JP5603777B2 - Brafバイオマーカー - Google Patents
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Description
本願は、2007年11月30日に出願された米国仮特許出願第60/991,351号、2008年3月7日に出願された米国仮特許出願第61/034,615号の利益を主張し、この米国仮特許出願の各々の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明の分野は、概して、ERK1(細胞外シグナル制御キナーゼ)インヒビターもしくはERK2インヒビターまたはMEKインヒビターに対する所与の疾患の感受性を予測するための方法、ならびにそのような疾患の処置方法に関する。
腫瘍の成長、進行および転移に関与するプロセスは、癌細胞において活性化されるシグナル伝達経路によって媒介される。ERK経路は、リガンドが結合した細胞表面チロシンキナーゼレセプター(例えば、erbBファミリーのメンバー、PDGFレセプターチロシンキナーゼ、FGFレセプターチロシンキナーゼおよびVEGFレセプターチロシンキナーゼ)からの細胞外シグナルを中継することによって哺乳動物細胞の成長を制御する際に中心的役割を果たす。ERK経路の活性化は、Rasの活性化から始まるリン酸化事象のカスケードを介する。Rasの活性化によって、セリン−トレオニンキナーゼであるRafの動員および活性化がもたらされる。この経路のRAF成分は、セリン/トレオニンキナーゼであり、MEK−ERKカスケードを活性化する3つのアイソフォーム(BRAF、ARAFおよびRAF1)を有する。次いで、活性化されたRafは、MEK1/2をリン酸化し、そして活性化し、次いでそれにより、ERK1/2がリン酸化され、活性化される。ERK1/2は、活性化されると、細胞骨格の変化および転写の活性化をはじめとした多数の細胞性事象に関与するいくつかの下流の標的をリン酸化する。ERK/MAPK経路は、細胞増殖にとって最も重要な経路の1つであり、ERK/MAPK経路は、しばしば多くの腫瘍において活性化されると考えられている。ERK1/2の上流であるRas遺伝子は、結腸直腸腫瘍、メラノーマ腫瘍、乳房腫瘍および膵腫瘍を含むいくつかの癌において変異している。高いRas活性は、多くのヒト腫瘍において高いERK活性を伴う。さらに、Rafファミリーのセリン−トレオニンキナーゼであるBRAFの変異は、キナーゼ活性の増加に関連する。これらの観察結果は、ERK1/2シグナル伝達経路が、広範囲のヒト腫瘍における抗癌治療のための魅力的な経路であることを示唆している。
本発明は、ERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターまたはMEK(例えば、MEK1またはMEK2)インヒビターに対する癌細胞の拡散、成長または生存の感受性を予測する際に有効なBRAF遺伝的バイオマーカーを提供することによって、当該分野におけるこの必要性に取り組むものである。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1) ERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターまたはMEKインヒビターに対する悪性細胞または新形成細胞の感受性を評価するための方法であって、該細胞が、ホモ接合性もしくはヘテロ接合性のV600E BRAF遺伝子型、またはホモ接合性もしくはヘテロ接合性のV600D BRAF遺伝子型、あるいはBRAF機能獲得型表現型を特徴とする任意の遺伝子型を特徴とするか否かを判定する工程を包含し;ここで、前記遺伝子型が検出された場合に、前記細胞が感受性であると判定される、方法。
(項目2) 前記悪性細胞または新形成細胞が、胃癌、腎癌、非固形癌、横紋筋肉腫、胆管癌、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌腫、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌からなる群から選択される病状を媒介する、項目1に記載の方法。
(項目3) 前記インヒビターが、以下:
(項目4) 前記細胞がホモ接合性のV600E BRAF遺伝子型を含むか否かが判定される、項目1に記載の方法。
(項目5) 前記細胞が、インビトロの供給源から得られる、項目1に記載の方法。
(項目6) 前記細胞が、インビボの供給源から得られる、項目1に記載の方法。
(項目7) (a)被験体の身体から1つ以上の悪性細胞または新形成細胞のサンプルを得る工程;
(b)該悪性細胞または新形成細胞が、ホモ接合性もしくはヘテロ接合性のV600E BRAF遺伝子型、またはホモ接合性もしくはヘテロ接合性のV600D BRAF遺伝子型、あるいは機能獲得型表現型で特徴付けられるBRAFの任意の遺伝子型を特徴とするか否かを判定する工程;
を包含し、ここで、該遺伝子型が該細胞において検出された場合に、該細胞が前記インヒビターに対して感受性であると判定される、項目1に記載の方法。
(項目8) 前記悪性細胞または新形成細胞が、胃癌、任意の腎癌、非固形癌、横紋筋肉腫、胆管癌、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌からなる群から選択される病状を媒介する、項目7に記載の方法。
(項目9) 前記悪性細胞または新形成細胞が感受性であると判定された場合に、治療有効量のさらなる化学療法剤と必要に応じて併用して、治療有効量の前記インヒビターを前記被験体に投与することによって、該被験体における該細胞を処置する工程をさらに包含する、項目7に記載の方法。
(項目10) ERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターまたはMEKインヒビターを用いて前記悪性細胞または新形成細胞を処置するために、該細胞を有する被験体を選択するための方法であって、該方法は、項目1に記載の方法によって、前記インヒビターに対する該悪性細胞または新形成細胞の感受性を評価する工程を包含し;ここで、該細胞が感受性であると判定された場合に、該被験体が選択される、方法。
(項目11) 前記悪性細胞または新形成細胞が、胃癌、任意の腎癌、非固形癌、横紋筋肉腫、胆管癌、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌からなる群から選択される病状を媒介する、項目10に記載の方法。
(項目12) 治療有効量のさらなる化学療法剤と必要に応じて併用して、前記選択された被験体に治療有効量の前記インヒビターを投与することによって、該被験体における前記悪性細胞または新形成細胞を処置する工程をさらに包含する、項目10に記載の方法。
(項目13) ERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターまたはMEKインヒビターに対して感受性である悪性細胞または新形成細胞を有する被験体を確認するための方法であって、該方法は、項目1に記載の方法によって該インヒビターに対する該悪性細胞または新形成細胞の感受性を評価する工程を包含し;ここで、該細胞が感受性であると判定された場合に、該被験体が確認される、方法。
(項目14) 前記悪性細胞または新形成細胞が、胃癌、任意の腎癌、非固形癌、横紋筋肉腫、胆管癌、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌からなる群から選択される病状を媒介する、項目13に記載の方法。
(項目15) 前記被験体が確認された場合に、治療有効量のさらなる化学療法剤と必要に応じて併用して、治療有効量の前記インヒビターを該被験体に投与することによって、該被験体における前記悪性細胞または新形成細胞を処置する工程をさらに包含する、項目13に記載の方法。
(項目16) ERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターまたはMEKインヒビターを用いて、悪性細胞または新形成細胞によって媒介される病状を処置するための方法であって、該方法は、項目1に記載の方法によって、該インヒビターに対する該悪性細胞または新形成細胞の感受性を評価する工程、および該細胞が感受性であると判定された場合に、治療的に有効な用量の該インヒビターを該被験体に投与することによって、該インヒビターを用いた処置を継続するかまたは開始する工程を包含する、方法。
(項目17) 前記病状が、胃癌、任意の腎癌、非固形癌、横紋筋肉腫、胆管癌、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌からなる群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目18) 前記悪性細胞または新形成細胞が、腫瘍内に存在する、項目16に記載の方法。
(項目19) 前記悪性細胞または新形成細胞が、非固形癌を媒介する、項目16に記載の方法。
(項目20) 悪性細胞または新形成細胞によって媒介される病状を有する被験体に対する治療を選択するための方法であって、該方法は、項目1に記載の方法によって、ERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターまたはMEKインヒビターに対する該細胞の感受性を評価する工程を包含し;ここで、該細胞が該インヒビターに対して感受性であると判定された場合に、該インヒビターが該治療として選択される、方法。
(項目21) 前記病状が、胃癌、任意の腎癌、非固形癌、横紋筋肉腫、胆管癌、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌からなる群から選択される、項目20に記載の方法。
(項目22) 前記治療が選択された場合に、治療有効量のさらなる化学療法剤と必要に応じて併用して、治療有効量の前記インヒビターを前記被験体に投与することによって、該被験体における前記病状を処置する工程をさらに包含する、項目20に記載の方法。
(項目23) 悪性細胞または新形成細胞を処置するための処置レジメンにおいて、該細胞によって媒介される病状を有する被験体に投与されるべきERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターまたはMEKインヒビターの用量を選択するための方法であって、該方法は、項目1に記載の方法によって該細胞の感受性を評価する工程を包含し;ここで、該細胞が感受性であると判定された場合は、該細胞が感受性でないと判定された場合に選択される用量よりも低用量が選択される、方法。
(項目24) 前記病状が、胃癌、任意の腎癌、非固形癌、横紋筋肉腫、胆管癌、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌からなる群から選択される、項目23に記載の方法。
(項目25) 治療有効量のさらなる化学療法剤と必要に応じて併用して、前記選択された用量の前記インヒビターを前記被験体に投与する工程をさらに包含する、項目23に記載の方法。
細胞、例えば細胞株のBRAF遺伝子型の状態(ホモ接合性のV600E BRAFもしくはヘテロ接合性のV600E BRAF、またはホモ接合性のV600D BRAFもしくはヘテロ接合性のV600D BRAF、あるいは機能獲得型表現型を特徴とする任意のBRAF遺伝子型)は、ERK1/2キナーゼインヒビターまたはMEKキナーゼインヒビターに対する化合物感受性(例えば、患者における腫瘍内の細胞の化合物感受性)についての新規の予測的なバイオマーカーである。本発明の重要な特徴および利点は、V600 BRAF変異遺伝子型の状態が、追加のERK1/2インヒビター化合物またはMEKインヒビター化合物に対する感受性についての予測的なバイオマーカーとして使用され得ること、ゆえに、黒色腫を含むヒトの癌に対する新規の化学療法薬の開発に役立ち得ることである。ERK1/2インヒビター薬物応答またはMEKインヒビター薬物応答と、認識されている癌遺伝子であるBRAFの変異状態との相関は、ヒト腫瘍組織、細胞株およびマウス異種移植片モデルにおいてERK1/2化合物感受性プロファイルおよびMEK化合物感受性プロファイルを予測する、BRAFに対する診断テストの開発を可能にする。
用語BRAFは、いかなるヒトBRAF遺伝子またはタンパク質も包含する。BRAFは、いくつかの名称によって知られており、それらとしては、例えば、B−Raf癌原遺伝子セリン/トレオニン−タンパク質キナーゼ、94kDa B−rafタンパク質、およびv−Rafマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログB1が挙げられる。BRAFのV600EまたはV600D変異体は、600位におけるバリンの代わりにグルタミン酸またはアスパラギン酸を含む。本発明は、そのような変異体BRAFポリペプチドおよびポリヌクレオチドならびにそれらの使用(例えば、本明細書中に説明されるような使用)を含む。
p44 MAPキナーゼおよびp42 MAPキナーゼとも呼ばれる細胞外シグナル制御キナーゼ1および2(ERK1およびERK2)は、真核生物に見られるタンパク質のマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)ファミリーのメンバーである。44kDa ERK1および42kDa ERK2は、高度に相同性であり、かつその両方が、同じタンパク質キナーゼカスケードにおいて機能するので、この2つのタンパク質は、ERK1/2またはp44/p42 MAPキナーゼと集合的に称されることが多い。ERK1/2シグナル伝達カスケードは、細胞分化、細胞生理学および神経機能の決定的な制御因子であることが示されている。ERK1/2活性の異常な調節は、癌および自己免疫疾患をはじめとした種々の病理学的状態に関わっている。
ERK1/2インヒビターおよびMEKインヒビターは、ERK1(p44としても知られる)、ERK2(p42としても知られる)またはMEK(MEK1およびMEK2を含む)を任意の程度に阻害する任意のそのようなインヒビターを含む。一般に、ERK1を阻害する物質は、ERK2も阻害し、その逆もまた同じである。そのようなインヒビターは、ERK1/2インヒビターまたはERKインヒビターと称されることがある。
各Q1は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される環を表し、ここで、前記置換された環は、R10部分からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているが;但し、Q1が、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであるとき、その環結合点における炭素原子は、置換されず;
Q2は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環を表し、ここで、前記置換された環は、R10部分からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
Z1は、−(C(R24)2)w−を表し、ここで、各R24は、H、アルキルおよびFからなる群から独立して選択され、wは、1、2または3であり;
Z2は、−N(R44)−、−O−および−C(R46)2−からなる群から選択され;
mは、1〜6であり;
nは、1〜6であり;
pは、0〜6であり;
tは、0、1または2であり;
R1は、
(1)−CN、
(2)−NO2、
(3)−OR10、
(4)−SR10、
(5)−N(R10)2、
(6)R10、
(7)−C(O)R10、
(8)−(C(R30)2)n−NR32−C(O)−R10、
(9)−(C(R30)2)n−NR32−S(O)t−R10、
(10)−(C(R30)2)n−NR32−C(O)−N(R32)−R10、
(11)
(21)−C(O)N(R10)2(ここで、各R10は、独立して選択される)、
(22)−C(O)−NR32−C(R18)3、
(23)−C(O)−NR32−(C(R30)2)n−C(O)−N(R10)2、
(24)ヘテロシクロアルケニル、
(25)
(26)アリールアルケニル−
からなる群から選択され;
R2は:
(1)H、
(2)−CN、
(3)ハロ、
(4)アルキル、
(5)置換アルキル(ここで、前記置換アルキルは、(a)−OH、(b)−O−アルキル(例えば、−O−(C1−C3アルキル)、(c)1〜3個のF原子で置換された−O−アルキル、および(d)−N(R40)2(ここで、各R40は、(i)H、(ii)C1−C3アルキル、(iii)−CF3、および(e)ハロからなる群から独立して選択される)からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
(6)アルキニル、
(7)アルケニル、
(8)−(CH2)mR11、
(9)−N(R26)2、
(10)−OR23、
(11)−N(R26)C(O)R42、
(12)シクロアルキル、
(13)シクロアルキルアルキル、
(14)
(22)−N(R48)−C(O)−R48(ここで、各R48は、Hおよびアルキルからなる群から独立して選択される)、および
(23)−C(O)−アルキル、例えば、−C(O)−(C1−C6アルキル)など、例えば、−C(O)CH3など、
からなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、
(1)H、
(2)アルケニル、
(3)置換アルケニル、
(4)アルキル、
(5)置換アルキル、
(6)シクロアルキル、
(7)置換シクロアルキル、
(8)シクロアルキルアルキル−、
(9)置換シクロアルキルアルキル−、
(10)ヘテロシクロアルキル、
(11)置換ヘテロシクロアルキル、
(12)ヘテロシクロアルキルアルキル−、
(13)置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
(14)−C(O)R10、
(15)アリールヘテロアリール−、
(16)置換アリールヘテロアリール−、
(17)ヘテロアリールアリール−、
(18)置換ヘテロアリールアリール−、
(19)アリール、
(20)置換アリール、
(21)ヘテロアリール、
(22)置換ヘテロアリール、
(23)ヘテロアリールヘテロアリール−、
(24)置換ヘテロアリールヘテロアリール−、
(25)アリールアミノヘテロアリール−、
(26)置換アリールアミノヘテロアリール−、
(27)アリールアルキニル−、
(28)置換アリールアルキニル−、
(29)ヘテロアリールアルキニル−、
(30)置換ヘテロアリールアルキニル−
からなる群から独立して選択され、
ここで、前記R3、R4、R5、R6およびR7で置換された基(7)、(9)、(11)、(13)、(16)、(18)、(20)、(22)、(24)、(26)、(28)および(30)は、−NH2、アルキル、アルケニル、ハロ、−C(O)−NH−R28、−C(O)OR28および−C(O)R28からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
ここで、前記R3、R4、R5、R6およびR7で置換された基(3)および(5)は、−NH2、ハロ(例えば、F、ClおよびBr、ならびに別の例ではF)、−C(O)−NH−R28(例えば、−C(O)−NH−CH3)、−C(O)OR28(例えば、−C(O)OC2H5)および−C(O)R28(例えば、−C(O)CH3)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R5Aは、ハロ、−OHおよび−O−アルキルからなる群から選択され;
R8は、H、−OH、−N(R10)2、−NR10C(O)R12およびアルキルからなる群から選択され;
各R9は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR10、−SR10、−N(R10)2およびR10からなる群から独立して選択され;
各R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、置換アルキルアリール−、ヘテロシクロアルケニルおよび置換ヘテロシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、ここで、
前記R10置換アルキルは、−NH2、−NHR20、−NO2、−CN、−OR26、ハロ、−C(O)−NH−R26、−C(O)OR26および−C(O)R26からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、そして
前記R10置換アリール、R10置換アリールアルキル、R10置換ヘテロアリール、R10置換ヘテロアリールアルキル、R10置換シクロアルキル、R10置換シクロアルキルアルキル、R10置換ヘテロシクロアルキル、R10置換ヘテロシクロアルキルアルキル、R10置換アルキルヘテロアリール−およびR10置換アルキルアリール−は、(1)−NH2、(2)−NO2、(3)−CN、(4)−OH、(5)−OR20、(6)−OCF3、(7)独立して選択される1〜3個のハロ原子で置換されたアルキル、(8)−C(O)R38、(9)アルキル、(10)アルケニル、(11)ハロ、(12)−C(O)−NH−R26、(13)−C(O)OR38、(14)−C(O)−NR32−(C(R30)2)n−N(R38)2、(15)−S(O)tR38、(16)−C(O)−NR32−R38、(17)−NR32−C(O)−R38、
(18)
R11は、F、−OH、−CN、−OR10、−NHNR1R10、−SR10およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R12は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;
R14は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−からなる群から選択され;
R15は、H、−OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−からなる群から選択され;
R20は、アルキルを表し;
R23は、H、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され;
各R26は、Hおよびアルキルからなる群から独立して選択され;
R28は、アルキルであり;
各R30は、H、アルキルおよびFからなる群から独立して選択され;
各R32は、Hおよびアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各R32は、通常Hであり;
各R35は、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R36は、H、アルキルおよび−O−アルキルからなる群から選択され;
各R38は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−からなる群から独立して選択され、ここで、
前記R38置換アルキルは、−NH2、−NO2、−CN、−OR26、ハロ、−C(O)−NH−R28、−C(O)OR28および−C(O)R28からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、そして
前記R38置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−は、(1)−NH2、(2)−NO2、(3)−CN、(4)−OH、(5)−OR20、(6)−OCF3、(7)−CF3、(8)−C(O)R26、(9)アルキル、(10)アルケニル、(11)ハロ、(12)−C(O)−NH−R26、(13)−C(O)OR26、(14)−C(O)−NR32−(C(R30)2)n−N(R26)2、(15)−S(O)tR26、(16)−C(O)N(R32)(R26)、(17)−NR32C(O)R26、
(18)
(19)−NHR20
からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R42は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され;
R44は、H、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;そして
各R46は、H、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から独立して選択される。
「アシル」とは、H−C(O)−、アルキル−C(O)−、アルケニル−C(O)−、アルキニル−C(O)−、シクロアルキル−C(O)−、シクロアルケニル−C(O)−またはシクロアルキニル−C(O)−基のことを意味し、ここで、その様々な基は、以下に定義されるとおりであり(そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分は、以下に定義されるように置換され得る);親部分に対する結合は、カルボニルを介し;好ましいアシルは、低級アルキルを含み;適当なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられ;
「アルケニル」とは、炭素と炭素との二重結合を少なくとも1つ含む脂肪族炭化水素基(鎖)のことを意味し、ここで、その鎖は、直鎖または分枝鎖であり得、前記基は、約2〜約15個の炭素原子を含み;好ましいアルケニル基は、その鎖内に約2〜約12個の炭素原子;より好ましくは、その鎖内に約2〜約6個の炭素原子を含み;分枝鎖とは、1つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)またはアルケニル基が、線状アルケニル鎖に結合されていることを意味し;「低級アルケニル」とは、その鎖内に約2〜約6個の炭素原子を含むアルケニル基のことを意味し、その鎖は、直鎖または分枝鎖であり得;用語「置換アルケニル」とは、アルケニル基が、独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されていることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−S(アルキル)からなる群から独立して選択され;適当なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブタ−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられ;
「アルコキシ」とは、アルキル−O−基(すなわち、親部分への結合は、エーテル酸素を介する)のことを意味し、ここで、そのアルキル基は、非置換であるか、または以下に記載されるように置換され;適当なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられ;
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−O−CO−基(すなわち、親部分への結合は、カルボニルを介する)のことを意味し、ここで、そのアルキル基は、非置換であるか、または前に定義されたように置換され;適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられ;
「アルキル」(トリフルオロアルキルおよびアルキルオキシなどの他の部分のアルキル部を含む)とは、直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基(鎖)のことを意味し、ここで、前記基は、その鎖内に約1〜約20個の炭素原子を含み;好ましいアルキル基は、その鎖内に約1〜約12個の炭素原子を含み;より好ましいアルキル基は、その鎖内に約1〜約6個の炭素原子を含み;分枝鎖とは、1つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)が、線状アルキル鎖に結合されていることを意味し;「低級アルキル」とは、その鎖内に約1〜約6個の炭素原子を含む基のことを意味し、前記鎖は、直鎖または分枝鎖であり得;用語「置換アルキル」とは、アルキル基が、独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されていることを意味し、ここで、各置換基は:ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、カルボキシ、−C(O)O−アルキルおよび−S(アルキル)からなる群から独立して選択され;適当なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられ;
「アルキルアリール」(またはアルカリール(alkaryl))とは、アルキル−アリール−基(すなわち、親部分への結合は、アリール基を介する)のことを意味し、ここで、そのアルキル基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され、そのアリール基は、非置換であるか、または以下に定義されるように置換され;好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含み;適当なアルキルアリール基の非限定的な例としては、o−トリル、p−トリルおよびキシリルが挙げられ;
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル−ヘテロアリール−基(すなわち、親部分への結合は、ヘテロアリール基を介する)のことを意味し、ここで、そのアルキルは、非置換であるか、または上で定義されたように置換され、そのヘテロアリール基は、非置換であるか、または以下に定義されるように置換され;
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−S(O)−基(すなわち、親部分への結合は、スルフィニルを介する)のことを意味し、ここで、そのアルキル基は、非置換であるか、または前に定義されたように置換され;好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基であり;
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−S(O2)−基(すなわち、親部分への結合は、スルホニルを介する)のことを意味し、ここで、そのアルキル基は、非置換であるか、または前に定義されたように置換され;好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基であり;
「アルキルチオ」とは、アルキル−S−基(すなわち、親部分への結合は、硫黄を介する)のことを意味し、ここで、そのアルキル基は、非置換であるか、または前に記載されたように置換され;適当なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、i−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられ;
「アルキニル」とは、炭素と炭素との三重結合を少なくとも1つ含む脂肪族炭化水素基(鎖)のことを意味し、ここで、その鎖は、直鎖または分枝鎖であり得、そしてその基は、中に約2〜約15個の炭素原子を含み;好ましいアルキニル基は、その鎖内に約2〜約12個の炭素原子;より好ましくは、その鎖内に約2〜約4個の炭素原子を含み;分枝鎖とは、1つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)が線状アルキニル鎖に結合されていることを意味し;「低級アルキニル」とは、その鎖内に約2〜約6個の炭素原子を含むアルキニル基のことを意味し、その鎖は、直鎖または分枝鎖であり得;適当なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、2−ブチニル、3−メチルブチニル、n−ペンチニルおよびデシニルが挙げられ;用語「置換アルキニル」とは、そのアルキニル基が、独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されていることを意味し、そして各置換基が、アルキル;アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され;
「アミノとは、−NH2基のことを意味し;
「アラルケニル」(またはアリールアルケニル)とは、アリール−アルケニル−基(すなわち、親部分への結合は、アルケニル基を介する)のことを意味し、ここで、そのアリール基は、非置換であるか、または以下に定義されるように置換され、そのアルケニル基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され;好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含み;適当なアラルケニル基の非限定的な例としては、2−フェネテニルおよび2−ナフチルエテニルが挙げられ;
「アラルキル」(またはアリールアルキル)とは、アリール−アルキル−基(すなわち、親部分への結合は、アルキル基を介する)のことを意味し、ここで、そのアリールは、非置換であるか、または以下に定義されるように置換され、そのアルキルは、非置換であるか、または上で定義されたように置換され;好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含み;適当なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、2−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられ;
「アラルキルオキシ」(またはアリールアルキルオキシ)とは、アラルキル−O−基(すなわち、親部分への結合は、エーテル酸素を介する)のことを意味し、ここで、そのアラルキル基は、非置換であるか、または前に記載されたように置換され;適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび1−または2−ナフタレンメトキシが挙げられ;
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−O−C(O)−基(すなわち、親部分への結合は、カルボニルを介する)のことを意味し、ここで、そのアラルキル基は、非置換であるか、または前に定義されたように置換され;適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルであり;
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−S−基(すなわち、親部分への結合は、硫黄を介する)のことを意味し、ここで、そのアラルキル基は、非置換であるか、または前に記載されたように置換され;適当なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオであり;
「アロイル」とは、アリール−C(O)−基(すなわち、親部分への結合は、カルボニルを介する)のことを意味し、ここで、そのアリール基は、非置換であるか、または以下に定義されるように置換され;適当な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに1−および2−ナフトイルが挙げられ;
「アリール」(時折、「ar」と省略される)とは、約6〜約14個の炭素原子、好ましくは、約6〜約10個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式(multicyclic)の環系のことを意味し;そのアリール基は、独立して選択される1つ以上の「環系置換基」(以下で定義される)で必要に応じて置換され得る。適当なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられ;
「アリールアルキニル」とは、アリール−アルキニル−基(すなわち、親部分への結合は、アルキニル基を介する)のことを意味し、ここで、そのアリール基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され、そのアルキニル基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され;
「アリールアミノヘテロアリール」とは、アリール−アミノ−ヘテロアリール基(すなわち、親部分への結合は、ヘテロアリール基を介する)のことを意味し、ここで、そのアリール基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され、そのアミノ基は、上で定義されたとおり(すなわち、ここでは−NH−)であり、そのヘテロアリール基は、非置換であるか、または以下に定義されるように置換され;
「アリールヘテロアリール」とは、アリール−ヘテロアリール基−(すなわち、親部分への結合は、ヘテロアリール基を介する)のことを意味し、ここで、そのアリール基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され、そのヘテロアリール基は、非置換であるか、または以下に定義されるように置換され;
「アリールオキシ」とは、アリール−O−基(すなわち、親部分への結合は、エーテル酸素を介する)のことを意味し、ここで、そのアリール基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され;適当なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられ;
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−O−C(O)−基(すなわち、親部分への結合は、カルボニルを介する)のことを意味し、ここで、そのアリール基は、非置換であるか、または前に定義されたように置換され;適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられ;
「アリールスルフィニル」とは、アリール−S(O)−基(すなわち、親部分への結合は、スルフィニルを介する)のことを意味し、ここで、アリールは、非置換であるか、または前に定義されたように置換され;
「アリールスルホニル」とは、アリール−S(O2)−基(すなわち、親部分への結合は、スルホニルを介する)のことを意味し、ここで、アリールは、非置換であるか、または前に定義されたように置換され;
「アリールチオ」とは、アリール−S−基(すなわち、親部分への結合は、硫黄を介する)のことを意味し、ここで、そのアリール基は、非置換であるか、または前に記載されたように置換され;適当なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられ;
「シクロアルケニル」とは、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含み、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは、約5〜約10個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系のことを意味し;好ましいシクロアルケニル環は、約5〜約7個の環原子を含み;そのシクロアルケニルは、独立して選択される1つ以上の「環系置換基」(以下で定義される)で必要に応じて置換され得;適当な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられ;適当な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルであり;
「シクロアルキル」とは、約3〜約7個の炭素原子、好ましくは、約3〜約6個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系のことを意味し;そのシクロアルキルは、独立して選択される1つ以上の「環系置換基」(以下で定義される)で必要に応じて置換され得;適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ;適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、1−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられ;
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル−アルキル−基(すなわち、親部分への結合は、アルキル基を介する)のことを意味し、ここで、そのシクロアルキル部分は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され、そのアルキル部分は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され;
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基のことを意味し;好ましいハロは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいのは、フルオロおよびクロロであり;
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のことを意味し;好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素であり;
「ハロアルキル」とは、そのアルキル上の1つ以上の水素原子が上で定義されたようなハロ基で置換されている、上で定義されたようなアルキルのことを意味し;
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル−基(すなわち、親部分への結合は、アルケニル基を介する)のことを意味し、ここで、そのヘテロアリール基は、非置換であるか、または以下に定義されるように置換され、そのアルケニル基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され;
「ヘテロアラルキル」(またはヘテロアリールアルキル)とは、ヘテロアリール−アルキル−基(すなわち、親部分への結合は、アルキル基を介する)のことを意味し、ここで、そのヘテロアリールは、非置換であるか、または以下に定義されるように置換され、そのアルキル基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され;好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基であるアルキル基を含み;適当なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、2−(フラン−3−イル)エチルおよびキノリン−3−イルメチルが挙げられ;
「ヘテロアラルキルチオ」とは、ヘテロアラルキル−S−基のことを意味し、ここで、そのヘテロアラルキル基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され;
「ヘテロアリール」とは、約5〜約14個の環原子、好ましくは、約5〜約10個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系のことを意味し、ここで、その環原子のうちの1つ以上は、単独で、または組み合わせて、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄であり;好ましいヘテロアリールは、約5〜約6個の環原子を含み;「ヘテロアリール」は、独立して選択される1つ以上の「環系置換基」(以下で定義される)によって必要に応じて置換され得;ヘテロアリールの語根(root name)の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、環原子として存在していることを意味し;ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するN−オキシドに酸化され得;適当なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられ;
「ヘテロアリールアルキニル」(またはヘテロアラルキニル)とは、ヘテロアリール−アルキニル−基(すなわち、親部分への結合は、アルキニル基を介する)のことを意味し、ここで、そのヘテロアリール基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され、そのアルキニル基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され;
「ヘテロアリールアリール」(またはヘテロアラリール(heteroararyl))とは、ヘテロアリール−アリール−基(すなわち、親部分への結合は、アリール基を介する)のことを意味し、ここで、そのヘテロアリール基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され、そのアリール基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され;
「ヘテロアリールヘテロアリールアリール」とは、ヘテロアリール−ヘテロアリール−基(すなわち、親部分への結合は、最後のヘテロアリール基を介する)のことを意味し、ここで、各ヘテロアリール基は、独立して、非置換であるか、または上で定義されたように置換され;
「ヘテロアリールスルフィニル」とは、ヘテロアリール−SO−基のことを意味し、ここで、そのヘテロアリール基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され;
「ヘテロアリールスルホニル」とは、ヘテロアリール−SO2−基のことを意味し、ここで、そのヘテロアリール基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され;
「ヘテロアリールチオ」とは、ヘテロアリール−S−基のことを意味し、ここで、そのヘテロアリール基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され;
「ヘテロシクレニル」(またはヘテロシクロアルケニル)とは、約3〜約10個の環原子、好ましくは、約5〜約10個の環原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系のことを意味し、ここで、その環系内の原子のうちの1つ以上は、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素および硫黄原子からなる群から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子)であり、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含み;その環系内に存在する酸素および/または硫黄原子は、隣接せず;好ましいヘテロシクレニル環は、約5〜約6個の環原子を含み;ヘテロシクレニルの語根の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味し;ヘテロシクレニルは、独立して選択される1つ以上の「環系置換基」(以下で定義される)によって必要に応じて置換され得;ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、必要に応じて、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化され得;適当な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニルなどが挙げられ;適当なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられ;適当な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニルであり;適当な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられ;
「ヘテロシクロアルキルアルキル」(またはヘテロシクリルアルキル)とは、ヘテロシクロアルキル−アルキル−基(すなわち、親部分への結合は、アルキル基を介する)のことを意味し、ここで、そのヘテロシクロアルキル基(すなわち、ヘテロシクリル基)は、非置換であるか、または以下に定義されるように置換され、そのアルキル基は、非置換であるか、または上で定義されたように置換され;
「ヘテロシクリル」(またはヘテロシクロアルキル)とは、約3〜約10個の環原子、好ましくは、約5〜約10個の環原子を含む非芳香族の飽和の単環式または多環式の環系のことを意味し、ここで、その環系内の原子のうちの1つ以上は、単独で、または組み合わせて、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄であり;その環系内に存在する酸素および/または硫黄原子は、隣接せず;好ましいヘテロシクリルは、約5〜約6個の環原子を含み;ヘテロシクリルの語根の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、環原子として存在することを意味し;ヘテロシクリルは、独立して選択される1つ以上の「環系置換基」(以下で定義される)によって必要に応じて置換され得;ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、必要に応じて、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化され得;適当な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられ;
「ヒドロキシアルキル」とは、HO−アルキル−基のことを意味し、ここで、そのアルキル基は、上で定義されたように、置換されるか、または非置換であり;好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含み;適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルが挙げられ;そして
「環系置換基」とは、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族または非芳香族の環系に結合された置換基のことを意味し;環系置換基は、各々独立して:アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、R60R65N−、R60R65N−アルキル−、R60R65NC(O)−およびR60R65NSO2−からなる群から選択され、ここで、R60およびR65は、各々独立して:水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され;「環系置換基」とは、3〜7個の環原子の環式環のことも意味し、ここで、1〜2個の環原子は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環上の2つの環水素原子を同時に置換することによって、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環に結合されたヘテロ原子であり得;非限定的な例としては:
本明細書中に示されるERK1インヒビターおよびERK2インヒビターならびにMEKインヒビターは、癌などの任意の過剰増殖性障害を処置するために使用され得る。本明細書中に示されるインヒビターを用いて処置可能な癌としては、例えば、胆管癌(choloangiocarcinoma)、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌が挙げられる。
本発明の実施形態は、ERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターまたはMEKインヒビターを、任意のさらなる化学療法剤(例えば、抗癌治療剤)または治療的な手技(例えば、抗癌放射線治療または外科的な腫瘍摘出術)と併用して投与することによって、癌などの病状を処置する方法を包含する。
本発明は、例えば、ERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターまたはMEKインヒビターに対する悪性細胞または新形成細胞の感受性を評価するための方法を提供し、この方法は、前記細胞がV600EもしくはV600D BRAF対立遺伝子または機能獲得型表現型を特徴とする任意のBRAF対立遺伝子(例えば、前記対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性を有するもの)を含むか否かを判定する工程を包含し;ここで、前記遺伝子型が検出された場合に、前記細胞が感受性であると判定される。
本発明の局面は、被験体の遺伝子型が、特定の対立遺伝子のBRAF(V600EまたはV600D)を含むか否かを判定することを含む。遺伝子型は、当該分野で公知の数多くの方法のいずれかによって、例えば、対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、プライマー伸長、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドライゲーション、配列決定、Taqman解析およびピロシーケンスによって、被験体において判定され得る。
この実施例では、BRAF V600バイオマーカーを同定し、それが、ERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターまたはMEKインヒビターに対する細胞の感受性の正確な予測子であると判定した。
本発明者らは、野生型BRAF、ヘテロ接合性のV600E BRAF変異、ホモ接合性のV600E BRAF変異または異種性V600D BRAF変異を含む細胞株を同定するために、41個の腫瘍細胞株についてBRAF遺伝子型の状態を判定した。さらに、ERK1/2キナーゼインヒビター(化合物a)およびMEKキナーゼインヒビター(化合物b)に対する細胞増殖IC50値も決定した。
BRAF保存キナーゼドメイン領域(エキソン11〜18)内またはBRAFのV600アミノ酸を含むBRAFエキソン15内の一塩基多型を同定するために、表2に列挙された腫瘍細胞株からの細胞株DNAサンプルを配列決定した。BRAFキナーゼドメイン領域(アクセッション番号NM_004333)UCSCヒト染色体領域chr7:140,080,753〜140,271,032(BRAFエキソン11〜18を含む)を、以下のPCRアッセイおよびPCRプライマーを用いて配列決定した。
エキソン1:140,080,753〜140,081,038、エキソン2:140,086,080〜140,086,214、エキソン3:140,095,555〜140,095,686、エキソン4:140,099,543〜140,099,661、エキソン5:140,100,455〜140,100,501、エキソン6:140,123,180〜140,123,356、エキソン7:140,124,259〜140,124,343、エキソン8:140,127,844〜140,127,961、エキソン9:140,129,289〜140,129,425、エキソン10:140,133,816〜140,133,852、エキソン11:140,140,576〜140,140,735、エキソン12:140,146,630〜140,146,749、エキソン13:140,147,680〜140,147,828、エキソン14:140,154,228〜140,154,330、エキソン15:140,155,160〜140,155,263、エキソン16:140,180,877〜140,181,140、エキソン17:140,196,379〜140,196,480、エキソン18:140,270,834〜140,271,032。
XLfit4.2、当てはめ(fit)モデル#205(Dose Response One Site)を用いるExcelにおいてデータを解析した。
当てはめ方程式:当てはめ=(A+((B−A)/(1+((C/x)^D))))
ここで:A=ベースライン(1日目)CTG読み取り値
B=4日の増殖CTG読み取り値
C=IC50
D=Hill勾配。
1日目から倍加した細胞の数もまた計算した(細胞の倍加が2.0未満の場合は結果を使用しなかった)。
使用した材料は、以下のとおりであった:
RPMI−1640培地 Gibco(Invitrogen)11875
DMEM/F12培地 Gibco(Invitrogen)
200mM L−グルタミン Gibco(Invitrogen)25030
MEM非必須アミノ酸 Gibco(Invitrogen)11140
ウシ胎仔血清 Gibco(Invitrogen)10082−147
トリプシン Gibco(Invitrogen)25200
Isoplate TC Wallac 1450−516
DMSO Sigma−Aldrich 276855−100
Cell Titer Glo Reagent Promega G7571
Claims (21)
- ERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターに対する悪性細胞または新形成細胞の感受性を判定するためのインビトロでの方法であって、該インヒビターが、
zは、1〜3であり;
Qは:
各Q1は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される環を表し、ここで、該置換された環は、R10部分からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているが;但し、Q1が、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであるとき、その環結合点における炭素原子は、置換されず;
Q2は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環を表し、ここで、該置換された環は、R10部分からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
Z1は、−(C(R24)2)w−を表し、ここで、各R24は、H、アルキルおよびFからなる群から独立して選択され、wは、1、2または3であり;
Z2は、−N(R44)−、−O−および−C(R46)2−からなる群から選択され;
mは、1〜6であり;
nは、1〜6であり;
pは、0〜6であり;
tは、0、1または2であり;
R1は、
(1)−CN、
(2)−NO2、
(3)−OR10、
(4)−SR10、
(5)−N(R10)2、
(6)R10、
(7)−C(O)R10、
(8)−(C(R30)2)n−NR32−C(O)−R10、
(9)−(C(R30)2)n−NR32−S(O)t−R10、
(10)−(C(R30)2)n−NR32−C(O)−N(R32)−R10、
(11)
(13)−C(O)OR10、
(14)アルケニル、
(15)−NR32−C(O)−R14、
(16)
(17)
(18)
(20)−C(O)N(R10)2(ここで、各R10は、独立して選択される)、
(21)−C(O)−NR32−(C(R30)2)n−C(O)−N(R10)2、
(22)ヘテロシクロアルケニル、
(23)
(24)アリールアルケニル−
からなる群から選択され;
R2は:
(1)H、
(2)−CN、
(3)ハロ、
(4)アルキル、
(5)置換アルキル(ここで、該置換アルキルは、(a)−OH、(b)−O−アルキル、(c)1〜3個のF原子で置換された−O−アルキル、および(d)−N(R40)2(ここで、各R40は、(i)H、(ii)C1−C3アルキル、(iii)−CF3、および(e)ハロからなる群から独立して選択される)からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
(6)アルキニル、
(7)アルケニル、
(8)−(CH2)mR11、
(9)−N(R26)2、
(10)−OR23、
(11)−N(R26)C(O)R42、
(12)シクロアルキル、
(13)シクロアルキルアルキル、
(14)
(16)−S(O)t−アルキル、
(17)−C(O)−アルキル、
(18)
(20)
(21)
(22)−N(R48)−C(O)−R48(ここで、各R48は、Hおよびアルキルからなる群から独立して選択される)、および
(23)−C(O)−アルキルからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、
(1)H、
(2)アルケニル、
(3)置換アルケニル、
(4)アルキル、
(5)置換アルキル、
(6)シクロアルキル、
(7)置換シクロアルキル、
(8)シクロアルキルアルキル−、
(9)置換シクロアルキルアルキル−、
(10)ヘテロシクロアルキル、
(11)置換ヘテロシクロアルキル、
(12)ヘテロシクロアルキルアルキル−、
(13)置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
(14)−C(O)R10、
(15)アリールヘテロアリール−、
(16)置換アリールヘテロアリール−、
(17)ヘテロアリールアリール−、
(18)置換ヘテロアリールアリール−、
(19)アリール、
(20)置換アリール、
(21)ヘテロアリール、
(22)置換ヘテロアリール、
(23)ヘテロアリールヘテロアリール−、
(24)置換ヘテロアリールヘテロアリール−、
(25)アリールアミノヘテロアリール−、
(26)置換アリールアミノヘテロアリール−、
(27)アリールアルキニル−、
(28)置換アリールアルキニル−、
(29)ヘテロアリールアルキニル−、
(30)置換ヘテロアリールアルキニル−
からなる群から独立して選択され、
ここで、該R3、R4、R5、R6およびR7で置換された基(7)、(9)、(11)、(13)、(16)、(18)、(20)、(22)、(24)、(26)、(28)および(30)は、−NH2、アルキル、アルケニル、ハロ、−C(O)−NH−R28、−C(O)OR28および−C(O)R28からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
ここで、該R3、R4、R5、R6およびR7で置換された基(3)および(5)は、−NH2、ハロ、−C(O)−NH−R28、−C(O)OR28および−C(O)R28からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R5Aは、ハロ、−OHおよび−O−アルキルからなる群から選択され;
R8は、H、−OH、−N(R10)2、−NR10C(O)R12およびアルキルからなる群から選択され;
各R9は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR10、−SR10、−N(R10)2およびR10からなる群から独立して選択され;
各R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、置換アルキルアリール−、ヘテロシクロアルケニルおよび置換ヘテロシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、ここで、該R10置換アルキルは、−NH2、−NHR20、−NO2、−CN、−OR26、ハロ、−C(O)−NH−R26、−C(O)OR26および−C(O)R26からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、そして該R10置換アリール、R10置換アリールアルキル、R10置換ヘテロアリール、R10置換ヘテロアリールアルキル、R10置換シクロアルキル、R10置換シクロアルキルアルキル、R10置換ヘテロシクロアルキル、R10置換ヘテロシクロアルキルアルキル、R10置換アルキルヘテロアリール−およびR10置換アルキルアリール−は、(1)−NH2、(2)−NO2、(3)−CN、(4)−OH、(5)−OR20、(6)−OCF3、(7)独立して選択される1〜3個のハロ原子で置換されたアルキル、(8)−C(O)R38、(9)アルキル、(10)アルケニル、(11)ハロ、(12)−C(O)−NH−R26、(13)−C(O)OR38、(14)−C(O)−NR32−(C(R30)2)n−N(R38)2、(15)−S(O)tR38、(16)−C(O)−NR32−R38、(17)−NR32−C(O)−R38、
(18)
R11は、F、−OH、−CN、−OR10、−NHNR1R10、−SR10およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R12は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;
R14は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−からなる群から選択され;
R15は、H、−OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−からなる群から選択され;
R20は、アルキルを表し;
R23は、H、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され;
各R26は、Hおよびアルキルからなる群から独立して選択され;
R28は、アルキルであり;
各R30は、H、アルキルおよびFからなる群から独立して選択され;
各R32は、Hおよびアルキルからなる群から独立して選択され;
各R35は、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R36は、H、アルキルおよび−O−アルキルからなる群から選択され;
各R38は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−からなる群から独立して選択され、ここで、該R38置換アルキルは、−NH2、−NO2、−CN、−OR26、ハロ、−C(O)−NH−R28、−C(O)OR28および−C(O)R28からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、そして
前記R38置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−は、(1)−NH2、(2)−NO2、(3)−CN、(4)−OH、(5)−OR20、(6)−OCF3、(7)−CF3、(8)−C(O)R26、(9)アルキル、(10)アルケニル、(11)ハロ、(12)−C(O)−NH−R26、(13)−C(O)OR26、(14)−C(O)−NR32−(C(R30)2)n−N(R26)2、(15)−S(O)tR26、(16)−C(O)N(R32)(R26)、(17)−NR32C(O)R26、
(18)
(19)−NHR20
からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R42は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され;
R44は、H、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から
選択され;そして
各R46は、H、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から独立して選択され、
該方法は、該細胞が、ホモ接合性もしくはヘテロ接合性のV600E BRAF遺伝子型、またはホモ接合性もしくはヘテロ接合性のV600D BRAF遺伝子型を特徴とするか否かを判定する工程を包含し;ここで、該遺伝子型が検出された場合に、該細胞が感受性であると判定される、方法。 - 前記悪性細胞または新形成細胞が、胃癌、腎癌、非固形癌、横紋筋肉腫、胆管癌、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌腫、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌からなる群から選択される病状を媒介する、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞がホモ接合性のV600E BRAF遺伝子型を含むか否かが判定される、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、インビトロの供給源から得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、インビボの供給源由来である、請求項1に記載の方法。
- 被験体からのサンプル中の1つ以上の悪性細胞または新形成細胞が、ホモ接合性もしくはヘテロ接合性のV600E BRAF遺伝子型、またはホモ接合性もしくはヘテロ接合性のV600D BRAF遺伝子型を特徴とするか否かを判定する工程を包含し、ここで、該遺伝子型が該細胞において検出された場合に、該細胞が前記インヒビターに対して感受性であると判定される、請求項1に記載の方法。
- 前記悪性細胞または新形成細胞が、胃癌、任意の腎癌、非固形癌、横紋筋肉腫、胆管癌、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌からなる群から選択される病状を媒介する、請求項7に記載の方法。
- ERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターを用いて前記悪性細胞または新形成細胞を処置するために、該細胞を有する被験体を選択することを補助する方法であって、該方法は、請求項1に記載の方法によって、前記インヒビターに対する該悪性細胞または新形成細胞の感受性を判定する工程を包含し;ここで、該細胞が感受性であると判定された場合に、該被験体が選択される、方法。
- 前記悪性細胞または新形成細胞が、胃癌、任意の腎癌、非固形癌、横紋筋肉腫、胆管癌、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌からなる群から選択される病状を媒介する、請求項9に記載の方法。
- ERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターに対して感受性である悪性細胞または新形成細胞を有する被験体を確認することを補助する方法であって、該方法は、請求項1に記載の方法によって該インヒビターに対する該悪性細胞または新形成細胞の感受性を判定する工程を包含し;ここで、該細胞が感受性であると判定された場合に、該被験体が確認される、方法。
- 前記悪性細胞または新形成細胞が、胃癌、任意の腎癌、非固形癌、横紋筋肉腫、胆管癌、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌からなる群から選択される病状を媒介する、請求項11に記載の方法。
- ERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターを用いて、悪性細胞または新形成細胞によって媒介される病状を処置することを補助するための方法であって、該方法は、請求項1に記載の方法によって、該インヒビターに対する該悪性細胞または新形成細胞の感受性を判定する工程を包含し、ここで感受性の判定は、治療的に有効な用量の該インヒビターの該被験体への投与による、該インヒビターを用いた処置の継続または開始が行われるべきであることを示す、方法。
- 前記病状が、胃癌、任意の腎癌、非固形癌、横紋筋肉腫、胆管癌、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記悪性細胞または新形成細胞が、腫瘍内に存在する、請求項13に記載の方法。
- 前記悪性細胞または新形成細胞が、非固形癌を媒介する、請求項13に記載の方法。
- 悪性細胞または新形成細胞によって媒介される病状を有する被験体に対する治療を選択することを補助する方法であって、該方法は、請求項1に記載の方法によって、ERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターに対する該細胞の感受性を判定する工程を包含し;ここで、該細胞が該インヒビターに対して感受性であると判定された場合に、該インヒビターが該治療として選択される、方法。
- 前記病状が、胃癌、任意の腎癌、非固形癌、横紋筋肉腫、胆管癌、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 悪性細胞または新形成細胞を処置するための処置レジメンにおいて、該細胞によって媒介される病状を有する被験体に投与されるべきERK1インヒビターもしくはERK2インヒビターの用量を選択することを補助する方法であって、該方法は、請求項1に記載の方法によって該細胞の感受性を判定する工程を包含し;ここで、該細胞が感受性であると判定された場合は、該細胞が感受性でないと判定された場合に選択される用量よりも低用量が選択される、方法。
- 前記病状が、胃癌、任意の腎癌、非固形癌、横紋筋肉腫、胆管癌、肺癌、膵癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌からなる群から選択
される、請求項19に記載の方法。 - 各R32はHである、請求項1に記載の方法。
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