JP5667043B2 - 阻害性オリゴヌクレオチドを送達するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願第61/045,088号、出願日2008年4月15日、の利益を主張する。前記出願の全内容はここにおいて、参照により本明細書に組込まれる。
本テキストにおいて参照されている各出願および特許、ならびに該出願および特許において参照されている各文書または参考文献(各登録された特許の審査経過におけるものを含む;「出願が参照した文書」)、およびこれらの出願および特許のいずれかに対応するおよび/またはいずれかの優先権を主張する各PCTおよび外国出願または特許、および各出願が参照した文書において参照されたまたは参考文献とされた各文書は、ここにおいて、本明細書に参照として明示的に組込まれる。より一般的に、文書または参考文献を、特許請求の範囲の前の参考文献リスト中でまたはテキスト内で、本テキストにおいて参照し、各文書または参考文献(「本明細書で参照した参考文献」)、ならびに各本明細書で参照した参考文献中で参照された各文書または参考文献(任意の製造者の仕様書、取扱説明書などを含む)は、ここにおいて、本明細書に参照として明示的に組込まれる。
本出願をサポートするリサーチは、保険社会福祉省長官(Secretary, Department of Health and Human Services)によって代表されるものとして、アメリカ合衆国によってされたものである。このリサーチは国立衛生研究所(National Institute of Health)から助成NCI K08118416としてサポートされている。政府は、本発明における一部の権利を有し得る。
RNA干渉は、標的メッセンジャーRNAの一部と配列において相同な二本鎖RNA(dsRNA)である短鎖阻害性核酸分子(siRNA)により媒介される、動物における配列特異的な転写後遺伝子サイレンシングのプロセスをいう。Fire, et al., Nature 391:806, 1998、およびHamilton, et al., Science 286:950-951, 1999参照。これらのdsRNAは、内因性の同族mRNA(すなわち、導入されたdsRNAと同一の配列を共有するmRNA)を分解する細胞内の多成分ヌクレアーゼ機構のためのガイド配列としての役割を果たす。
遺伝子治療に伴ういくつかの問題の観点から、より効果的でかかる不利点を伴わない、改善された治療のニーズがある。
本出願の発明者らは、阻害性オリゴヌクレオチドを、標的を絞り、効率的なやり方で細胞に送達するための新規な組成物および方法を開発した。該組成物および方法は、例えば、ケモカイン、および阻害性オリゴヌクレオチドに結合するドメインなど、細胞表面レセプターターゲティングリガンドを利用して、該細胞表面レセプターターゲティングリガンドを発現する細胞に、阻害性オリゴヌクレオチドを効果的に送達することに基づいている。したがって、本発明は、1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチド、ここでターゲティングポリペプチドは細胞表面レセプターのリガンドを構成する、を含む複合体を使用する組成物および方法を特徴とする。該組成物は、細胞内の遺伝子発現サイレンシングの方法、標的細胞へ剤を送達する方法、および対象において疾患または障害を処置または予防する方法に用いることができる。
1つの態様において、ターゲティングポリペプチドは、核酸結合部分をさらに含む。さらなる態様において、核酸結合部分は、核酸結合ドメインを含む。
別のさらなる態様において、核酸結合部分は、ウィルス抗原を含む。関連する態様において、ウィルス抗原は、ウィルスカプシド抗原である。関連するさらなる態様において、ウィルスカプシド抗原は、gp120、gp160およびgp41からなる群から選択される。
さらなる態様において、阻害性核酸は、短鎖干渉核酸(siNA)、短鎖干渉RNA(siRNA)、二本鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)および短鎖ヘアピンRNA(shRNA)からなる群から選択される。
1つの態様において、阻害性核酸は、少なくとも2つの二本鎖RNAを含む。
別の態様において、阻害性核酸は、剤をさらに含む。関連する態様において、剤は、標識である。別の関連する態様において、標識は、放射線標識または蛍光標識から選択される。さらに別の態様において、剤は、治療剤である。
さらに別の側面において、本発明はターゲティングポリペプチドおよび核酸結合部分を含む、配列番号2または配列番号4のアミノ酸配列を含むポリペプチドによってコードされる複合体を特徴とする。
上記の側面の関連する態様において、1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチドは、リンカーによって連結されている。
別の側面において、本発明は、1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチド、ここでターゲティングポリペプチドは、細胞表面レセプターリガンドを含む、を含む融合分子を特徴とする。
別の態様において、リンカーは、ウィルス抗原を含む。さらなる態様において、ウィルス抗原は、ウィルスカプシド抗原である。別の関連する態様において、ウィルスカプシド抗原は、gp120、gp160およびgp41からなる群から選択される。
さらなる態様において、阻害性核酸は、短鎖干渉核酸(siNA)、短鎖干渉RNA(siRNA)、二本鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)および短鎖ヘアピンRNA(shRNA)からなる群から選択される。
別のさらなる態様において、細胞表面レセプターリガンドは、サイトカイン、ケモカイン、抗体および成長因子からなる群から選択される。
1つの態様において、阻害性核酸は、少なくとも2つの二本鎖RNAを含む。
別の態様において、阻害性核酸は、剤をさらに含む。関連する態様において、剤は、標識である。別の関連する態様において、標識は、放射線標識または蛍光標識から選択される。さらに別の態様において、剤は、治療剤である
別の側面において、本発明は、ターゲティングポリペプチドおよび核酸結合部分を含む、配列番号2、配列番号4、配列番号9、配列番号10および配列番号11からなる群から選択されるポリペプチドによってコードされる融合分子を特徴とする。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の融合分子を含むベクターを特徴とする。ベクターは、アデノウィルス、レンチウィルス、または任意のタイプのウィルスベクターであり得る。本発明の他のある好ましい態様において、ベクターは、哺乳類細胞中での発現に好適なプロモーターを含む。
他の態様において、本発明は、本明細書に記載のベクターを含む細胞を特徴とする。
さらに別の側面において、本発明は、1または2以上の剤を標的細胞に送達する方法であって、1または2以上の阻害性核酸、ここで1または2以上の阻害性核酸は剤とカップリングされている、およびターゲティングポリペプチド、ここでターゲティングポリペプチドは細胞表面レセプターのリガンドを含む、を含む複合体と細胞とを接触させ、それにより剤を標的細胞に送達することを含む、前記方法を特徴とする。
別の態様において、剤は、標識である。
別の側面において、本発明は、イメージング剤を標的細胞に送達する方法であって、1または2以上の阻害性核酸、ここで1または2以上の阻害性核酸はイメージング剤とカップリングされている、およびターゲティングポリペプチド、ここでターゲティングポリペプチドは細胞表面レセプターのリガンドを構成する、を含む複合体と細胞とを接触させ、剤を標的細胞に送達することを含む、前記方法を特徴とする。
別の態様において、方法は、治療コースを決定するために用いられる。
上記側面のいずれか1つの一態様において、ターゲティングポリペプチドは、核酸結合部分をさらに含む。関連する態様において、核酸結合部分は、核酸結合ドメインを含む。
さらに関連する態様において、核酸結合ドメインは、プロタミンまたはその断片を含む。さらに別の態様において、プロタミンは、ヒトプロタミンである。
別の態様において、阻害性核酸は、一本鎖DNAまたはRNAである。さらに関連する態様において、阻害性核酸は、二本鎖DNAまたはRNAである。さらに別の関連する態様において、核酸結合部分およびターゲティングポリペプチドは、スペーサーペプチドによって分離されている。1つの特定の態様において、スペーサーペプチドは、配列番号5(SDGGGSGGGGSLE)を含む。別の特定の態様において、スペーサーペプチドは、配列番号6(DGGGSGGGGSL)を含む。別の態様において、スペーサーペプチドは、配列番号7(GGGSGGGG)を含む。さらに別の態様において、スペーサーペプチドは、配列番号8(GGGGSGGGG)を含む。
さらなる態様において、阻害性核酸は、短鎖干渉核酸(siNA)、短鎖干渉RNA(siRNA)、二本鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)および短鎖ヘアピンRNA(shRNA)からなる群から選択される。
別のさらなる態様において、細胞表面レセプターリガンドが、サイトカイン、ケモカイン、抗体および成長因子からなる群から選択される。
1つの態様において、阻害性核酸は、少なくとも2つの二本鎖RNAをさらに含む。
別の態様において、阻害性核酸は、剤をさらに含む。関連する態様において、剤は、標識である。別の関連する態様において、標識は、放射線標識または蛍光標識から選択される。さらに別の態様において、剤は、治療剤である。
上記側面のいずれか1つの別の態様において、細胞は、培養細胞である。
上記側面のいずれか1つの別の態様において、細胞は、対象動物の一部である。
上記側面のいずれか1つの別の態様において、細胞が、免疫細胞、上皮細胞、内皮細胞、心臓細胞、神経細胞、肝細胞、リンパ球および筋細胞からなる群から選択される。
上記側面のいずれか1つの別の態様において、対象は、哺乳類である。上記側面のいずれか1つのさらに別の態様において、対象は、ヒトである。上記側面のいずれか1つのさらに別の態様において、対象は、新生組織形成に罹患している。上記側面のいずれか1つの別のさらなる態様において、対象は、免疫疾患または免疫障害に罹患している。
上記側面のいずれか1つの別の態様において、方法は、転移の診断に用いられる。
別の側面において、本発明は、対象における疾患または傷害を治療または予防するための医薬組成物であって、1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチド、ここでターゲティングポリペプチドは細胞表面レセプターのリガンドを含む、を含み、それにより対象における疾患または障害を治療または予防する、前記医薬組成物を特徴とする。
別の態様において、医薬組成物は、追加の剤をさらに含む。
別の側面において、本発明は、1または2以上の剤を標的細胞に送達するための医薬組成物であって、1または2以上の阻害性核酸、ここで1または2以上の阻害性核酸は剤とカップリングされている、およびターゲティングポリペプチド、ここでターゲティングポリペプチドは細胞表面レセプターのリガンドを含む、を含み、それにより対象における疾患または障害を治療または予防する、前記医薬組成物を特徴とする。
別の側面において、本発明は、本明細書に記載されたいずれか1つの側面の複合体、および使用説明書を含むキットを特徴とする。
別の側面において、本発明は、本明細書に記載されたいずれか1つの側面の融合分子、および使用説明書を含むキットを特徴とする。
本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明から、および請求の範囲から明らかであろう。
本発明は、細胞表面レセプターのリガンドを利用して、阻害性オリゴヌクレオチド、例えばsiRNAなど、を細胞に送達する新規組成物および方法を記載する。本発明の組成物は、阻害性オリゴヌクレオチドを、細胞表面レセプターを発現する標的細胞に、有効にかつ直接的なやり方で、効果的に送達することが可能である。本発明の好ましい側面において、組成物は、2つの主要な部分:細胞表面レセプター−ターゲティングリガンド、例えば阻害性核酸に結合するドメインに付随するケモカイン、からなる組換タンパク質を含む。したがって、該組成物は、如何なる種からの如何なる細胞表面レセプター、例えばヒト、マウス、ラットおよびウィルス細胞表面標的、をも包含することができる。阻害性核酸結合ドメインは、RNAに結合することができる如何なるペプチドでもあり得、プロタミンのポリアルギニン領域およびウィルス抗原からのRNA結合ペプチドを含む。
以下の定義は、以下の明細書中に用いられている特定の単語について提供されている。
別に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明の所属する分野の当業者に通例的に理解される意味を有する。以下の参照文献は、本発明で用いられる多くの用語の一般的な定義の1つの能力を提供するものである:Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991);およびHale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。本明細書で用いられる場合、以下の用語は、他に特定されない限り、以下のそれとして帰属する意味を有する。
本開示において、「含む(comprises)」、「含む(comprising)」「含む(containing)」および「有する(having)」などは、米国特許法中にそれとして帰属する意味を有することができ、「含む(includes)」、「含む(including)」などを意味することができる;「から本質的になる(consisting essentially of)」または「本質的になる(consists essentially)」も同様に米国特許法中に帰属する意味を有し、この用語はオープンエンドであり、記載されたもの以外の存在によって記載されたその基本的または新規な特徴が変化しない限り、記載されたもの以外の存在を認めるが、先行技術の実施例は除くものである。用語「投与(administration)」または「投与すること(administrating)」は、本発明の化合物または医薬組成物を処置が必要な対象に提供する活動を含むと定義される。
「対象(subject)」により、脊椎動物、好ましくは哺乳類、を含むことを意図する。哺乳類は、これに限定するものではないが、ヒトを含む。
「断片(fragment)」により、ポリペプチドまたは核酸分子の一部分を意味する。この一部分は、好ましくは、参照核酸分子またはポリペプチドの全長の少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%を含む。断片は10、20、30、40、50、60、70、80、90または100、200、300、400、500、600、700、800、900または1000ヌクレオチドまたはアミノ酸を含み得る。好ましい例において、断片は配列番号1または配列番号3の断片である。
「小分子」阻害剤により、特定標的に対するアンタゴニスト活性を有する、約3000ダルトン未満の分子を意味する。
本明細書で用いられる場合、用語「薬学的に許容可能な賦形剤」は、人への投与に好適な、1または2以上の共存可能な固体または液体の充填剤、希釈剤または封入剤を意味する。
本明細書で用いられる場合、本発明は、1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチド、ここでターゲティングポリペプチドは細胞表面レセプターのリガンドを含む、を含む複合体を使用する組成物および方法を特徴とする。該組成物は、サイレンシングまたはノックダウン、細胞中での遺伝子発現、標的細胞への剤の送達、および対象における疾患または障害を処置または予防する方法に使用することができる。
サイトカインは、免疫、炎症、および造血を媒介および制御する小分泌タンパク質である。サイトカインは、免疫刺激に応答して新たに産生される。サイトカインは一般名であり、他の名称として、リンフォカイン(リンパ球で作られるサイトカイン)、モノカイン(単球で作られるサイトカイン)、ケモカイン(遊走能を有するサイトカイン)、およびインターロイキン(1つの白血球で作られ、他の白血球に作用するサイトカイン)を含む。サイトカインはそれを分泌する細胞(オートクリン活性)、近傍の細胞(パラクリン活性)、またはいくつかの例において離れた細胞(エンドクリン活性)に作用し得る。サイトカインは、その標的細胞に、特異的膜レセプターに結合することにより作用する。レセプターおよびその対応するサイトカインは、その構造および活性に基づいていくつかのファミリーに分割される。ヘマトポエチンファミリーレセプターはその細胞外ドメインに保存されたシステインを、および保存されたTrp−Ser−X−Trp−Ser配列を有する、ダイマーまたはトリマーである。例は、IL−2からIL−7までおよびGM−CSFのレセプターである。インターフェロンファミリーレセプターは、保存されたシステイン残基を有するが、Trp−Ser−X−Trp−Ser配列は有さず、IFNa、IFNbおよびIFNgの受容体を含む。腫瘍壊死因子ファミリー受容体は、4つの細胞外領域を有し、可溶性TNFaおよびTNFb、ならびに膜結合CD40(B細胞およびマクロファージ活性に重要)およびFas(アポトーシスを受けるように細胞にシグナルする)を含む。ケモカインファミリーレセプターは、7回膜貫通へリックスを有し、Gタンパク質と相互作用する。このファミリーは、IL−8、MIP−1およびRANTESの受容体を含む。ケモカインレセプターCCR5およびCXCR4は、マクロファージまたはT細胞に優先的に入るために、HIVに利用される。
ある例において、代表的なケモカインは、これに限定される必要はないが、TARC/CCL17、MCP−1/CCL2およびRANTES/CCL5から選択される。
約18のケモカインレセプターが知られている。したがって本発明は18のケモカインレセプターそれぞれをターゲティングする複合体を考慮に入れている。
ある例において、核酸結合ドメインはプロタミンまたはその断片を含む。プロタミンは、小さい、アルギニンリッチな核タンパク質である。
代表的な本発明の融合分子は、1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチドを含み得、ここでターゲティングポリペプチドが核酸結合部分をさらに含み、配列番号1または配列番号3として記載されたヌクレオチド配列によってコードされる。
リンカーは、核酸結合ドメインを含み得る。記載されたように、核酸結合ドメインは、プロタミンまたはその断片を含むことができる。あるケースにおいて、プロタミンはヒトプロタミンである。他のあるケースにおいて、リンカーはウィルス抗原を含み、例えば、これに限定するものではないが、ウィルス抗原、例えばウィルスカプシド抗原(例えばgp120、gp160またはgp41など)、であってよい。
とにかく、標的される細胞レセプターは自然に内在化しない固有レセプターであり、にもかかわらずレセプターは、アルギニンリッチ膜透過性ペプチドなどの内在化部分をリガンド内に組込むことにより、またはアルギニンリッチ膜透過性ペプチド、ペントラトイン、または米国特許番号第6692935号または米国特許番号第6294353号に詳述されるトランスポータンなどをリガンドに取り付けることにより、標的として好適となる。
本明細書に記載されるように、本発明は、1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチドを含む複合体であって、ここでターゲティングポリペプチドは細胞表面レセプターのリガンドを含む、前記複合体を記載する。
複合体は、標的遺伝子発現に対してRNA干渉(RNAi)を媒介することができる、短鎖干渉核酸(siNA)、短鎖干渉RNA(siRNA)、二本鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)、および短鎖ヘアピンRNA(shRNA)分子などの小核酸分子であり得る阻害性核酸を含む。かかる小核酸分子は、ある例において、対象や生物における、遺伝子発現の調節に応答し得る体質、疾患および状態を処置するための組成物を提供するのに有用である。
代表的な本発明の複合体は、ターゲティングポリペプチドおよび核酸結合部分を含んでよく、配列番号2または配列番号4のアミノ酸配列を含むポリペプチドによりコードされている。
ある好ましい例において、ベクターは哺乳類細胞における発現に好適なプロモーターを含む。
ある好ましい例において、本発明は、対象における疾患または障害を処置または予防する医薬組成物であって、1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチドを含み、ここでターゲティングポリペプチドは細胞表面レセプターのリガンドからなり、それにより対象における疾患または障害を治療または予防する、前記医薬組成物を特徴とする。
他のある態様において、本発明は、1または2以上の剤を標的細胞に送達するための医薬組成物であって、1または2以上の阻害性核酸、ここで1または2以上の阻害性核酸は剤とカップリングされている、およびターゲティングポリペプチド、ここでターゲティングポリペプチドは細胞表面レセプターのリガンドからなる、を含み、それにより対象における疾患または障害を治療または予防する、前記医薬組成物を特徴とする。
抗炎症剤を含む他の剤を用いることができる。
本出願の発明者らは、阻害性オリゴヌクレオチドをターゲティングされた細胞に効果的に送達するための新規な組成物および方法を開発した。組成物および方法は、例えばケモカインなどの、細胞表面レセプターターゲティングリガンド、および阻害性オリゴヌクレオチドを細胞表面レセプターターゲティングリガンドを発現する細胞に効果的に送達するための、阻害性オリゴヌクレオチドと結合するドメインの利用に基づくものである。本発明は、従来の方法に対して非常に効果的で標的性の高い複合体を提供するという利点を提供する。
治療され得る他のがんは、これに限定するものではないが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、基底細胞癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頸癌、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、網膜芽種、胃癌、胃腸腫瘍、グリオーマ、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、膵島腫瘍(内分泌性膵臓)、腎臓(腎細胞)癌、咽頭癌、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、リンパ腫、髄芽種、メラノーマ、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、直腸癌、甲状腺癌を含む。
あるケースにおいて、本明細書に記載されるように、追加の剤は治療剤であることができる。
代表的なイメージング剤は、これに限定するものではないが、造影剤、MRI CT造影剤、放射性医薬品、X線造影剤、心臓イメージング剤、テクネチウムtc−99m、超音波造影剤を含む。
細胞は、転移細胞であることができる。
細胞は、幹細胞であることができる。
新生組織形成疾患および過剰増殖性疾患の処置の主なゴールは、正常細胞には触れずに、異常に増殖した細胞を除去することである。処置を提供するための様々な方法が開発されているが、不可欠な特異性の程度を提供するものはない。本明細書に記載の方法、1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチドを含み、ここでターゲティングポリペプチドは細胞表面レセプターのリガンドを含む複合体の使用は、疾患、例えば新生組織形成疾患、免疫学的疾患および過剰増殖性疾患など、の処置のための増強されたターゲティングおよび特異性を提供する。
あるケースにおいて、本発明の方法は、転移の診断に用いられる。
本発明の組成物は、全身的に投与してよい。本明細書で使用する場合、用語「全身的投与」は、in vivoでの血流への薬剤の全身吸収または全身蓄積、続く身体全体への拡散を含むことを意図する。全身吸収へと導く投与経路は、限定することなく、静脈内、皮下、腹腔内、鼻腔内、吸入、経口、肺内および筋肉内を含む。これら各投与ルートは、所望の負に帯電したポリマー、例えば核酸、を接近可能な疾患のある組織に曝露する。循環への薬剤の参入率は、分子量またはサイズの関数であるとみられる。
病状または疾患または障害、例えば新生組織形成、を有する患者の処置は、本発明の方法および組成物を用いてモニタリングすることができる。
1つの態様において、患者の腫瘍の進行は本発明の方法および組成物を用いてモニタリングすることができる。かかるモニタリングは、例えば特定の薬剤の患者中での有効性を評価するのに有用であり得る。例えば、新生組織形成中で過剰発現する標的ポリペプチドの発現を変化させる治療剤は、本発明において特に有用であると受け止められる。
本発明はまた、遺伝子発現をサイレンシングすることにより、対象における疾患または障害を処置または予防するためのキットを提供する。好ましい例において、キットは1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチドを提供し、ここでターゲティングポリペプチドは細胞表面レセプターリガンドからなる。他の好ましい例において、キットは、本明細書に記載の融合分子および使用説明書を含む。
細胞表面レセプターをターゲティングするリガンド、例えばケモカイン、は阻害性核酸、例えばsiRNA、を送達するために利用することが出来るだろうと仮定される。有利には、特定の細胞をターゲティングする方法において、ある細胞に特異に発現する細胞表面レセプターをターゲティングするリガンドと連結される阻害性ヌクレオチドの利用を可能にするだろう。例えば、ケモカインレセプターは、腫瘍を含むある細胞に特異に発現している。本明細書で報告されているのは、阻害性ヌクレオチドを、あるレセプターが発現している細胞に効果的に送達することが出来る、新規な組成物の開発である。ある好ましい側面において、組成物は、1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチドを含む複合体であって、ここでターゲティングポリペプチドは細胞表面レセプターのリガンドを含む、前記複合体を含む。代表的な態様において、新規組成物は、個別にケモカインレセプターを発現する細胞に効果的にsiRNAを送達する。
本発明を、以下の例によってさらに描写するが、これは限定と解釈されるべきではない。本明細書に記されたすべての文書は参照として本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般的に、1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチドを含む複合体であって、ここでターゲティングポリペプチドは細胞表面レセプターのリガンドからなる、前記複合体を特徴とする。
図1において、ケモカインCCR4をターゲティングする複合体を、TARC−ARPという。TARCは胸腺および活性化調節ケモカインの略記である。したがってTARK−ARPは阻害性ヌクレオチド、このケースでは、ケモカインTARC/CCL17に対するsiRNA、siTARCと略記される、を送達することができる。
プロタミン断片と融合させたTARCを含む複合体のDNA配列を、図2に記載し、および以下の配列番号1に示す。
本明細書に記載の複合体の一部としてインターロイキン−10(IL−10)に対するアンチセンスオリゴマーを用いた実験もまた行った。上述の同様のタイプの実験において、本明細書に記載の複合体中のIL−10に対するアンチセンスオリゴマーは、IL−10発現の阻害に効果的であることが見出された。
siRNAノックダウン実験を行った。CCR4発現はまた、ヒトT細胞白血球およびATLLにより発現され、疾患の不幸な転帰を伴う。図6に示されるように、上述のように、ヒトT細胞腫瘍におけるCCR4発現を不活性化するために、TARC−Arpを用いてsiRNAを送達した。
ある例において、複合体の製造を、酵母からの効果的な分泌を産生するために、酵母用に改変される。結果として、これは産生の簡易化および収量の増大を可能にする。
前述の記載から、本明細書に記載の発明に、様々な用途および状態に適応するように変化および改変を行ってよいことは明らかだろう。かかる例もまた以下のクレームの範囲内である。
本明細書の可変物の、任意の定義における要素の列挙の参照は、任意の単一の要素または列挙した要素の組み合わせ(またはサブコンビネーション)としてのその可変物の定義を含む。本明細書の態様の参照は、任意の単一の態様または任意の他の態様またはその一部分との組み合わせを含む。
本明細書におけるすべての特許および刊行物は、各独立した特許および刊行物が特異的におよび個々に参照として組み込まれるように、同様の範囲で参照として本明細書に組み込まれる
Claims (13)
- 1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチドを含む複合体または融合分子であって、ここでターゲティングポリペプチドは、配列番号2、配列番号4、配列番号9、配列番号10および配列番号11からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、前記複合体または前記融合分子。
- ターゲティングポリペプチドが、核酸結合部分をさらに含む、請求項1に記載の複合体または融合分子。
- 核酸結合部分が、配列番号1として記載されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド、配列番号3として記載されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド、プロタミン、ウィルス抗原、ウィルスカプシド、gp120、gp160およびgp41からなる群から選択される、請求項2に記載の複合体または融合分子。
- 核酸結合部分およびターゲティングポリペプチドが、スペーサーペプチドによって分離されている、請求項2または3に記載の複合体または融合分子。
- 阻害性核酸が、短鎖干渉核酸(siNA)、短鎖干渉RNA(siRNA)、二本鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)および短鎖ヘアピンRNA(shRNA)からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の複合体または融合分子。
- 1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチドが、共有的に連結している、請求項1〜5のいずれか一項に記載の複合体または融合分子。
- 対象における疾患または障害を治療または予防するための医薬組成物であって、1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチドを含み、ここでターゲティングポリペプチドは、配列番号2、配列番号4、配列番号9、配列番号10および配列番号11からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、それにより疾患または障害を治療または予防する、前記医薬組成物。
- イメージング剤を対象における細胞に送達するための組成物であって、1または2以上の標的遺伝子の発現を減少させる1または2以上の阻害性核酸、ここで1または2以上の阻害性核酸はイメージング剤とカップリングされている、および、ターゲティングポリペプチド、ここでターゲティングポリペプチドは、配列番号2、配列番号4、配列番号9、配列番号10および配列番号11からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを構成し、それにより剤を細胞に送達する、を含む複合体を含む、前記組成物。
- 1または2以上の剤を標的細胞に送達するための組成物であって、1または2以上の標的遺伝子の発現を減少させる1または2以上の阻害性核酸、ここで1または2以上の阻害性核酸は剤とカップリングされている、および、ターゲティングポリペプチド、ここでターゲティングポリペプチドは、配列番号2、配列番号4、配列番号9、配列番号10および配列番号11からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、それにより剤を標的細胞に送達する、を含む複合体を含む、前記組成物。
- ターゲティングポリペプチドおよび核酸結合部分を含む融合分子であって、配列番号2、配列番号4、配列番号9、配列番号10および配列番号11からなる群から選択されるポリペプチドによってコードされる、前記融合分子。
- 細胞中の遺伝子発現のレベルを減少させるための組成物であって、1または2以上の標的遺伝子の発現を減少させる1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチドを含む複合体であって、ここでターゲティングポリペプチドは、配列番号2、配列番号4、配列番号9、配列番号10および配列番号11からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、それにより細胞中の遺伝子発現レベルを減少させる、前記複合体を含む、前記組成物。
- 阻害性RNA分子を細胞内に送達するための組成物であって、1または2以上の二本鎖RNAおよびターゲティングポリペプチドを含む複合体であって、ここでターゲティングポリペプチドは、配列番号2、配列番号4、配列番号9、配列番号10および配列番号11からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、それにより阻害性RNA分子を細胞内に送達する、前記複合体を含む、前記組成物。
- 遺伝子発現のレベルを減少させることによって、対象における癌を治療または予防するための組成物であって、1または2以上の標的遺伝子の発現を低減させる1または2以上の阻害性核酸およびターゲティングポリペプチドを含む複合体であって、ここでターゲティングポリペプチドは、配列番号2、配列番号4、配列番号9、配列番号10および配列番号11からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、それにより対象における癌を治療または予防する、前記複合体を含む、前記組成物。
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