JP5646820B2 - Wound treatment material - Google Patents
Wound treatment material Download PDFInfo
- Publication number
- JP5646820B2 JP5646820B2 JP2009099762A JP2009099762A JP5646820B2 JP 5646820 B2 JP5646820 B2 JP 5646820B2 JP 2009099762 A JP2009099762 A JP 2009099762A JP 2009099762 A JP2009099762 A JP 2009099762A JP 5646820 B2 JP5646820 B2 JP 5646820B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- molded body
- fiber molded
- fiber
- treatment material
- wound treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
本発明は、創傷治療材料に関する。さらに詳しくは、生分解性ポリマーからなり、特定の撥水性と水分含量を示す繊維成型体が配置された、臓器表面との接着性に優れた創傷治療材料に関する。 The present invention relates to a wound treatment material. More specifically, the present invention relates to a wound treatment material excellent in adhesiveness to an organ surface, which is made of a biodegradable polymer and in which a fiber molded body having a specific water repellency and water content is disposed.
生分解性の高分子を成型加工した医療用具はこれまでいくつもの発明がなされており、特にポリ乳酸やポリグリコール酸、ポリカプロラクトンに代表される脂肪族ポリエステルやその共重合体は、さまざまな医療用具に用いられている。 A number of inventions have been made for medical devices made by molding biodegradable polymers. In particular, aliphatic polyesters and copolymers such as polylactic acid, polyglycolic acid, and polycaprolactone have been used in various medical applications. Used for tools.
これら脂肪族ポリエステルを繊維に加工した成型体は、縫合糸や生体吸収性シートなど様々な応用がなされている。エレクトロスピニング法（静電紡糸法、電界紡糸法ともいう）で作製されるナノファイバーは、従来の成型方法よりも繊維径の細い糸を簡便に作成できるメリットがあり、繊維成型体の表面積を大きくすることで細胞との接着性を高めることができるため、近年、細胞培養用の担体や再生医療のためのＳｃａｆｆｏｌｄなどへの応用が検討されている。 Molded products obtained by processing these aliphatic polyesters into fibers have various applications such as sutures and bioabsorbable sheets. Nanofibers produced by electrospinning (also called electrospinning or electrospinning) have the advantage of being able to easily produce yarns with a smaller fiber diameter than conventional molding methods, increasing the surface area of the fiber molding. Thus, adhesion to cells can be enhanced, and in recent years, application to cell culture carriers, scaffolds for regenerative medicine, and the like has been studied.
一般に、繊維成型体からなる医療材料は損傷部位や臓器表面との接着力が弱いため、創傷治療材料として用いるには、表皮においては粘着材を含んだシート材料による固定が行われる。また体内においては、縫合や留め具による固定、あるいは接着剤との併用など、繊維以外の材料を活用した処置が行われる。繊維材料そのものの接着性が改善され、縫合や固定化を必要としない材料が利用できるようになれば、手間を省き、作業が簡略化できるだけでなく、止め具や固定具などの医療材料を使うことなく、手術時間の短縮と使用する材料の低減を進めることができるため、メリットが大きい。 In general, since a medical material composed of a fiber molded body has a weak adhesive force with a damaged site or an organ surface, in order to use it as a wound treatment material, the epidermis is fixed with a sheet material containing an adhesive material. In the body, treatments using materials other than fibers, such as fixing with sutures and fasteners, or combined use with adhesives, are performed. If the adhesiveness of the fiber material itself is improved and materials that do not require stitching or fixation become available, labor can be saved and work can be simplified, and medical materials such as stoppers and fasteners are used. Therefore, the merits are great because the operation time can be shortened and the materials to be used can be reduced.
創傷部位と接触する部分に用いられる材料は、滲出液を吸収する目的で親水性の高い材料が多く用いられている。例示すると、酸化セルロースよりなる止血剤や、カルボキシメチルセルロースとヒアルロン酸よりなる癒着防止材を挙げることができる。これらは血液や滲出液を吸収して傷口表面でゲル化することにより患部にとどまるメカニズムを有する。しかしながら、医療の現場で多く用いられる繊維成型体において、臓器との接着性に優れた繊維成型体についてはこれまで十分な検討がなされていない。 As the material used for the portion that comes into contact with the wound site, a highly hydrophilic material is often used for the purpose of absorbing exudate. Illustrative examples include a hemostatic agent made of oxidized cellulose and an adhesion preventing material made of carboxymethyl cellulose and hyaluronic acid. These have a mechanism that absorbs blood and exudate and gels on the wound surface to stay in the affected area. However, in the fiber molded body often used in the medical field, the fiber molded body excellent in adhesiveness with an organ has not been sufficiently studied so far.
医療用の繊維成型体における血液や体液の浸透性に関しては、検討を行った例がいくつか開示されている。 Several examples of investigations have been disclosed regarding the permeability of blood and body fluids in a fiber molded body for medical use.
特許文献１には、繊維間隙からの漏血が少ない繊維性医用材料について開示されており、０．５デシテックス以下の極細繊維を、少なくともその流体接触側の面における繊維間隙の一部に有し、透水率と透血率の比が６以上という特定の値を有する医用材料が記載されている。
しかしながら、特許文献１は人工血管に用いるための血液浸透性の小さい（血液漏れの少ない）材料について開示がなされており、本発明で用いる臓器との接着に優れた繊維成型体については何ら記載も示唆もされていない。
However,
特許文献２には、創傷部分に当てる液透過性繊維綿層と、当該液透過性繊維綿層上に重合する液吸収性繊維綿層とからなる、創傷部分に当てるためのパッドについて開示されている。しかしながら、本発明で用いられる繊維成型体の繊維構造や表面特性については何ら示唆されていない。
特許文献３には、表面毛細管繊維（ＳＣＦ）を有する医療デバイスが開示されている。このＳＣＦ繊維は繊維表面に毛細管現象を組み込んだ構造を有し、患者の血液などの体内流動体と接触する部位に用いられるよう設計されている。
しかしながら、これらの繊維成型体は傷口表面や臓器表面との接着性が十分ではなく、手術後や傷口の処置後に受ける様々な外力から傷口を保護する効果においては改善の余地がある。 However, these fiber molded articles have insufficient adhesion to the wound surface and organ surface, and there is room for improvement in the effect of protecting the wound from various external forces received after surgery or treatment of the wound.
特許文献４には、疎水性溶媒に溶解可能なポリマーと複数の水酸基を有する有機化合物からなる空隙率の高い多孔質繊維について開示がなされており、該多孔質繊維は細胞培養の基材として有用であることが記載されている。
しかしながら該多孔質繊維は、培養した細胞に養分などを届けるために優れた構造の繊維を目的としており、繊維構造体の疎水性や保水率については何ら記載がなく、臓器接着性を改善する手段については示唆もされていない。 However, the porous fiber is intended for a fiber having an excellent structure for delivering nutrients and the like to cultured cells, and there is no description about the hydrophobicity or water retention rate of the fiber structure, and means for improving organ adhesion There is no suggestion about.
本発明が解決しようとする課題は、生分解性高分子の繊維成型体よりなる医療デバイスの中でも、とりわけ、血液や体液などで濡れた臓器表面と接触する部位において、臓器表面との接着性に優れた創傷治療材料を提供することである。 An object of the present invention is to provide, among medical devices made of fiber molded biodegradable polymers, among others, at a site in contact with the wet organ surfaces such as blood or body fluids, in adhesion to the organ surface It is to provide an excellent wound healing material.
血液や体液との親和性が高い材料としては、ガーゼや脱脂綿など親水性の高い材料が一般的に知られている。しかしながら、理由は不明であるが、ナノファイバーの成型体においては、親水性の高いナノファイバー繊維成型体は、臓器との接着性においては十分な効果を発揮しない。
発明者らは、親水性が低い特定の性状を有するナノファイバーの繊維成型体が、驚くべきことに臓器との接着性に優れた特性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
Highly hydrophilic materials such as gauze and absorbent cotton are generally known as materials having high affinity with blood and body fluids. However, although the reason is unknown, in the nanofiber molded body, the highly hydrophilic nanofiber fiber molded body does not exhibit a sufficient effect in the adhesion to the organ.
The inventors have found that a nanofiber fiber molded article having a specific property with low hydrophilicity surprisingly exhibits excellent properties in adhesion to an organ, and has completed the present invention.
すなわち、本発明は、生分解性のポリマーより形成される繊維成型体であり、平均繊維径が０．５〜８μｍ、水に対する接触角が１１０度以上であり、水分の保持量が繊維成型体の重量の２００％以下である繊維成型体が体表面と接触する面に配置されていることを特徴とする創傷治療材料である。 That is, the present invention is a fiber molded body formed from a biodegradable polymer, the average fiber diameter is 0.5 to 8 μm, the contact angle with water is 110 degrees or more, and the moisture retention is a fiber molded body. A wound treatment material characterized in that a fiber molded body having a weight of 200% or less is disposed on a surface in contact with the body surface.
さらに、本発明は、静電紡糸法にて繊維成型体を得る工程、該繊維成型体に熱処置を行う工程、得られた繊維成型体に除電処理を行う工程、減圧下脱気する工程を含む、該繊維成型体を製造する方法である。 Furthermore, the present invention includes a step of obtaining a fiber molded body by an electrospinning method, a step of performing a heat treatment on the fiber molded body, a step of performing static elimination treatment on the obtained fiber molded body, and a step of degassing under reduced pressure. And a method for producing the fiber molded body.
本発明の創傷治療材料は、臓器との接着性が改善されているため、傷口や創傷部位を含む臓器表面をカバーする特性に優れる。特に、血液や体液などで濡れた臓器表面と接触する部位において、臓器表面との接着性に優れている。 Since the wound treatment material of the present invention has improved adhesion to an organ, it is excellent in the characteristics of covering the surface of an organ including a wound and a wound site. In particular, at a site in contact with the wet organ surfaces such as blood or body fluids, it has excellent adhesion to the organ surface.
本発明で用いられる繊維成型体は、生分解性のポリマーからなる。生分解性高分子としては、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリグリセロールセバシン酸、ポリヒドロキシアルカン酸、ポリブチレンサクシネートなどの脂肪族ポリエステル類、ポリトリメチレンカーボネートなどの脂肪族ポリカーボネート類、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、メチルセルロース、プロピルセルロース、ベンジルセルロースなどの多糖類誘導体、フィブロイン、ゼラチン、コラーゲンなどのたんぱく質類やこれらの誘導体が例示できる。 The fiber molded body used in the present invention is made of a biodegradable polymer. Examples of the biodegradable polymer include aliphatic polyesters such as polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid-polyglycolic acid copolymer, polycaprolactone, polyglycerol sebacic acid, polyhydroxyalkanoic acid, and polybutylene succinate. Examples thereof include aliphatic polycarbonates such as polytrimethylene carbonate, polysaccharide derivatives such as cellulose diacetate, cellulose triacetate, methylcellulose, propylcellulose, and benzylcellulose, proteins such as fibroin, gelatin, and collagen, and derivatives thereof.
これらのうち好ましくはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリブチレンサクシネート、およびポリエチレンサクシネート、ならびにこれらの共重合体などの脂肪族ポリエステルが挙げられ、さらに好ましくはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンが挙げられる。なかでもポリ乳酸が好ましい。 Of these, preferred are polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid-polyglycolic acid copolymer, polycaprolactone, polybutylene succinate, and polyethylene succinate, and aliphatic polyesters such as these copolymers, More preferred are polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid-polyglycolic acid copolymer, and polycaprolactone. Of these, polylactic acid is preferred.
また、かかるポリマーの分子量は１×１０３〜５×１０６であり、好ましくは１×１０４〜１×１０６、より好ましくは５×１０４〜５×１０５である。ここで、ポリマーの末端構造やポリマーを重合する触媒は任意に選択できる。 Moreover, the molecular weight of this polymer is 1 * 10 < 3 > -5 * 10 < 6 >, Preferably it is 1 * 10 < 4 > -1 * 10 < 6 >, More preferably, it is 5 * 10 < 4 > -5 * 10 < 5 >. Here, the terminal structure of the polymer and the catalyst for polymerizing the polymer can be arbitrarily selected.
本発明で用いられる繊維成型体においては、その目的を損なわない範囲で、他のポリマーや他の化合物を併用してもよい。例えば、ポリマー共重合、ポリマーブレンド、化合物混合である。 In the fiber molded body used in the present invention, other polymers and other compounds may be used in combination as long as the purpose is not impaired. For example, polymer copolymerization, polymer blending, compound mixing.
本発明で用いられる繊維成型体は、平均繊維径が０．５〜８μｍである生分解性の繊維より形成される。平均繊維径が０．５μｍより小さいと、血液や体液の浸透性が悪くなるため好ましくない。また、８μｍよりも大きくなると、所望の接着性を有さず好ましくない。より好ましい平均繊維径は０．７〜７．５μｍであり、さらに好ましくは、１．０〜７．０μｍである。なお、繊維径とは繊維断面の直径を表す。しかし、ときには繊維断面の形状が楕円形や異形になることもありうる。この場合の繊維径とは、該楕円形の長軸方向の長さと短軸方向の長さの平均をその繊維径として算出する。また、繊維断面が円形でも楕円形でもないときには、円または楕円に近似して繊維径を算出する。 The fiber molded body used in the present invention is formed from biodegradable fibers having an average fiber diameter of 0.5 to 8 μm. When the average fiber diameter is smaller than 0.5 μm, the permeability of blood and body fluid is deteriorated, which is not preferable. Moreover, when larger than 8 micrometers, it does not have desired adhesiveness but is unpreferable. A more preferable average fiber diameter is 0.7 to 7.5 μm, and further preferably 1.0 to 7.0 μm. In addition, a fiber diameter represents the diameter of a fiber cross section. However, sometimes the cross-sectional shape of the fiber can be elliptical or irregular. With respect to the fiber diameter in this case, the average of the length in the major axis direction and the length in the minor axis direction of the ellipse is calculated as the fiber diameter. When the fiber cross section is neither circular nor elliptical, the fiber diameter is calculated by approximating a circle or an ellipse.
本発明で用いられる繊維成型体の水に対する接触角は、１１０度以上である。ここでいう水の接触角とは、液滴を繊維成型体の水平面上に置いた際、繊維表面と液体の表面との角度を測定して得られる液体の内側の角度をいう。好ましくは１１５〜１４０度、さらに好ましくは１２０〜１３０度である。これよりも角度が小さいと組織との接着性が上がらない。 The contact angle with respect to water of the fiber molded body used in the present invention is 110 degrees or more. The contact angle of water here refers to the angle inside the liquid obtained by measuring the angle between the fiber surface and the surface of the liquid when the droplet is placed on the horizontal surface of the fiber molded body. Preferably it is 115-140 degree | times, More preferably, it is 120-130 degree | times. If the angle is smaller than this, the adhesion to the tissue does not increase.
また、本発明で用いられる繊維成型体の水分保持量は２００％以下である。ここでいう水分保持量とは、繊維成型体を水中に置いた後、繊維成型体に含まれる水分量の、繊維成型体の乾燥重量を１００％としたときに計算される割合をいう。例えば水分保持量が２００％とは、繊維成型体の乾燥重量の２倍の重さの水分を含むことを意味する。水分含量は好ましくは１０〜１８０％、さらに好ましくは２０〜１８０％である。これよりも水分含量が多いと組織との接着性が上がらず好ましくない。 Further, the moisture retention of the fiber molded body used in the present invention is 200% or less. The amount of water retained here refers to a ratio calculated when the fiber molded body is placed in water and the dry weight of the fiber molded body is 100% of the moisture content contained in the fiber molded body. For example, a moisture retention amount of 200% means that the moisture content is twice as much as the dry weight of the fiber molded body. The water content is preferably 10 to 180%, more preferably 20 to 180%. If the water content is higher than this, the adhesiveness with the tissue does not increase, which is not preferable.
本発明で用いられる繊維成型体は、平均見掛け密度が１００〜２５０ｋｇ／ｍ３であることが好ましい。ここで、平均見掛け密度とは、作製した繊維成型体の面積、平均厚、質量から割り出した密度を意味する。より好ましくは１１０〜２２０Ｋｇ／ｍ３、さらに好ましくは１２０〜２００Ｋｇ／ｍ３である。これよりも密度が小さいと血液や体液を吸収する能力が低くなり好ましくない。一方、これよりも密度が大きいと血液や体液の浸透性に問題があるため好ましくない。 The fiber molded body used in the present invention preferably has an average apparent density of 100 to 250 kg / m 3 . Here, the average apparent density means the density calculated from the area, average thickness, and mass of the produced fiber molded body. More preferably, it is 110-220 Kg / m < 3 >, More preferably, it is 120-200 Kg / m < 3 >. If the density is lower than this, the ability to absorb blood and body fluid is lowered, which is not preferable. On the other hand, if the density is higher than this, there is a problem in the permeability of blood or body fluid, which is not preferable.
一般に、繊維成型体の接触角や水分保持率は、繊維径、繊維密度、繊維表面の疎水性、繊維表面の形状によって影響を受ける。繊維径が細く繊維密度が高いと接触角は高くなり、水分含量は低い傾向を示す。また繊維表面をコーティングなどで親水性にすると、接触角が低下し、水分含量は上がる。繊維表面に微小な凹凸が多いと接触角が高くなる傾向を示す。 In general, the contact angle and moisture retention of a fiber molded body are affected by the fiber diameter, fiber density, fiber surface hydrophobicity, and fiber surface shape. When the fiber diameter is small and the fiber density is high, the contact angle increases and the moisture content tends to be low. If the fiber surface is made hydrophilic by coating or the like, the contact angle decreases and the water content increases. When there are many minute irregularities on the fiber surface, the contact angle tends to increase.
本発明の繊維成型体は、生分解性の脂肪族ポリエステルを原料とする場合、好ましくは親水性の添加剤を含むものがよい。具体的にはポリエチレングリコールなどのポリエーテル類、グリセリンやポリグリセリンなどの多価アルコール類、ゼラチンなどのタンパク類、ソルビタンアルキルエーテルなどの糖誘導体などが挙げられる。 The fiber molded body of the present invention preferably contains a hydrophilic additive when a biodegradable aliphatic polyester is used as a raw material. Specific examples include polyethers such as polyethylene glycol, polyhydric alcohols such as glycerin and polyglycerin, proteins such as gelatin, and sugar derivatives such as sorbitan alkyl ether.
これらの中でも最適な例として、脂肪族ポリエステル中、分子量２００〜２０００のポリエチレングリコールが１００〜２００００ｐｐｍ、あるいはグリセリンが１０〜２０００ｐｐｍ含まれるものを挙げることができる。 Among these, as an optimal example, an aliphatic polyester having a molecular weight of 200 to 2000 in polyethylene glycol of 100 to 20000 ppm or glycerin in an amount of 10 to 2000 ppm can be exemplified.
本発明で用いられる繊維成型体の製造方法は、特に制限はないが、好ましくは静電紡糸法が利用される。この方法は、ポリマーを溶媒に溶解させた溶液に高電圧を印加することで、電極上に繊維成型体を得る方法である。好ましくは、生分解性高分子を溶媒に溶解させて溶液を製造する工程と、該溶液に高電圧を印加する工程と、該溶液を噴出させる工程と、噴出させた溶液から溶媒を蒸発させて繊維成型体を形成させる工程とを含む。 Although there is no restriction | limiting in particular in the manufacturing method of the fiber molding used by this invention, Preferably an electrospinning method is utilized. This method is a method of obtaining a fiber molded body on an electrode by applying a high voltage to a solution in which a polymer is dissolved in a solvent. Preferably, a step of producing a solution by dissolving the biodegradable polymer in a solvent, a step of applying a high voltage to the solution, a step of ejecting the solution, and evaporating the solvent from the ejected solution Forming a fiber molded body.
はじめに、有機高分子を溶媒に溶解させて溶液を製造する段階について説明する。本発明の製造方法における溶液中の溶媒に対する生分解性高分子の濃度は１〜３０重量％であることが好ましい。生分解性高分子の濃度が１重量％より小さいと、濃度が低すぎるため繊維成型体を形成することが困難となり好ましくない。また、３０重量％より大きいと、得られる繊維成型体の繊維径が大きくなり好ましくない。より好ましい溶液中の溶媒に対する生分解性高分子の濃度は２〜２０重量％である。 First, the step of producing a solution by dissolving an organic polymer in a solvent will be described. The concentration of the biodegradable polymer with respect to the solvent in the solution in the production method of the present invention is preferably 1 to 30% by weight. When the concentration of the biodegradable polymer is less than 1% by weight, it is not preferable because the concentration is too low and it becomes difficult to form a fiber molded body. On the other hand, if it is larger than 30% by weight, the fiber diameter of the resulting fiber molded product is undesirably large. The concentration of the biodegradable polymer with respect to the solvent in the solution is more preferably 2 to 20% by weight.
前記溶媒は一種を単独で用いてもよく、複数の溶媒を組み合わせてもよい。前記溶媒としては、生分解性高分子とを溶解可能で、かつ紡糸する段階で蒸発し、繊維を形成可能なものであれば特に限定されない。例えば、アセトン、クロロホルム、エタノール、２−プロパノール、メタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、水、ベンゼン、ベンジルアルコール、１，４−ジオキサン、１−プロパノール、ジクロロメタン、四塩化炭素、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、フェノール、ピリジン、トリクロロエタン、酢酸、蟻酸、ヘキサフルオロ−２−プロパノール、ヘキサフルオロアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、１，３−ジオキソラン、メチルエチルケトン、および上記溶媒の混合溶媒等が挙げられる。これらのうち、取扱い性や物性などから、ジクロロメタンやエタノールを用いることが好ましい。 The said solvent may be used individually by 1 type, and may combine several solvent. The solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the biodegradable polymer and can evaporate at the spinning stage to form fibers. For example, acetone, chloroform, ethanol, 2-propanol, methanol, toluene, tetrahydrofuran, water, benzene, benzyl alcohol, 1,4-dioxane, 1-propanol, dichloromethane, carbon tetrachloride, cyclohexane, cyclohexanone, phenol, pyridine, trichloroethane Acetic acid, formic acid, hexafluoro-2-propanol, hexafluoroacetone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, N-methyl-2-pyrrolidinone, N-methylmorpholine-N-oxide, 1 , 3-dioxolane, methyl ethyl ketone, and mixed solvents of the above solvents. Of these, dichloromethane and ethanol are preferably used in view of handling properties and physical properties.
次に、溶液に高電圧を印加する段階と、溶液を噴出させる段階と、噴出された溶液から溶媒を蒸発させて繊維成型体を形成させる段階について説明する。
本発明の製造方法においては、生分解性高分子を溶解した溶液を噴出させ、繊維成型体を形成させるために、溶液に高電圧を印加する必要がある。電圧を印加する方法については、生分解性高分子を溶解した溶液を噴出させ、繊維成型体が形成されるものであれば特に限定されないが、溶液に電極を挿入して電圧を印加する方法や、溶液噴出ノズルに対して電圧を印加する方法などがある。
Next, a step of applying a high voltage to the solution, a step of ejecting the solution, and a step of evaporating the solvent from the ejected solution to form a fiber molded body will be described.
In the production method of the present invention, it is necessary to apply a high voltage to the solution in order to eject a solution in which a biodegradable polymer is dissolved to form a fiber molded body. The method of applying the voltage is not particularly limited as long as the solution in which the biodegradable polymer is dissolved is ejected and a fiber molded body is formed, but the method of applying the voltage by inserting an electrode into the solution or There is a method of applying a voltage to the solution ejection nozzle.
また、溶液に電圧を印加する電極とは別に補助電極を設けることも可能である。印加電圧の値については、前記繊維成型体が形成されれば特に限定されないが、通常は５〜５０ｋＶの範囲である。印加電圧が５ｋＶより小さい場合は、溶液が噴出されずに繊維成型体が形成されないため好ましくなく、印加電圧が５０ｋＶより大きい場合は、電極からアース電極に向かって放電が起きるため好ましくない。より好ましくは６〜３０ｋＶの範囲である。所望の電位は従来公知の任意の適切な方法で作ればよい。 In addition, an auxiliary electrode can be provided separately from the electrode for applying a voltage to the solution. Although the value of an applied voltage will not be specifically limited if the said fiber molding is formed, Usually, it is the range of 5-50 kV. When the applied voltage is less than 5 kV, the solution is not ejected and a fiber molded body is not formed, which is not preferable. When the applied voltage is more than 50 kV, discharge is generated from the electrode toward the ground electrode, which is not preferable. More preferably, it is the range of 6-30 kV. The desired potential may be generated by any appropriate method known in the art.
上記のようにして生分解性高分子溶液を噴出させると、直後に生分解性高分子を溶解させた溶媒が揮発して繊維成型体が形成される。通常の紡糸は大気下、室温で行われるが、揮発が不十分である場合には陰圧下で行うことや、高温の雰囲気下で行うことも可能である。また、紡糸する温度は溶媒の蒸発挙動や紡糸液の粘度に依存するが、通常は０〜５０℃の範囲である。 When the biodegradable polymer solution is ejected as described above, the solvent in which the biodegradable polymer is dissolved immediately volatilizes to form a fiber molded body. Ordinary spinning is performed at room temperature in the atmosphere, but when volatilization is insufficient, it can be performed under negative pressure or in a high-temperature atmosphere. The spinning temperature depends on the evaporation behavior of the solvent and the viscosity of the spinning solution, but is usually in the range of 0 to 50 ° C.
以上の方法で得られた繊維成型体は、所望により繊維成型体の電荷を消失させる処理（除電処理）を実施してもよい。繊維成型体の電荷を消失させる方法は特に限定を受けないが、好ましい方法としては、イオナイザーにより電荷を消失させる方法が挙げられる。イオナイザーとは、内蔵のイオン発生装置によりイオンを発生させ、前記イオンを帯電物に放出させることにより前記帯電物の電荷を消失させうる装置である。本発明の製造方法で用いられる好ましいイオン発生装置としては、内蔵の放電針に高電圧を印加させることによりイオンを発生する装置が挙げられる。 The fiber molded body obtained by the above method may be subjected to a treatment for eliminating the electric charge of the fiber molded body (static elimination treatment) if desired. The method for eliminating the electric charge of the fiber molded body is not particularly limited, but a preferable method includes a method for eliminating the electric charge with an ionizer. An ionizer is an apparatus that can generate ions by a built-in ion generator and discharge the charges to the charged object, thereby eliminating the charge of the charged object. A preferable ion generator used in the production method of the present invention includes an apparatus that generates ions by applying a high voltage to a built-in discharge needle.
また、前記電荷消失によって繊維成型体を累積させる方法により繊維成型体を得てもよい。前記電荷消失によって繊維成型体を累積させる方法は、前記繊維成型体が累積される方法であれば特に限定を受けないが、通常の方法として、電荷消失により繊維成型体の静電力を失わせ、自重により落下、累積させる方法が挙げられる。また必要に応じて、静電力を消失させた繊維成型体を吸引してメッシュ上に累積させる方法、装置内の空気を対流させてメッシュ上に累積させる方法などを行ってもよい。 Moreover, you may obtain a fiber molding by the method of accumulating a fiber molding by the said charge loss. The method of accumulating the fiber molded body by the loss of charge is not particularly limited as long as the fiber molded body is accumulated, but as a normal method, the electrostatic force of the fiber molded body is lost by the loss of charge, There is a method of dropping and accumulating by its own weight. Moreover, you may perform the method of attracting | sucking the fiber molded object which lose | disappeared the electrostatic force and accumulating it on a mesh as needed, the method of making the air in an apparatus convect, and accumulating on a mesh, etc.
本発明で用いられる繊維成型体には、任意に薬剤を含ませることができる。揮発性溶媒に可溶であり、溶解によりその生理活性を損なわないものであれば、使用する薬剤に特に制限はない。かかる薬剤の具体例としては、タクロリムスもしくはその類縁体、スタチン系、またはタキサン系抗癌剤が例示できる。また、揮発性溶媒中において活性を維持することが可能であればタンパク質製剤、核酸医薬であってもよい。さらに、薬剤以外のもの、例えば金属、多糖、脂肪酸、リン脂質、界面活性剤を含んでいてもよい。 The fiber molding used in the present invention can optionally contain a drug. There is no particular limitation on the drug to be used as long as it is soluble in a volatile solvent and does not impair its physiological activity by dissolution. Specific examples of such drugs include tacrolimus or its analogs, statins, and taxane anticancer agents. Moreover, a protein formulation and a nucleic acid pharmaceutical may be sufficient as long as it can maintain activity in a volatile solvent. Furthermore, it may contain things other than drugs, such as metals, polysaccharides, fatty acids, phospholipids, and surfactants.
本発明の創傷治療材料は、上記繊維成型体が体表面（例えば臓器表面）に接する面に配置された材料であり、シート状の形態が好ましい。シート状の創傷治療材料を形成する繊維成型体もシート状であることが好ましい。シート状の繊維成型体のみからなる創傷治療材料も、本発明には含まれるが、繊維成型体の反対側の面（体表面と接しない面）や内部に、布状の支持体、フィルム状の支持体、金属製の支持体、プラスチックワイヤーなどの補強材で補強してもよい。該支持体と繊維成型体との接点には粘着材を配置してもよい。また通気性、通液性を確保するために多孔質な支持体を用いてもよい。さらに綿状構造物を重ねることや、綿状構造物をはさんでサンドイッチ構造にするなどの加工は、本発明の目的を損ねない範囲で任意に実施しうる。 The wound treatment material of the present invention is a material in which the above-mentioned fiber molded body is disposed on a surface in contact with a body surface (for example, an organ surface), and a sheet-like form is preferable. It is preferable that the fiber molded body which forms a sheet-like wound treatment material is also a sheet form. A wound treatment material consisting only of a sheet-like fiber molded body is also included in the present invention. However, a cloth-like support or film is formed on the opposite surface (surface not in contact with the body surface) or inside of the fiber molded body. The support may be reinforced with a reinforcing material such as a metal support, a plastic wire, or the like. An adhesive material may be disposed at the contact point between the support and the fiber molded body. Further, a porous support may be used to ensure air permeability and liquid permeability. Furthermore, processing such as stacking cotton-like structures or making a sandwich structure between cotton-like structures can be carried out arbitrarily within a range that does not impair the object of the present invention.
体表面と接触する繊維成型体は、体表面の凹凸になじみやすい状態であることが好ましく、支持体との間に空間を形成させ、体表面との接着が行われるような構造にすることもできる。 The fiber molded body that comes into contact with the body surface is preferably in a state that is easy to adjust to the irregularities on the body surface, and a space is formed between the body and the support so that adhesion to the body surface is performed. it can.
ここで、臓器表面とは、外科的手術の必要性が生じた臓器の表面のことをいう。臓器の部位や種類などについては特に制限はないが、体表（外皮）以外の臓器であることが好ましく、具体的には胃、小腸、大腸、子宮、心臓、肺、筋肉、骨、靭帯などの器官の表面を挙げることができる。このとき、臓器の手術内容は特に限定されず、その表面の状態も特に限定されない。好ましくは連続的な出血のない状態である。 Here, the organ surface refers to the surface of the organ where the necessity of surgical operation has occurred. There are no particular restrictions on the site or type of the organ, but it is preferably an organ other than the body surface (outer skin), specifically the stomach, small intestine, large intestine, uterus, heart, lung, muscle, bone, ligament, etc. The surface of the organ can be mentioned. At this time, the operation content of the organ is not particularly limited, and the state of the surface is not particularly limited. Preferably, there is no continuous bleeding.
創傷治療材料は、柔軟性の高いものが望ましい。シート状の形状である場合の厚みは、手術時に取り扱いやすい厚みであり、好ましくは２０μｍ〜３０００μｍ、さらに好ましくは３０〜１０００μｍである。また、管状の臓器を保護する目的で、創傷治療材料の一部に、フックなどの止め具を配置してもよい。 The wound treatment material is preferably highly flexible. The thickness in the case of a sheet-like shape is a thickness that is easy to handle during surgery, and is preferably 20 μm to 3000 μm, and more preferably 30 to 1000 μm. Moreover, you may arrange | position stoppers, such as a hook, in a part of wound treatment material in order to protect a tubular organ.
体内で用いられる本発明の創傷治療材料は、体内で分解、吸収される。したがって、とりわけ血液やリンパ液などの体液が漏出している部位と接触する用途に好ましく用いることができる。特に縫合や接着剤を用いることなく傷口をカバーする効果に優れているため、創傷治癒材料、シール材、保護膜などの医療用途に好ましく用いられる。また、血液や体液との親和性がよいので、とりわけ体内における止血材や、創傷部位のカバー材、被覆材料などに好ましく用いられる。 The wound healing material of the present invention used in the body is decomposed and absorbed in the body. Therefore, it can be preferably used particularly for applications that come into contact with a site where body fluid such as blood or lymph is leaking. In particular, it is excellent in the effect of covering wounds without using sutures or adhesives, and therefore is preferably used for medical applications such as wound healing materials, sealing materials, and protective films. In addition, since it has good affinity with blood and body fluids, it is particularly preferably used as a hemostatic material in the body, a covering material for a wound site, a covering material, and the like.
以下、実施例により本発明の実施の形態を説明するが、これらは本発明の範囲を制限するものではない。
１．平均繊維径：
得られた繊維成型体を走査型電子顕微鏡（キーエンス株式会社製ＶＥ８８００）により、倍率２０００倍で撮影して得た写真から無作為に２０箇所を選んで繊維の径を測定し、すべての繊維径の平均値を求めて、平均繊維径とした。ｎ＝２０である。
２．平均厚：
高精度デジタル測長機（株式会社ミツトヨ：商品名「ライトマチックＶＬ−５０」を用いて測長力０．０１Ｎによりｎ＝１０にて繊維成型体の膜厚を測定した平均値を算出した。
３．平均見掛け密度：
繊維成型体の質量、面積を計測し、上記方法により求めた平均厚をもとに平均見かけ密度を算出した。
４．接触角：
繊維成型体表面の接触角を測定した。測定は、Ｆｉｂｒｏ社製ＰＧ−１型ＰｏｃｋｅｔＧｏｎｉｏｍｅｔｅｒを用い、繊維成型体表面に２μｌの液滴を形成し、その接触角を測定した。
Hereinafter, although an example explains an embodiment of the present invention, these do not limit the range of the present invention.
1. Average fiber diameter:
The obtained fiber molded body was measured with a scanning electron microscope (VE8800 manufactured by Keyence Corporation) at a magnification of 2000 times, randomly selecting 20 locations from the photograph and measuring the fiber diameter. Was determined as an average fiber diameter. n = 20.
2. Average thickness:
Using a high-precision digital length measuring instrument (Mitutoyo Co., Ltd .: trade name “Lightmatic VL-50”), an average value was calculated by measuring the film thickness of the fiber molded body at a length measuring power of 0.01 N and n = 10.
3. Average apparent density:
The mass and area of the fiber molded body were measured, and the average apparent density was calculated based on the average thickness determined by the above method.
4). Contact angle:
The contact angle of the fiber molded body surface was measured. The measurement was performed using a Fibro PG-1 type Pocket Goniometer to form a 2 μl droplet on the surface of the fiber molded body, and the contact angle was measured.
［実施例１］
ポリ乳酸（ＬＡＣＴＹ９０３１、島津製作所）の１０％ジクロロメタン溶液を調製し、ポリマーに対して０．５％のポリエチレングリコール６００（和光純薬）を室温で加え、均一な溶液を得た。静電紡糸装置を用いて紡糸を行い、シート状の繊維成型体を得た。噴出ノズルの内径は０．８ｍｍ、印加電圧は１２ｋＶ、噴出ノズルから他方の電極までの距離は１５ｃｍであった。
得られた繊維成型体を構成する繊維の平均径は１．５μｍであり、繊維成型体の厚さは８２μｍ、平均見掛け密度１９０Ｋｇ／ｍ３であった。
得られた繊維成型体上に、水滴を１摘たらして液滴の変化を観察した。その結果、液滴は滴下後１０分間、繊維成型体の内部に入り込むことはなく、疎水性の表面であることが確認された。また、繊維成型体の接触角を測定したところ、１２２度であった。
得られた繊維成型体を１ｃｍ×１ｃｍの大きさに切り出し、水面上に置き、１０分間放置した。繊維成型体は水中に沈むことはなく、気泡を保持したまま水面に浮いていた。１０分後に繊維成型体を取り出して重量を測定し、水分の保持量を測定した結果、繊維成型体の乾燥重量の２２％の水分を吸収していた。
[Example 1]
A 10% dichloromethane solution of polylactic acid (LACTY9031, Shimadzu Corporation) was prepared, and 0.5% polyethylene glycol 600 (Wako Pure Chemical Industries) was added to the polymer at room temperature to obtain a uniform solution. Spinning was performed using an electrostatic spinning device to obtain a sheet-like fiber molded body. The inner diameter of the ejection nozzle was 0.8 mm, the applied voltage was 12 kV, and the distance from the ejection nozzle to the other electrode was 15 cm.
The average diameter of the fibers constituting the obtained fiber molded body is 1.5 [mu] m, the thickness of the fiber molded article 82 .mu.m, with a mean apparent density 190 K g / m 3.
One drop of water was picked on the obtained fiber molded body, and the change of the droplet was observed. As a result, it was confirmed that the droplet did not enter the inside of the fiber molded body for 10 minutes after the dropping, and was a hydrophobic surface. Moreover, it was 122 degree | times when the contact angle of the fiber molding was measured.
The obtained fiber molded body was cut into a size of 1 cm × 1 cm, placed on the water surface, and allowed to stand for 10 minutes. The fiber molded body did not sink in the water and floated on the water surface while retaining the bubbles. Ten minutes later, the fiber molded body was taken out and weighed, and the moisture retention was measured. As a result, 22% of the dry weight of the fiber molded body was absorbed.
［実施例２］
生体組織として鶏肉を用い、市販のムネ肉の平滑な部分を図１のように固定し、ＪＩＳ Ｚ０２３７：２０００を参考にして、水平に引き剥がし、１ｍｍ変位したときの繊維成型体にかかる応力を測定した。実施例１で得られた繊維成型体の応力を測定したところ、１．６Ｎであった（測定回数４回の平均値）。
[Example 2]
Using chicken as the biological tissue, fix the smooth portion of the commercially available fillet as shown in Fig. 1, peel off horizontally with reference to JIS Z0237: 2000, and stress applied to the fiber molded product when displaced by 1 mm. It was measured. When the stress of the fiber molded body obtained in Example 1 was measured, it was 1.6 N (average value of four measurements).
［比較例１］
ポリエチレングリコール６００をポリマーに対して３．０％加えた以外は、実施例１と同様に繊維成型体を作成した。得られた繊維構造物を構成する繊維成型体の平均径は１．３μｍであり、厚さは８８μｍ、平均見掛け密度３２６Ｋｇ／ｍ３であった。また、得られた繊維成型体上に、水滴を１摘たらして液滴の変化を観察した。その結果、水滴は繊維成型体内部に浸透したため、親水性の表面であることが確認された。水滴が繊維成型体内部にしみこむため、接触角は測定できなかった。
得られた繊維成型体を１ｃｍ×１ｃｍの大きさに切り出し、水面上に置き、１０分間放置したところ、繊維成型体は水中に沈むことを確認した。１０分後に取り出し、繊維成型体の重量を測定し、水分の保持量を測定した結果、繊維重量の２８７％の水分を吸収していた。
[Comparative Example 1]
A fiber molded body was prepared in the same manner as in Example 1 except that 3.0% of polyethylene glycol 600 was added to the polymer. The average diameter of the fiber molded body constituting the obtained fiber structure is 1.3 .mu.m, thickness 88 .mu.m, with a mean apparent density 326 K g / m 3. Further, one drop of water was picked on the obtained fiber molded body, and the change of the droplet was observed. As a result, it was confirmed that the water droplets had a hydrophilic surface because they penetrated into the fiber molded body. The contact angle could not be measured because water droplets penetrated into the fiber molded body.
The obtained fiber molded body was cut into a size of 1 cm × 1 cm, placed on the water surface, and allowed to stand for 10 minutes. As a result, it was confirmed that the fiber molded body was submerged in water. It was taken out after 10 minutes, the weight of the fiber molded body was measured, and the amount of moisture retained was measured. As a result, 287% of the fiber weight was absorbed.
［比較例２］
実施例２で得られた繊維成型体の応力を測定したところ、１．０Ｎであった（測定回数４回の平均値）。
[Comparative Example 2]
When the stress of the fiber molded body obtained in Example 2 was measured, it was 1.0 N (average value of 4 times of measurement).
以上の結果、特定の繊維径を有し、水に対する接触角および水分の保持量が特定の繊維成型体は、臓器表面との接着力が改善され、吸着性に優れた繊維材料であることが示された。 As a result, a fiber molded article having a specific fiber diameter, a specific contact angle with respect to water, and a specific amount of water retention is a fiber material with improved adhesion to the organ surface and excellent adsorbability. Indicated.
本発明の創傷治癒材料は、臓器表面との接着性に優れており、例えば手術時に用いる医療材料として利用できる。 The wound healing material of the present invention is excellent in adhesion to the organ surface and can be used as a medical material used at the time of surgery, for example.
１ プラスチックケース
２ 鶏肉
３ 繊維成型体
４ 鶏肉と接着している繊維成型体部分
DESCRIPTION OF
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009099762A JP5646820B2 (en) | 2009-04-16 | 2009-04-16 | Wound treatment material |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009099762A JP5646820B2 (en) | 2009-04-16 | 2009-04-16 | Wound treatment material |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010246750A JP2010246750A (en) | 2010-11-04 |
| JP5646820B2 true JP5646820B2 (en) | 2014-12-24 |
Family
ID=43309811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009099762A Active JP5646820B2 (en) | 2009-04-16 | 2009-04-16 | Wound treatment material |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5646820B2 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5479584B2 (en) * | 2010-05-07 | 2014-04-23 | 帝人株式会社 | Reinforcing material for biological glue and method for producing the same |
| JP5542080B2 (en) * | 2011-03-30 | 2014-07-09 | 帝人株式会社 | Nonwoven fabric excellent in flexibility and water retention and method for producing the same |
| CA3104840A1 (en) * | 2018-07-05 | 2020-01-09 | Teijin Pharma Limited | Endoscope hemostatic material |
| CN115192759B (en) * | 2022-07-26 | 2023-11-24 | 中原工学院 | Bio-based medical fiber material with wound humidity control function based on capillary effect and preparation method thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4863417B2 (en) * | 2001-04-23 | 2012-01-25 | タキロン株式会社 | Biodegradable absorbable nonwoven fabric and method for producing the same |
| TW200505394A (en) * | 2003-06-06 | 2005-02-16 | Asahi Medical Co | Material promoting wound healing |
| WO2006100154A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Nolabs Ab | Cosmetic treatment with nitric oxide, device for performing said treatment and manufacturing method therefor |
| JP4703283B2 (en) * | 2005-06-20 | 2011-06-15 | 星製薬株式会社 | Wound dressing and method for producing the same |
| EP1974015A4 (en) * | 2006-01-27 | 2012-07-04 | Univ California | Biomimetic scaffolds |
| JP2007277754A (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-25 | Kaneka Corp | Fiber and nonwoven fabric composed of cyclodextrin-containing polyester-based polymer and method for producing the same fiber and nonwoven fabric |
| JP4821004B2 (en) * | 2006-12-28 | 2011-11-24 | 国立大学法人福井大学 | Chitosan / sericin composite nanofiber and its application to artificial skin |
| JP2008274512A (en) * | 2007-04-03 | 2008-11-13 | Nisshinbo Ind Inc | Antibacterial nanofiber |
-
2009
- 2009-04-16 JP JP2009099762A patent/JP5646820B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2010246750A (en) | 2010-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101623517B (en) | Medical anti-sticking membrane and preparation method thereof | |
| CN103611182B (en) | Preparation method of core-shell structure superfine fiber carrier material for medical dressing | |
| US20140322512A1 (en) | Core-sheath fibers and methods of making and using same | |
| US20160355951A1 (en) | Core-sheath fibers and methods of making and using same | |
| EP3132927B1 (en) | Multilayer sheet, integrated sheet using same, and manufacturing method therefor | |
| AU2014228086A1 (en) | Core-sheath fibers and methods of making and using same | |
| KR20140140212A (en) | Multilayered nanofibrous anti-adhesion membranes containing hydrophilic natural polymer and preparation method thereof | |
| JP5646820B2 (en) | Wound treatment material | |
| JP5417571B2 (en) | Wound dressing | |
| JP5563590B2 (en) | Fiber molded body | |
| JP5390274B2 (en) | Fiber laminate and method for producing the same | |
| JP5544206B2 (en) | Fiber composite | |
| JP5497483B2 (en) | Fiber molded body and method for producing the same | |
| JP5589080B2 (en) | Composite of fibrin glue and fiber molded body | |
| JP2014004066A (en) | Sheet-like hemostatic material | |
| JP5479584B2 (en) | Reinforcing material for biological glue and method for producing the same | |
| CN114786738A (en) | 3D patterned fibrous material for local delivery of nucleic acids and method of making same | |
| JP6181460B2 (en) | Revascularization substrate | |
| JP4384116B2 (en) | Anti-adhesion membrane and method for producing the same | |
| JP6027787B2 (en) | Nonwoven fabric excellent in flexibility and water retention and method for producing the same | |
| JP5519793B2 (en) | Low-chargeable fiber and method for producing the same | |
| KR20240077779A (en) | Bio support with improved hemostasis and adhesive performance | |
| JP5856785B2 (en) | Sheet-like hemostatic material with excellent hemostatic effect | |
| TWI423829B (en) | Wound healing scaffold and method for fabricating the same | |
| JPWO2011115281A1 (en) | Fiber molded body |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20110705 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20110705 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120201 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131022 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131224 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140401 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140523 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141014 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141106 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5646820 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |