JP5651474B2 - β−アミロイド前駆体蛋白質由来マトリックスメタロプロテアーゼ−2インヒビターペプチドと組織メタロプロテアーゼ阻害物質との融合タンパク質 - Google Patents
β−アミロイド前駆体蛋白質由来マトリックスメタロプロテアーゼ−2インヒビターペプチドと組織メタロプロテアーゼ阻害物質との融合タンパク質 Download PDFInfo
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Description
(1)β−アミロイド前駆体蛋白質分子のマトリックスメタロプロテアーゼ−2選択的阻害活性領域と、潜在型マトリックスメタロプロテアーゼ−2に結合可能な組織メタロプロテアーゼ阻害物質とを含む融合分子。
(2)β−アミロイド前駆体蛋白質分子のマトリックスメタロプロテアーゼ−2選択的阻害活性領域のN末端及び/又はC末端に1〜10個のアミノ酸が付加されている(1)記載の融合分子。
(3)潜在型マトリックスメタロプロテアーゼ−2に結合可能な組織メタロプロテアーゼ阻害物質が、組織メタロプロテアーゼ阻害物質2、3及び4からなる群より選択される(1)又は(2)記載の融合分子。
(4)(1)記載の融合分子をコードするDNA。
(5)(4)記載のDNAを含有するベクター。
(6)(5)記載のベクターを含む形質転換体。
(7)(6)記載の形質転換体を培養することを含む、融合分子の製造方法。
(8)(1)記載の融合分子を含有する医薬組成物。
(9)(1)記載の融合分子を含有する癌転移及び/又は血管新生抑制剤。
(10)(1)記載の融合分子を含有する循環器系疾患の治療及び/又は予防薬。
(11)循環器系疾患が、心筋梗塞、動脈硬化及び肥大型心筋症からなる群より選択される(10)記載の治療及び/又は予防薬。
(12)(1)記載の融合分子を含有するマトリックスメタロプロテアーゼ−2阻害剤。
(13)(1)記載の融合分子を投与することを含む、癌転移及び/又は血管新生の抑制方法。
(14)(1)記載の融合分子を投与することを含む、循環器系疾患の治療及び/又は予防方法。
(15)(1)記載の融合分子を使用することを含む、マトリックスメタロプロテアーゼ−2の阻害方法。
(16)医薬として使用するための、(1)記載の融合分子。
(17)癌転移及び/又は血管新生の抑制に使用するための、(1)記載の融合分子。
(18)癌転移及び/又は血管新生抑制剤を製造するための、(1)記載の融合分子の使用。
(19)循環器系疾患の治療及び/又は予防に使用するための、(1)記載の融合分子。
(20)循環器系疾患の治療及び/又は予防薬を製造するための、(1)記載の融合分子の使用。
(21)マトリックスメタロプロテアーゼ−2阻害剤として使用するための、(1)記載の融合分子。
(22)マトリックスメタロプロテアーゼ−2阻害剤を製造するための、(1)記載の融合分子の使用。
従来の低特異性MMPs阻害剤とは異なり、本発明の融合タンパク質は極めて特異性の高いMMP-2インヒビターであることから、このインヒビターは副作用が極めて少なく、かつ、有効な癌転移抑制剤および血管新生抑制剤として利用できる可能性が高い。
TIMP-2のアミノ酸(登録番号; NP003246.1 データベース; NCBI)(配列番号4)
ヒトTIMP-2のアミノ酸配列と塩基配列をそれぞれ配列番号4及び3に示す。TIMP-2は細胞内で生合成された後、シグナルペプチドが切断されて、細胞外に分泌される(これが活性を持つ成熟型となる)ので、生合成直後はMetがN末端に存在するが、分泌後は27番目のCysが1番となる。TIMP-2のアミノ酸残基のナンバリングは成熟型を基とするのが通常となっている。配列番号4のアミノ酸配列は、N末端にシグナルペプチド(1〜26番目)を含む。配列番号3は、配列番号4のアミノ酸配列をコードするDNAの塩基配列である。
TIMP-3アミノ酸配列(登録番号; NP_000353.1 データベース; NCBI)(配列番号11)
TIMP-4 塩基配列(登録番号;NM_003256.2 データベース:NCBI)(配列番号12)
TIMP-4アミノ酸配列(登録番号; NP_003247.1 データベース; NCBI)(配列番号13)
ヒトTIMP-3のアミノ酸配列と塩基配列をそれぞれ配列番号11及び10に示す。TIMP-3は細胞内で生合成された後、シグナルペプチドが切断されて、細胞外に分泌される(これが活性を持つ成熟型となる)ので、生合成直後はMetがN末端に存在するが、分泌後は24番目のCysが1番となる。TIMP-3のアミノ酸残基のナンバリングは成熟型を基とするのが通常となっている。配列番号11のアミノ酸配列は、N末端にシグナルペプチド(1〜23番目)を含む。配列番号10は、配列番号11のアミノ酸配列をコードするDNAの塩基配列である。
APP-IP-TIMP-2融合タンパク質の製造方法:ヒトTIMP-2をコードするDNAを、その塩基配列(配列番号3)の中に含まれる制限酵素部位Eco52 IおよびPst Iで切断した後、この2つの制限酵素部位の間に一対の相補的な合成DNA鎖(センス側:5'-GGCCGACGCCGCCGCAGGAGGAATTAGTTATGGTAATGATGCATTAATGCCAGGAGGAGGCTGCA-3'(配列番号8)およびアンチセンス側:5'-GCCTCCTCCTGGCATTAATGCATCATTACCATAACTAATTCCTCCTGCGGCGGCGTC-3'(配列番号9))をアニーリングにより2本鎖化したものをDNAリガーゼを用いて挿入し、APP-IP-TIMP-2融合タンパク質をコードするDNAを作製した。このタンパク質をコードするDNAを動物細胞発現用ベクターであるpcDNA3.1/Zeo(-)(Invitrogen社)あるいはE. coli発現用ベクターであるpFLAG-CTC(Sigma社)にそれぞれのマルチクローニング部位を利用して挿入した。 APP-IP-TIMP-2融合タンパク質は上記ベクター(APP-IP-TIMP-2-pFLAG-CTC)で形質転換したE. coli DH5α株を1mMのisopropyl-β-D-thiogalactopylanosideの存在下、37°Cで5時間培養することにより、菌体内に封入体として発現させた。この菌体を超音波処理で破砕し、遠心分離により封入体を回収した。封入体として回収したAPP-IP-TIMP-2融合タンパク質を6Mグアニジン塩酸塩、20 mM dithiothreitol、5 mM EDTAを含む50 mM Tris-HCl (pH 8.0)で溶解し、不溶物を遠心で取り除いた後、100倍容量のリフォールディング緩衝液(50 mM Tris-HCl (pH 8.0)、1 M アルギニン、5 mM 還元型グルタチオン、1mM 酸化型グルタチオン、5 mM EDTA)中に迅速拡散させた後、4°Cで48時間インキュベートすることにより、立体構造および分子内ジスルフィド結合を形成させた。この試料から透析によりアルギニンを除去した後、逆相HPLCを用いて分子内ジスルフィド結合が形成されたAPP-IP-TIMP-2融合タンパク質を単離・精製した。
MMP-2、MMP-7、MMP-9およびMT1-MMP触媒ドメインの合成ペプチド基質水解活性に及ぼすAPP-IP-TIMP-2融合タンパク質の阻害効果を調べた結果、MMP-2の活性が本融合タンパク質により強く阻害され、そのIC50値(活性を50 % 阻害するために要するインヒビターの濃度)は約0.4 nMであった。また、2 nMのAPP-IP-TIMP-2の存在下ではMMP-2の活性はほぼ完全に阻害された。これに対し、MMP-7およびMMP-9の活性は400 nM のAPP-IP-TIMP-2の存在下においてもほぼ100 %に保たれ、全く阻害されない事が判明した(図1)。また、MT1-MMP触媒ドメインの活性は400 nM APP-IP-TIMP-2の存在下、約75 %が保たれており、APP-IP-TIMP-2のMT1-MMPに対する阻害効果はMMP-2に対する阻害効果と比較して、1/1000以下であることが判明した。一方、過去の文献(THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, Vol. 278, No. 16, April 18, pp. 14020-14028, 2003)からMMP-2、MMP-7、MMP-9およびMT1-MMP触媒ドメインの合成ペプチド基質水解活性に及ぼすAPP-IPの阻害活性はそれぞれのIC50値が30 nM、 15 μM、20 μMおよび2 μMであることから、APP-IP-TIMP-2はAPP-IPに比べ、約75倍高いMMP-2阻害活性を持つのに対し、他のMMPsに対してはAPP-IP-TIMP-2とAPP-IPはほぼ同じ阻害効果を持つことが判明した。これは、APP-IP-TIMP-2融合タンパク質とMMP-2間の相互作用ではTIMP-2部分のC末端領域とMMP-2のヘモペキシン様領域との結合に補助される事により、APP-IP部分とMMP-2の触媒活性部位との相互作用が顕著に促進されたことを示唆している。また、TIMP-2はMMP-2とMMP-9の双方に対して高い阻害活性を持ち、それぞれの阻害定数が7.2 nMおよび 43 nMであることが報告されている(Olson, M. W., Gervasi, D. C., Mobashery, S., and Fridman, R. (1997) J. Biol. Chem. 272, 29975-29983)ことから、APP-IP-TIMP-2が400 nMの濃度でMMP-9を阻害しなかった事実は、 APP-IPをTIMP-2のN末端に付加した事により、TIMP-2が本来持っているMMPsインヒビター活性が完全に消失したことを示唆している。この結果は、TIMP-2のN末端Cys1のα-アミノ基がMMPの活性中心の亜鉛イオンに配位することがその阻害活性に重要であること(Fernandez-Catalan, C., Bode, W., Huber, R., Turk, D., Calvete, J. J., Lichte, A., Tschesche, H., and Maskos, K. (1998) EMBO J. 17, 5238-5248)、このα-アミノ基を化学修飾したり(Higashi, S., and Miyazaki, K. (1999) J. Biol. Chem. 274, 10497-10504)、TIMP-2のN末端にアラニンを1残基付加する(Wingfield, P. T., Sax, J. K., Stahl, S. J., Kaufman, J., Palmer, I., Chung, V., Corcoran, M. L., Kleiner, D. E., and Stetler-Stevenson, W. G. (1999) J. Biol. Chem. 274,21362-21368)と、TIMP-2のMMPs阻害活性が消失するという過去の報告とも良く一致する。以上の結果から、TIMP-2のN末端にAPP-IPを付加すると、特異性の低いTIMP-2のMMPs阻害活性が失われるとともに、APP-IPとMMP-2触媒部位との相互作用が促進され、結果としてMMP-2に対し,高い親和性と特異性をもつ阻害剤ができることが判明した。
配列番号1は、ヒトAPP-IP(APP770の残基586-595を含む領域)をコードするDNAの塩基配列を示す。
<配列番号2>
配列番号2は、ヒトAPP-IP(APP770の残基586-595を含む領域)のアミノ酸配列を示す。
<配列番号3>
配列番号3は、ヒトTIMP-2をコードするDNAの塩基配列を示す。この配列は、配列番号4のアミノ酸配列(N末端にシグナルペプチド(1〜26番目)が存在するヒトTIMP-2のアミノ酸配列)をコードするDNAの塩基配列である。
<配列番号4>
配列番号4は、ヒトTIMP-2のアミノ酸配列を示す。この配列は、N末端にシグナルペプチド(1〜26番目)が存在する。
<配列番号5>
配列番号5は、ヒトAPP-IP(APP770の残基586-595を含む領域)とヒトTIMP-2との融合タンパク質(実施例で作製したもの。N末端にシグナルペプチド(1〜26番目)が存在し、かつAPP-IPのN末端にAAGG、C末端にGGGのアミノ酸配列が付加されている)をコードするDNAの塩基配列を示す。
<配列番号6>
配列番号6は、ヒトAPP-IP(APP770の残基586-595を含む領域)とヒトTIMP-2との融合タンパク質(実施例で作製したもの。N末端にシグナルペプチド(1〜26番目)が存在し、かつAPP-IPのN末端にAAGG、C末端にGGGのアミノ酸配列が付加されている)のアミノ酸配列を示す。
<配列番号7>
配列番号7は、成熟型(シグナルペプチドが切断されている)のヒトAPP-IP(APP770の残基586-595を含む領域)とヒトTIMP-2との融合タンパク質のアミノ酸配列を示す。
<配列番号8>
実施例で用いた合成DNA鎖(センス側)の塩基配列を示す。
<配列番号9>
実施例で用いた合成DNA鎖(アンチセンス側)の塩基配列を示す。
<配列番号10>
配列番号10は、ヒトTIMP-3をコードするDNAの塩基配列を示す。この配列は、配列番号11のアミノ酸配列(N末端にシグナルペプチド(1〜23番目)が存在するヒトTIMP-3のアミノ酸配列)をコードするDNAの塩基配列である。
<配列番号11>
配列番号11は、ヒトTIMP-3のアミノ酸配列を示す。この配列は、N末端にシグナルペプチド(1〜23番目)が存在する。
<配列番号12>
配列番号12は、ヒトTIMP-4をコードするDNAの塩基配列を示す。この配列は、配列番号13のアミノ酸配列(N末端にシグナルペプチド(1〜29番目)が存在するヒトTIMP-4のアミノ酸配列)をコードするDNAの塩基配列である。
<配列番号13>
配列番号13は、ヒトTIMP-4のアミノ酸配列を示す。この配列は、N末端にシグナルペプチド(1〜29番目)が存在する。
Claims (10)
- β−アミロイド前駆体蛋白質分子のマトリックスメタロプロテアーゼ−2選択的阻害活性領域と、潜在型マトリックスメタロプロテアーゼ−2に結合可能な組織メタロプロテアーゼ阻害物質2とを含む融合分子であって、β−アミロイド前駆体蛋白質分子のマトリックスメタロプロテアーゼ−2選択的阻害活性領域が配列番号2のアミノ酸配列で表され、潜在型マトリックスメタロプロテアーゼ−2に結合可能な組織メタロプロテアーゼ阻害物質2が配列番号4のアミノ酸配列又は配列番号4のアミノ酸配列からN末端のシグナルペプチドに相当する1〜26番目のアミノ酸が削除された配列で表される前記融合分子。
- β−アミロイド前駆体蛋白質分子のマトリックスメタロプロテアーゼ−2選択的阻害活性領域のN末端及び/又はC末端に1〜10個のアミノ酸が付加されている請求項1記載の融合分子。
- 請求項1記載の融合分子をコードするDNA。
- 請求項3記載のDNAを含有するベクター。
- 請求項4記載のベクターを含む形質転換体。
- 請求項5記載の形質転換体を培養することを含む、融合分子の製造方法。
- 請求項1記載の融合分子を含有するマトリックスメタロプロテアーゼ−2阻害剤。
- 請求項1記載の融合分子をin vitroで使用することを含む、マトリックスメタロプロテアーゼ−2の阻害方法。
- マトリックスメタロプロテアーゼ−2阻害剤として使用するための、請求項1記載の融合分子。
- マトリックスメタロプロテアーゼ−2阻害剤を製造するための、請求項1記載の融合分子の使用。
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