JP5652982B2 - 腫瘍浸潤を誘発するpyk2リン酸化をもたらすher3 - Google Patents
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Description
a)ジーンバンクのアクセッション番号M34309に示されかつ(51)で公表されているアミノ酸配列又は
b)前記のアミノ酸に少なくとも80%、特に少なくとも90%、より特に少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列(前記のアミノ酸配列同一性はGCG又はBLASTのような適当なコンピュータプログラムによって測定してよい)
を有するHER3タンパク質である。
a)ジーンバンクのアクセッション番号U33284に示されかつ(18)で公表されているアミノ酸配列又は
b)前記のアミノ酸に少なくとも80%、特に少なくとも90%、より特に少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列(前記のアミノ酸配列同一性はGCG又はBLASTのような適当なコンピュータプログラムによって測定してよい)
を有するPKY2タンパク質である。
a)ジーンバンクのアクセッション番号M34309で示される核酸配列又はそれに相補的な核酸配列、
b)遺伝子コードの縮重の範囲内で(a)の配列に相応する核酸配列又は
c)配列a)及び/又はb)とストリンジェントな条件下にハイブリダイズする核酸配列
を含む。
a)ジーンバンクのアクセッション番号U33284で示される核酸配列又はそれに相補的な核酸配列、
b)遺伝子コードの縮重の範囲内で(a)の配列に相応する核酸配列又は
c)配列a)及び/又はb)とストリンジェントな条件下にハイブリダイズする核酸配列
を含む。
図1:PYK2チロシンリン酸化に対するc−srcインヒビターPP1及びHER2インヒビターAG825の効果
a.PYK2のチロシンリン酸化は、IONO刺激に対してHRG刺激後のc−srcに無関係である。SF767グリオーマを30分間5μMのPP1で前処理し、5μgml-1のヘレグリン(HRG、左区画)又は5μMのイオノマイシン(IONO、右区画)のいずれかで20分間及び5分間それぞれ刺激する。
a,b.SF767細胞(a)及びSF763細胞(b)において、PYK2は細胞質の至る所に点状の分布を示しており、かつ核周囲領域及び幾つかの顕著な細胞突出(緑色)中で富化されている。HER3(赤色)は殆どの点(b.挿入図)においてかつより大きな凝集物(黄色)において2つの染色の重複している分布によって示されるように広範に共局在している。共局在はHRGによる刺激に無関係である。これらの細胞を固定し、かつ未刺激(NS)又は5μgml-1のヘレグリン(HRG)での20分間の刺激の後にPYK2(緑色)及びHER3(赤色)に対して免疫染色した。共焦点レーザ走査型顕微鏡によって得られる光学断面を示す。スケールバーは10μmを表す。
HEK293繊維芽細胞を、指摘されるように野生型タンパク質(HER2、HER3、PYK2)及びその優性阻害型変異体(HER2−KM、HER3−KM、PYK2−KM)の組合せ(a)で、野生型HER3又はその欠損した構築物HER3ΔCTと組み合わせた野生型HER2及びPYK2(b)で、又は野生型HER2及びPYK2並びにHER3のアドバック突然変異体(add-back mutant)(c)でいずれかでトランスフェクションさせた。PYK2のチロシンリン酸化はHER2及びHER3キナーゼ活性(a)、及びHER3のC末端ドメインへの結合(b)に依存している。共沈されたHER3を矢印で示す。PYK2活性化はHER3のC−末端ドメインにおけるY1257、Y1270及びY1288(c)に依存する。PYK2はそのC末端において水疱性口内炎ウイルスの糖タンパク質(VSV)でタギングされて発現された。これらの細胞を5μgml-1のヘレグリンで20分間(HRG)刺激し、溶解させ、かつモノクローナル抗VSV抗体(α−VSV)で免疫沈降を行った。免疫複合体をモノクローナル抗ホスホチロシン抗体でのウェスタンブロット(WB)によって分析した(α−4G10、上方の区画)。同等のタンパク質ローディングはα−VSV抗体による再ブロッティングによって測定した(下方の区画)。
a,b.SF767グリオーマを5μgml-1のヘレグリンで20分間刺激し(HRG)、又は1μMのホルボール−12−ミリステート−13−アセテートで10分間刺激し(PMA)(a)、又は30分間100nMのウォルトマンニンで前処理した(WT)(b)。PMA刺激をネガティブコントロールとして使用した。HER3のキナーゼ活性は、MBPを基質として使用する場合にGST−PYK2−CTに対して相応のHER2活性の1%未満である(a)。HRG刺激の後に、HER3によるGST−PYK2−CTのリン酸化はHER2活性に対してアップレギュレートされる。WTの影響は、このようにPYK2リン酸化におけるPI3−Kの介入を除いて無視できる(b)。
1.方法
1.1 材料及び一般的方法
培地はGibcoから購入し、仔ウシ血清(FBS)及びウマ血清をSigmaから購入した。Hybond ECLメンブレン及びγ−32P−ATPをAmershamから購入し、PP1、AG825(参考文献45)、ウォルトマンニン(WT)、PD98059及びイオノマイシン(IONO)はCalbiochemから購入した。以下のタンパク質に対して作成された抗体を使用した:PYK2(ポリクローナルヤギ抗体N19、Santa Cruz及びポリクローナルウサギ抗体(pAb)Upstate Biotechnology, Inc.(UBI))、ERK2(pAb C14、K23、Signal Transduction)、SHC(pAb(参考文献46)、mAb、Affiniti)、HER3(モノクローナルマウス抗体(mAb)2F12、UBI)、p85(mAb UB93−3、UBI)、VSV(mAb P5D4、Roche Diagnostics)及びホスホチロシン(mAb 4G10、UBI)。HRP結合二次抗体をBiorad
から購入し、フルオロクロム(Flourochrome)結合二次抗体をMolecular Probesから購入した。トランスウェルチャンバー(0.3cm2、8μm)をCostarから購入した。成長因子低減マトリゲル(Growth Factor Reduced Matrigel)(GFRM)をCollaborative Biomedical Productsから購入した。シュウ酸塩でプレコートされた薄層クロマトグラフィープレート(シリカゲル60)をMerckから購入した。組み換えヒトGST−HRG融合タンパク質(HRG)及びGST−PYK2−CTをE.コリ中で製造し、かつ(4)に記載されるように又は標準的方法を使用して精製した。細胞系統HEK293(ATCC CRL−1573)、ラットC6(ATCC CCL−107)及びPC12(ATCC CRL−1721)及びヒトのSF763(Sugen Inc.)、SF767(Sugen Inc.)及びフェニックスA(PhoenixA)(ATCC SD−3443)を製造元のプロトコールに従って培養した。PYK2−KM(Tet−オフ)を安定に発現するテトラサイクリンで誘導可能なPC12系は既に記載された(25)。
簡潔には、SF763及びSF767(3×105細胞)をカバーガラス上で増殖させ、かつ24時間飢餓状態にした。5μg/mlのHRGでの20分間の刺激後にこれらの細胞を3.7%のホルムアルデヒドで固定し、かつ3%のBSA(Sigma)中の0.2%のサポニン(Sigma)で透過性にした。ブロッキングを3%のBSAで1時間実施した。PYK2及びHER3タンパク質を指摘された一次抗体で標識し、かつPYK2のためのフルオロクロム結合ロバ抗ヤギα−488二次抗体及びHER3のためのTRITC結合ウサギ抗マウス二次抗体(Molecular Probes)を使用して染色した。共焦点顕微鏡検定をLSM410顕微鏡(Zeiss)を使用して(47)に記載のように実施した。
pcDNA3.1−PYK2−VSV及びpcDNA3.1−PYK2−KM−VSV構築物をpRK5構築物及び標準的方法を用いて作成した。PYK2−KMを(25)のように製造した。GST−PYK2−CTをpRK5構築物を使用して、PCRによりPYK2のC末端を増幅させることによって作成した(位置716〜1009)。該断片を原核性発現ベクターpGEX−5X1(Pharmacia)にサブクローニングした。HER3におけるチロシンのフェニルアラニンへの突然変異をpcDNA3.1−HER3構築物及びクイックチェンジ部位特異的突然変異誘発キット(QuickChange site-directed mutaegnesis kit(Stratagene))を使用して製造者のプロトコールに従って実施した。突然変異の正しい組み込みをDNA配列決定によって検査した。
HEK293細胞系を一過性のタンパク質発現のために使用した。HEK293細胞を、10%のFCS、ペニシリン及びストレプトマイシン(100IU/ml)を補ったDMEM中で7.5%のCO2及び37℃に維持した。トランスフェクションを変更されたリン酸カルシウム法を使用して実施した(48)。簡潔には2.5×105細胞を3mlの増殖培地中で一晩インキュベートした。1μgのスーパーコイル状のDNAを0.25MのCaCl2溶液と400μlの最終容量で混合した。該混合物を同容量の2×トランスフェクションバッファー(50mMのBES、pH6.95、280mMのNaCl、1.5mMのNa2HPO4)に添加し、かつ室温で15分間インキュベートしてから細胞に滴加した。3%のCO2下での37℃での12時間のインキュベーションの後に、培地を除去し、細胞をPBSで2回洗浄し、かつ次いで0.1%のFCSを補ったDMEM中で24時間飢餓状態にした。
SF763、SF767又はトランスフェクションされたHEK293細胞を未処理にするか又はPP1(10μM)、AG825(10μM)、ウォルトマンニン(WT)(100nM)及びPD98059(25μM)で30〜60分間、37℃において5μg/mlの組み換えのヒトHRGで20分又は5μMのIONOで5分間の刺激の後に前処理した。HRG又はIONO刺激の後に、これらの細胞を氷上で溶解バッファー(150mMのNaCl、1mMのEDTA、10%(v/v)のグリセロール、1%(v/v)のトライトンX−100、1mMのフッ化ナトリウム、1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド、1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、1mMのβ−グリセロールホスフェート、10mg/mlのアプロチニンを含有する50mMのHEPES pH7.5)中で溶解させた。粗製溶解物を12500gで4℃において20分間遠心分離した。免疫沈降のために適当な抗血清及び30μlのプロテインAセファロース(Pharmacia)を澄明化された溶解物に添加し、かつ4℃で3時間インキュベートした。免疫沈降物を洗浄バッファー(150mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのフッ化ナトリウム 10%(v/v)のグリセロール、1%(v/v)のトライトンX−100を含有する20mMのHEPES pH7.5)で洗浄した。SDS及び2−メルカプトエタノールを含有するサンプルバッファーを添加し、かつ該試料を95℃での4分間の加熱によって変性させた。
簡潔には、pLXSN−PYK2及びpLXSN−PYK2−KMをWT PYK2及びキナーゼ不活性PYK2、K457M(PYK2−KM)のcDNAをそれぞれ有するpRK5からのEcoRI−XhoI断片をpLXSNにクローニングすることによって作成した。レトロウイルス発現プラスミドをウイルス産生細胞系統フェニックスA(ATCC)に一過性トランスフェクションすることによって作成した両栄養性ウイルス力価をNIH−3T3細胞を連続希釈のレトロウイルス含有細胞不含フェニックスA上清で感染させ、かつG418耐性コロニーの数を計数することによって測定した。力価はPYK2及びPYK2−KMウイルス上清について約1×106cfu/mlであった。集密前(subconfluent)のC6、SF763及びSF767細胞(9×105細胞)を高い力価のpLXSN−PYK2又はpLXSN−PYK2−KMウイルス(1×106のG418cfu/ml)を放出する細胞の上清と一緒にポリブレン(4mg/ml、Aldrich)の存在下にインキュベートした。
MAP−キナーゼ及びPI3−キナーゼアッセイを従来記載のように(49,50)実施した。
腫瘍浸潤アッセイを従来記載のように(31)実施した。簡潔には、3×105細胞を100μgのGFRMでプレコートされたトランスウェルチャンバ上にプレーティングした。調整されたNIH−3T3培地を化学誘引物質として使用した。これらの細胞を5μg/mlのHRGで実験の間に刺激した。インキュベーションの16時間後に非侵入細胞を綿棒で除去し、一方で浸潤細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色し、かつAxiovert135倒立顕微鏡(Zeiss)を使用して明視野発光下に計数した。各菌株についての4つのフィルタからのカウントを格納し、かつ種々の菌株の間で両側t−検定を使用して比較した。
2.1 PYK2のチロシンリン酸化はHER2及びHER3に依存している。
細胞質性タンパク質チロシンキナーゼPYK2は刺激されたインテグリン、Gタンパク質結合受容体及びPTK受容体からのシグナルを下流のエフェクターに伝達する伝達経路の集束点である。PYK2を活性化する重要な刺激はHRGである(25)。PYK2及びHRGの両者は中枢神経系で優勢的に発現し、かつこれらの2つのタンパク質をコードする遺伝子は互いに第8染色体に近接して局在化している(34)。HRGはHER3及びHER4、RPTKのerbBのメンバーのための無差別のリガンドであり、かつerbBシグナルモジュールはマイトジェン性の最も能力のあるインデューサーの1つである(35)。HRGの結合はHER2/HER3及びHER2/HER4ヘテロダイマーの形成をもたらし、それによってHER3又はHER4をリン酸転移するHER2を活性化させる(35)。シグナル分子SHC及びPI3−KはHER3のC末端領域に結合し、かつマイトジェン性を促進することが知られている(4,15,35)。幾つかのモデル系で得られたこれらの情報の断片は、HER2/HER3及びPYK2に関連したHER4を欠損した神経膠芽細胞腫細胞系統におけるHRG刺激されるシグナル経路を調査することを駆り立てた。存在するデータを基に、PYK2がHER3によってHRG刺激後にリン酸化され、かつMAPK経路を経由して浸潤性を誘導するモデルが提案される。
Claims (6)
- マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ経路の調節による腫瘍浸潤の阻害のための薬剤の製造のための、HER3タンパク質によるPYK2の直接的なリン酸化を阻害するHER3インヒビターの使用であって、前記腫瘍浸潤が、PYK2によって媒介されるMAPキナーゼ経路の活性化によって引き起こされ、そこではPYK2が、HER3によって活性化される前記使用。
- 前記HER3インヒビターは、HER3タンパク質の活性を低減させる、請求項1記載の使用。
- 前記HER3インヒビターは、標的細胞又は標的生物に導入される、請求項2記載の使用。
- 前記腫瘍浸潤の阻害は、グリオーマにおける腫瘍浸潤の阻害である、請求項1から3までのいずれか1項記載の使用。
- HER3タンパク質によるPYK2の直接的なリン酸化を阻害可能な物質についてスクリーニングすることを含む、腫瘍浸潤の阻害のためのMAPキナーゼ活性の新規モジュレーターの同定方法であって、
試験されるべき物質とHER3リン酸化及び/又はHER3キナーゼ活性との相互作用について細胞アッセイ又は分子アッセイを行う工程と、
HER3タンパク質によるPYK2の直接的なリン酸化を阻害可能な物質を同定する工程と、
を含む前記方法。
- PYK2の直接的なリン酸化を阻害可能な物質についてスクリーニングすることを含む、腫瘍浸潤の阻害のための過剰増殖性疾患の新規のモジュレーターの同定方法であって、
試験されるべき物質とPYK2リン酸化及び/又はPYK2キナーゼ活性との相互作用について細胞アッセイ又は分子アッセイを行う工程と、
PYK2の直接的なリン酸化を阻害可能な物質を同定する工程と、
を含む前記方法。
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EP3087394A2 (en) | 2013-12-27 | 2016-11-02 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Biomarker profiles for predicting outcomes of cancer therapy with erbb3 inhibitors and/or chemotherapies |
WO2015157634A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbb antibodies and methods of use thereof |
US10184006B2 (en) | 2015-06-04 | 2019-01-22 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for predicting outcomes of cancer therapy with ErbB3 inhibitors |
IL245861A0 (en) * | 2016-05-25 | 2016-09-04 | Yeda Res & Dev | Use of substances to treat drug-resistant tumors |
US10426424B2 (en) | 2017-11-21 | 2019-10-01 | General Electric Company | System and method for generating and performing imaging protocol simulations |
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Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5183884A (en) * | 1989-12-01 | 1993-02-02 | United States Of America | Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor |
US5837815A (en) * | 1994-12-15 | 1998-11-17 | Sugen, Inc. | PYK2 related polypeptide products |
US5968511A (en) * | 1996-03-27 | 1999-10-19 | Genentech, Inc. | ErbB3 antibodies |
US20020048782A1 (en) * | 1996-12-11 | 2002-04-25 | Sima Lev | Pyk2 related products and methods |
WO2000040971A1 (en) * | 1998-12-31 | 2000-07-13 | Sugen, Inc. | Pyk2 (raftk) and inflammation |
US6949245B1 (en) * | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
AT500848B1 (de) * | 1999-06-25 | 2008-01-15 | Genentech Inc | Humanisierte anti-erbb2-antikörper |
US7332580B2 (en) * | 2002-04-05 | 2008-02-19 | The Regents Of The University Of California | Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof |
AR056857A1 (es) * | 2005-12-30 | 2007-10-24 | U3 Pharma Ag | Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos |
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