet absorber; Salicylic acid ultraviolet absorber; Cinnamic acid ultraviolet absorber; Benzophenone ultraviolet absorber; Sugar ultraviolet absorber; 2- (2′-hydroxy-5′-t- UV absorbers such as octylphenyl) benzotriazole, 4-methoxy-4'-t-butyldibenzoylmethane; ethanol, isopropanol Lower alcohols such as: vitamin A or derivatives thereof, vitamin B6 hydrochloride, vitamin B6 tripalmitate, vitamin B6 dioctanoate, vitamin B2 or derivatives thereof, vitamin B such as vitamin B12, vitamin B15 or derivatives thereof Vitamins such as α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, vitamin E acetate, vitamin D, vitamin H, pantothenic acid, panthetin, pyrroloquinoline quinone, etc. Preferred examples include antibacterial agents such as phenoxyethanol.

これらの必須成分、任意成分を常法に従って処理し、ロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗浄料などに加工することにより、本発明の皮膚外用剤は製造できる。皮膚に適応させることの出来る剤型であれば、いずれの剤型でも可能であるが、有効成分が皮膚に浸透して効果を発揮することから、皮膚への馴染みの良い、ロ−ション、乳液、クリ−ム、エッセンスなどの剤型がより好ましい。 The skin external preparation of this invention can be manufactured by processing these essential components and arbitrary components according to a conventional method and processing them into lotions, emulsions, essences, creams, pack cosmetics, cleansing agents and the like. As long as the dosage form can be adapted to the skin, any dosage form is possible, but since the active ingredient penetrates the skin and exerts its effect, the lotion and emulsion that are well-familiar with the skin , Cream, essence and the like are more preferable.

尚、本発明のヒドロキシカルボン酸誘導体を含有する皮膚外用剤としては、一般的に広く使用される、化粧料や医薬部外品に適用するのが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば特段の限定はなく応用でき、例えば、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等が好ましく例示できる。これは本発明の一般式（１）に表される化合物の安全性が高いため、連続的に使用することが可能であるためである。 The external preparation for skin containing the hydroxycarboxylic acid derivative of the present invention is preferably applied to cosmetics and quasi drugs that are widely used in general. The skin external preparation of the present invention can be applied without particular limitation as long as it is applied externally to the skin. it can. This is because the compound represented by the general formula (1) of the present invention has high safety and can be used continuously.

本発明の任意成分の内、特に好ましいものとしては、ポリメタクリロイルリジン又はポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ハイドロキノン誘導体又はアスコルビン酸誘導体が好適に例示出来る。これらは、ポリメタクリロイルリジン又はポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンから選択される１種又は２種以上を配合することも出来るし、ハイドロキノン誘導体又はアスコルビン酸誘導体から選択される１種又は２種以上を配合すること、さらには、ポリメタクリロイルリジン又はポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ハイドロキノン誘導体又はアスコルビン酸誘導体の２群よりそれぞれ選択される２種以上を共に配合することも出来る。かかる成分は、優れた水分保持機能を有すると共に、皮膚バリア−機能を向上せしめる作用を有する。かかる作用により、メラニン産生が亢進するほどに光照射を受けて、これにより損傷した皮膚機能を補完することが出来る。この様な機能により、メラニン産生の亢進とともに、低下した皮膚機能を向上せしめることが出来る。 Of the optional components of the present invention, particularly preferred are polymethacryloyl lysine or polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine, hydroquinone derivatives and ascorbic acid derivatives. These may be blended with one or more selected from polymethacryloyl lysine or polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine, or may be blended with one or more selected from hydroquinone derivatives or ascorbic acid derivatives. Furthermore, two or more selected from two groups of polymethacryloyl lysine or polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine, hydroquinone derivative or ascorbic acid derivative can be blended together. Such components have an excellent water retention function and an action to improve the skin barrier function. By such an action, it is possible to complement the damaged skin function by receiving light irradiation to such an extent that melanin production is enhanced. With such a function, it is possible to improve the reduced skin function as well as increase melanin production.

前記ポリメタクリロイルリジン又はポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンは、フリ−体を含有することも出来るし、薬理学的に許容される塩の形で含有することも出来る。これらの塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定なく使用出来、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示出来る。 The polymethacryloyl lysine or polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine can contain a free form or a pharmacologically acceptable salt. These salts can be used without any particular limitation as long as they are used in skin external preparations, for example, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts. Preferred examples include organic amine salts such as ammonium salts, triethylamine salts, triethanolamine salts, monoethanolamine salts, and basic amino acid salts such as lysine salts and alginates.

ここで、ポリメタクリロイルリジン又はポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンに付いて述べれば、該高分子は、親水基を側鎖に有する高分子であり、親水基を有するモノマ−を構成モノマ−として含有する。この様な高分子は、親水基を有するポリメタクリル酸を基体とし任意の構成モノマ−とを常法に従って重合させることにより製造することも出来るし、市販品としては、日本油脂株式会社から販売されている「リビジュアＨＭ」（ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）、岐阜シェラック株式会社から販売されている「ＰＭリジン」(ポリメタクリロイルリジン)等が存し、これらを使用することも出来る。かかる成分は、脂質二重膜分散系（ベシクル：ニオソ−ム）を形成しやすく、この様な形態で前記必須成分を内包することにより、その皮膚到達性を向上せしめることが出来る。この様な作用を発揮するためには、ポリメタクリロイルリジン又はポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンから選択される１種又は２種以上を総量で、皮膚外用剤全量に対し、最低量で０．０１質量％〜５質量％であり、更に好ましくは、０．０２〜１質量％である。これは、少なすぎると安定化効果を発揮しない場合が存し、多すぎると、使用性を大きく損なう場合が存するためである。また、上記重合体は、皮膚外用剤に優れた保湿効果を付与し、皮膚表面の含水量を向上させ、それにより、美白効果と同時に、紫外線による皮膚ダメ−ジからの回復効果を顕著に発揮させる作用を有する。この様なダメ−ジ回復促進効果は、炎症を鎮める作用を介してメラニン産生の亢進を抑制する。また、高分子は、本発明の皮膚外用剤の必須成分であるヒドロキシカルボン酸誘導体と共に配合することにより、紫外線暴露によるシミ、ソバカス、色黒、老人性色素斑などの色素沈着症の予防に対し優れた効果を示す。 Here, if it mentions about polymethacryloyl lysine or polymethacryloyl oxyethyl phosphoryl choline, this polymer is a polymer which has a hydrophilic group in a side chain, and contains a monomer which has a hydrophilic group as a constituent monomer. Such a polymer can be produced by polymerizing an arbitrary constituent monomer using polymethacrylic acid having a hydrophilic group as a base, and is commercially available from Nippon Oil & Fat Co., Ltd. There are “Livisure HM” (polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine) and “PM lysine” (polymethacryloyl lysine) sold by Gifu Shellac Co., Ltd., and these can also be used. Such a component easily forms a lipid bilayer membrane dispersion system (vesicle: nitrosome), and by including the essential component in such a form, the reachability of the skin can be improved. In order to exert such an action, the total amount of one or more selected from polymethacryloyl lysine or polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine is 0.01% by mass to the total amount of the external preparation for skin. It is 5 mass%, More preferably, it is 0.02-1 mass%. This is because if the amount is too small, the stabilizing effect may not be exhibited, and if the amount is too large, the usability may be greatly impaired. In addition, the above-mentioned polymer imparts an excellent moisturizing effect to the external preparation for skin and improves the moisture content of the skin surface, thereby remarkably exhibiting the effect of recovering from skin damage caused by ultraviolet rays as well as the whitening effect. Have the effect of Such damage recovery promoting effect suppresses the increase in melanin production through the action of suppressing inflammation. In addition, the polymer is blended with the hydroxycarboxylic acid derivative, which is an essential component of the external preparation for skin of the present invention, to prevent pigmentation such as stains, freckles, dark blacks, senile pigment spots, etc. due to UV exposure. Excellent effect.

本発明の皮膚外用剤は、ハイドロキノン誘導体、アスコルビン酸誘導体などの従来のメラニン産生抑制剤と併用することも出来、かかる本発明の皮膚外用剤が含有することが出来るハイドロキノン誘導体又はアスコルビン酸誘導体としては、通常の化粧料の分野に於いて知られる美白素材であれば特段の限定なく使用することが出来る。この様な組み合わせに於いて、更にメラニン産生抑制作用を高めることが出来、通常の肌状態への回復時間を短くすることが出来る。例えば、ハイドロキノン誘導体としては、ハイドロキノングルコシド等のハイドロキノン類の配糖体、アスコルビン酸誘導体としては、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸グルコシド等のアスコルビン酸誘導体などが好適に例示出来る。かかる化合物は、フリ−体を含有することも出来るし、薬理学的に許容される塩の形で含有することも出来る。これらの塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定なく使用出来、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示出来る。かかる美白素材は何れも既知物質であり、その製造方法は既に知られている。また、該化合物の多くは市販されており、これを利用することも出来る。これらの美白素材の好ましい含有量は、化粧料全量に対し、総量で０．０１質量％〜６質量％であり、更に好ましくは、０．０５質量％〜４質量％である。これは少なすぎると効果を発揮しない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになり、いたずらに安定性を阻害する場合があるためである。また、これら美白成分は、本発明の皮膚外用剤の必須成分であるヒドロキシカルボン酸誘導体と共に配合することにより、紫外線暴露によるシミ、ソバカス、色黒、老人性色素斑などの色素沈着症の予防に対し優れた効果を示す。 The skin external preparation of the present invention can be used in combination with conventional melanin production inhibitors such as hydroquinone derivatives and ascorbic acid derivatives, and as the hydroquinone derivative or ascorbic acid derivative that can be contained in the skin external preparation of the present invention, Any whitening material known in the field of ordinary cosmetics can be used without any particular limitation. In such a combination, the melanin production inhibitory action can be further enhanced, and the recovery time to a normal skin state can be shortened. For example, preferred examples of hydroquinone derivatives include glycosides of hydroquinones such as hydroquinone glucoside, and examples of ascorbic acid derivatives include ascorbic acid derivatives such as ascorbic acid phosphate and ascorbic acid glucoside. Such a compound can contain a free form or a pharmacologically acceptable salt. These salts can be used without any particular limitation as long as they are used in skin external preparations, for example, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts. Preferred examples include organic amine salts such as ammonium salts, triethylamine salts, triethanolamine salts, monoethanolamine salts, and basic amino acid salts such as lysine salts and alginates. All of these whitening materials are known substances, and their production methods are already known. Many of the compounds are commercially available and can be used. The preferable content of these whitening materials is 0.01% by mass to 6% by mass, and more preferably 0.05% by mass to 4% by mass with respect to the total amount of the cosmetic. This is because if the amount is too small, the effect may not be exhibited. If the amount is too large, the effect reaches a peak, and the stability may be hindered. In addition, these whitening components are combined with the hydroxycarboxylic acid derivative, which is an essential component of the external preparation for skin of the present invention, to prevent pigmentation such as spots, freckles, dark blacks, senile pigment spots, etc. due to UV exposure. Excellent effect is shown.

＜試験例１：シソ科メリッサ属メリッサからの化合物１及び化合物２の単離精製＞
シソ科メリッサ属メリッサの地上部又は全草の乾燥物５０（ｋｇ）を細断し、１０００（L）の７０％エタノ−ル水溶液を加え、５０℃以下の温度にて４時間浸漬した後、水性エタノ−ルにて調整した。その後、濾過にて不溶物を除去した後、留出溶媒に含水エタノ−ルを用いたシリカゲル又は樹脂処理などにより分画精製し、分画液を濃縮、オリビキ処理し、メリッサ抽出物を得た。
前記方法により得たメリッサ抽出物より、分取液体クロマトグラフィ−（カラム：ODS、移動相：MeCN-0.1（%aq.）TFA(45:55)）により、化合物１及び化合物２を単離精製した。 <Test Example 1: Isolation and purification of Compound 1 and Compound 2 from Lamiaceae Melissa>
After chopping 50 parts (kg) of the above-ground part of the Labiatae Melissa genus Melsa or whole plant, adding 1000 (L) 70% ethanol aqueous solution, and immersing at a temperature of 50 ° C. or less for 4 hours, It adjusted with the aqueous ethanol. Then, after removing insolubles by filtration, fractionation was purified by silica gel or resin treatment using water-containing ethanol as a distillate solvent, and the fraction solution was concentrated and oribiki-treated to obtain a Melissa extract. .
From the Melissa extract obtained by the above method, Compound 1 and Compound 2 were isolated and purified by preparative liquid chromatography (column: ODS, mobile phase: MeCN-0.1 (% aq.) TFA (45:55)). .

＜１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（化合物１）の物理恒数＞
前記方法に従い単離精製された化合物１に関し、物理恒数を測定した。以下に結果を示す。
１H-NMR（CDCl3）δ：０．８９（３H，t，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．２４−１．３５（６Ｈ，ｍ），１．５０−１．６２（６Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｔ＝８．０Ｈｚ），４．１２（１H，ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．８５−５．９２（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｍ）．
13C-NMR（CDCｌ３）δ：９．５（ｑ），２４．５（ｔ），２５．１（ｔ），２８．８（ｔ），２８．９（ｔ），２９．１（ｔ），３０．０（ｔ），３３．９（ｔ），４０．６（ｄ），７３．５（ｄ），１２９．３（ｄ），１２９．５（ｄ），１３０．４（ｄ），１４０．７（ｄ），１４０．８（ｄ）１４２．２（ｄ），１７９．１（ｓ），２００．９（ｓ）． <Physical constant of 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrienoic acid (Compound 1)>
With respect to Compound 1 isolated and purified according to the above method, the physical constant was measured. The results are shown below.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.24-1.35 (6H, m), 1.50-1.62 (6H, m), 2 .31 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.53 (2H, t = 8.0 Hz), 4.12 (1H, dt, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz), 5. 85-5.92 (1H, m), 6.13 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 12 Hz, J = 16 Hz), 6.55 (1H, dd , J = 8.0 Hz, J = 12.0 Hz), 7.18 (1H, m).
13C-NMR (CDCl3) δ: 9.5 (q), 24.5 (t), 25.1 (t), 28.8 (t), 28.9 (t), 29.1 (t), 30.0 (t), 33.9 (t), 40.6 (d), 73.5 (d), 129.3 (d), 129.5 (d), 130.4 (d), 140 .7 (d), 140.8 (d) 142.2 (d), 179.1 (s), 200.9 (s).

＜９−ヒドロキシ−１０E，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッド（化合物２）の物理恒数＞
前記方法に従い単離精製された化合物２に関し、物理恒数を測定した。以下に結果を示す。
１H-NMR（CDCl3）δ：０．８９（３H，t，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．３２−１．６３（１２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Hｚ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．２７−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．４３（２Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１６．０Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ）．
13C-NMR（CDCl3）δ：１４．２（ｑ），２０．５（ｔ），２５．３（ｔ），２５．９（ｔ），２８．９（ｔ），２９．０（ｔ），２９．１（ｔ），２９．３（ｔ），３４．０（ｔ），３７．２（ｔ），７２．８（ｄ），１２５．５（ｄ），１２６．５（ｄ），１２７．８（ｄ），１３０．７（ｄ），１３２．４（ｄ），１３６．１（ｄ），１８０．０（ｓ） <Physical constant of 9-hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid (compound 2)>
With respect to Compound 2 isolated and purified according to the above method, physical constants were measured. The results are shown below.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.32-1.63 (12H, m), 2.03 (2H, t, J = 8.0 Hz) 2.30 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.10-4.20 (1H, m), 5.27-5. 32 (1H, m), 5.40-5.43 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 16.0 Hz), 5.95 (1H, t, J = 12 0.0 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 12.0 Hz).
13C-NMR (CDCl3) δ: 14.2 (q), 20.5 (t), 25.3 (t), 25.9 (t), 28.9 (t), 29.0 (t), 29.1 (t), 29.3 (t), 34.0 (t), 37.2 (t), 72.8 (d), 125.5 (d), 126.5 (d), 127 .8 (d), 130.7 (d), 132.4 (d), 136.1 (d), 180.0 (s)

両化合物の核磁気共鳴スペクトルは、公知文献（例えば、Chem．Pharm．Bull．，46（6），1008-1014（1998）、特開昭６２−１６４６２１号公報を参照）に記載された物理恒数と一致した。シソ科メリッサ属メリッサより単離精製された化合物は、それぞれ化合物１及び化合物２の化学構造を有することが判った。
The nuclear magnetic resonance spectra of both compounds are the physical constants described in known literatures (see, for example, Chem. Pharm. Bull., 46 (6), 1008-1014 (1998), Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-164621). Matched the number. It was found that the compounds isolated and purified from Lamiaceae Melissa genus Melissa have the chemical structures of Compound 1 and Compound 2, respectively.

以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定を受けないことは、言うまでもない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to such examples.

＜抽出物の製造＞
試験例１の方法に従い、メリッサ抽出物を得た。 <Manufacture of extract>
According to the method of Test Example 1, a Melissa extract was obtained.

＜化合物１及び化合物２のヒト正常細胞を用いたメラニン産生抑制作用＞
（１）ヒト正常細胞を用いたメラニン産生抑制試験
メラニン合成過程に特異的に細胞に取り込まれるチオウラシル（試験では１４Ｃラベルしたチオウラシルを使用）を用いて、前記メラニン産生抑制作用を評価した。２４ウェルのプレ−トを使用し、４．５×１０４個／ｃｍ２の濃度で正常ヒト表皮メラノサイト（倉敷紡績社製）を播種し、二酸化炭素雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、和光純薬工業株式会社）に対象化合物を溶解し培地に加え、翌日該培地を前日の培地と交換した。１４Ｃラベルしたチオウラシルを０．２５μＣｉ（マイクロキュリ−）添加し、前記培養条件と同様の条件で３日間培養した。培養終了後、各ウェルから培養液を除去し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄後、トリプシン及びＥＤＴＡ含有培地を使用して、ウェル底面より細胞を剥離して、細胞懸濁液とし、遠心分離にて細胞を回収した。細胞数は血球計算盤を用いてカウントした。その後、各ウェルから回収した細胞における１４Ｃ−チオウラシル量（放射線量）を液体シンチレ−ションカウンタ−（LSC-6100：アロカ社製）にて測定した。コントロ−ルとして、該化合物を含まないジメチルスルホキシド溶液を前記同様に調製し、コントロ−ルのウェルから回収した細胞数に対する、被検物質を含む培地で培養し回収した細胞数の百分率をそれぞれ求め、細胞生存率（％）とした。また、コントロ−ルのウェルから回収した細胞の放射線量に対する、被検物質を含む培地で培養した細胞の放射線量の百分率をそれぞれ求め、メラニン量（％）とした。すなわち、各細胞内に取り込まれた放射線量性が小さい程、メラニン量が小さく、メラニン抑制力価が大きいとすることができる。
<Melanin production inhibitory action of compound 1 and compound 2 using normal human cells>
(1) Melanin production suppression test using normal human cells The melanin production inhibitory effect was evaluated using thiouracil (14C-labeled thiouracil used in the test) specifically incorporated into cells during the melanin synthesis process. Using a 24-well plate, normal human epidermal melanocytes (Kurashikibo) were seeded at a concentration of 4.5 × 10 4 cells / cm 2 and cultured at 37 ° C. for 24 hours in a carbon dioxide atmosphere. The target compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and added to the medium, and the medium was replaced with the medium the previous day. 14C-labeled thiouracil was added at 0.25 μCi (microcury) and cultured for 3 days under the same conditions as described above. After completion of the culture, the culture solution is removed from each well, washed with PBS (phosphate buffered saline), and the cells are detached from the bottom of the well using a medium containing trypsin and EDTA to obtain a cell suspension. The cells were collected by centrifugation. The number of cells was counted using a hemocytometer. Thereafter, the amount of 14C-thiouracil (radiation dose) in the cells collected from each well was measured with a liquid scintillation counter (LSC-6100: manufactured by Aloka). As a control, a dimethyl sulfoxide solution not containing the compound was prepared in the same manner as described above, and the percentage of the number of cells recovered by culturing in a medium containing a test substance with respect to the number of cells recovered from the control well was determined. Cell viability (%). Moreover, the percentage of the radiation dose of the cells cultured in the medium containing the test substance with respect to the radiation dose of the cells collected from the control wells was determined and used as the melanin amount (%). That is, the smaller the radiation dose taken into each cell, the smaller the amount of melanin and the greater the melanin inhibitory titer.

前記方法に従い単離精製された化合物１及び化合物２のヒト正常細胞を用いたメラニン産生抑制作用を評価した。結果を後記の図１に示す。 The inhibitory action of melanin production using normal human cells of Compound 1 and Compound 2 isolated and purified according to the above method was evaluated. The results are shown in FIG.

図１の結果より、化合物１及び化合物２は、濃度依存的に優れたメラニン産生抑制効果を示した。
From the result of FIG. 1, the compound 1 and the compound 2 showed the melanin production suppression effect excellent in the concentration dependence.

＜本発明のメリッサ抽出物のメラニン産生抑制作用＞
前記の本発明のメリッサ抽出物、市販のメリッサ抽出物（丸善製薬製）を用い、実施例１に記載の方法に従いメラニン産生抑制作用を評価した。メリッサ抽出物は、試験培地全量に対し０．３０質量％になる様に調整し、播種翌日該培地を前日の培地と交換した。コントロ−ルとして、エタノ−ル溶液を前記同様に調製し、コントロ−ルのウェルから回収した細胞数に対する、被検物質を含む培地で培養し回収した細胞数の百分率をそれぞれ求め、細胞生存率（％）とした。また、コントロ−ルのウェルから回収した細胞の放射線量に対する、被検物質を含む培地で培養した細胞の放射線量の百分率をそれぞれ求め、メラニン量（％）とした。結果を後記図２に示す。
<Melanin production inhibitory action of Melissa extract of the present invention>
Using the Melissa extract of the present invention and the commercially available Melissa extract (manufactured by Maruzen Pharmaceutical), the melanin production inhibitory action was evaluated according to the method described in Example 1. The Melissa extract was adjusted to 0.30% by mass with respect to the total amount of the test medium, and the medium was replaced with the medium of the previous day the day after sowing. As a control, an ethanol solution was prepared in the same manner as described above, and the percentage of the number of cells recovered by culturing in a medium containing a test substance with respect to the number of cells recovered from the control wells was determined. (%). Moreover, the percentage of the radiation dose of the cells cultured in the medium containing the test substance with respect to the radiation dose of the cells collected from the control wells was determined and used as the melanin amount (%). The results are shown in FIG.

図２の結果より、本発明のメリッサ抽出物は、顕著なメラニン産生抑制効果を示した。また、本発明のメリッサ抽出物は、市販メリッサ抽出物に比較し、優れたメラニン産生抑制効果を示した。
From the results of FIG. 2, the Melissa extract of the present invention showed a remarkable melanin production inhibitory effect. Moreover, the Melissa extract of this invention showed the outstanding melanin production inhibitory effect compared with the commercially available Melissa extract.

下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料（可溶化剤系の透明ロ−ション）を作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、撹拌可溶化し、撹拌冷却し、本発明の化粧料１を得た。また同時に、本発明のメリッサ抽出物を市販のメリッサ抽出物に置換した化粧料２、メリッサ抽出物を水に置換した化粧料３も合わせて作製し、色素沈着に対する改善効果を評価した。 A cosmetic (a solubilizer-based transparent lotion) that is an external preparation for skin of the present invention was prepared according to the formulation shown below. That is, the prescription ingredients were heated to 80 ° C., solubilized by stirring, cooled by stirring, and the cosmetic 1 of the present invention was obtained. At the same time, cosmetic 2 in which the Melissa extract of the present invention was replaced with a commercially available Melissa extract and cosmetic 3 in which the Melissa extract was replaced with water were also prepared, and the improvement effect on pigmentation was evaluated.

＜本発明の皮膚外用剤の有効性試験＞
色黒、シミ、ソバカス等の色素沈着に悩む女性ボランティア５０名を対象に、統計的に同等なＡ、Ｂ、Ｃ群の３群に分け、Ａ群には、本発明におけるメリッサ抽出物を含有する実施例３の化粧料１を、Ｂ群には市販のメリッサ抽出物を含有する化粧料２、Ｃ群には本発明におけるメリッサ抽出物を水に置換した化粧料３を、顔面にそれぞれ３ケ月使用してもらった。３ケ月後の色素沈着に対する改善効果を肉眼観察により評価し、群間比較を行った。結果を表２に示す。なお、有効率は、やや有効以上の効果が認められた場合を有効とした。 <Efficacy test of external preparation for skin of the present invention>
Targeting 50 female volunteers suffering from pigmentation such as iridescent, stain, buckwheat, etc., it is divided into three groups of statistically equivalent groups A, B, and C. Group A contains the Melissa extract of the present invention. The cosmetic 1 of Example 3 to be prepared, the cosmetic 2 containing the commercially available Melissa extract in the group B, the cosmetic 3 in which the Melissa extract in the present invention was replaced with water in the group C, and 3 on the face, respectively. I had you use it for a month. The improvement effect on pigmentation after 3 months was evaluated by visual observation, and comparison between groups was performed. The results are shown in Table 2. The effective rate was determined to be effective when an effect slightly higher than the effective rate was recognized.

表２に示した結果より、本発明のメリッサ抽出物を含有する化粧料１には、顕著な色素沈着抑制作用が認められた。 From the result shown in Table 2, the remarkable pigmentation inhibitory effect was recognized by the cosmetics 1 containing the Melissa extract of this invention.

下記の表３〜表５に示す処方に従い、化粧料４〜化粧料６を作製し、色素沈着抑制作用を評価した。結果を表６に示す。 Cosmetics 4 to 6 were prepared according to the formulations shown in Tables 3 to 5 below, and the pigmentation inhibitory action was evaluated. The results are shown in Table 6.

表６の結果より、ポリメタクリロイルリジン及びポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを含有しない化粧料４には、色素沈着抑制効果は、ほとんど認められなかった。一方、化粧料５及び化粧料６には、顕著な色素沈着抑制効果が認められた。本発明のメリッサ抽出物を含有する皮膚外用剤は、ポリメタクリロイルリジン又はポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを配合することにより色素沈着改善効果が増強されることが判った。 From the results of Table 6, the cosmetic 4 containing no polymethacryloylacetones Le lysine and polymethacryloylacetones oxyethyl phosphorylcholine, pigmentation inhibition effect was hardly observed. On the other hand, the cosmetic 5 and the cosmetic 6 showed a remarkable pigmentation inhibitory effect. Skin external preparation containing a Melissa extract of the present invention, pigmentation improvement effect was found to be enhanced by incorporating polymethacryloylacetones Le lysine or polymethacryloylacetones oxyethyl phosphorylcholine.

表７及び表８に示した処方に従い、ハイドロキノン誘導体又はアスコルビン酸誘導体を配合した化粧料７及び化粧料８を作製し、色素沈着に対する改善効果を評価した。結果を表９に示す。 According to the formulations shown in Table 7 and Table 8, cosmetics 7 and 8 containing hydroquinone derivatives or ascorbic acid derivatives were prepared, and the improvement effect on pigmentation was evaluated. The results are shown in Table 9.

表９の結果より、化粧料７及び化粧料８には、優れた色素沈着抑制効果が認められた。このことは、本発明のメリッサ抽出物を含有する皮膚外用剤において、美白作用を有するハイドロキノン誘導体又はアスコルビン酸誘導体を共に配合することにより色素沈着改善効果が増強されることが判った。
From the results in Table 9, the cosmetics 7 and 8 were found to have an excellent pigmentation inhibitory effect. This indicates that in the external preparation for skin containing the Melissa extract of the present invention, the pigmentation improving effect is enhanced by blending together a hydroquinone derivative or an ascorbic acid derivative having a whitening action.

本発明は、美白化粧料などの皮膚外用剤に応用出来る。 The present invention can be applied to skin external preparations such as whitening cosmetics.

Claims

A melanin production inhibitor comprising 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrienoic acid (Corchorifatty acid B) represented by the formula (3) .

16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrienoic acid (Corchorifatty acid B) (3)

The melanin production inhibitor which consists of 9-hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid represented by Formula (5) .

9-Hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid (5)

A melanin production inhibitor, wherein the compound according to claim 1 or 2 is derived from a plant extract of Melissasa officinalis.