JP5597835B2 - イメージング剤及びプローブとしてのフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物 - Google Patents

イメージング剤及びプローブとしてのフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物 Download PDF

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Description

本発明は、テトラベナジンに関連するカルビノール化合物及びかかるフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物の製造に際して有用な中間体に関する。
１９５７年に初めて報告されて以来（Ｐｌｅｔｓｃｈｅｒ，Ａ．（１９５７）Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ｂｙ ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｓｅｄａｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ １２６，５０７）、テトラベナジン及び構造的に関連する化合物が広く調査され、若干のテトラベナジン（ＴＢＺ）化合物及びテトラベナジン誘導体がヒトの健康に影響を及ぼす各種の状態を治療するのに有望であることが示されてきた。例えば、ジヒドロテトラベナジンは精神分裂病及び他の精神病の治療のための薬剤として確認されており（例えば、国際公開第２００７／０１７６５４号を参照されたい）、テトラベナジンはハンチントン病の治療のための薬剤として有望であることが示されている（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００６），６６（３），３６６−３７２）。テトラベナジン及びその誘導体の生物学的研究において使用される大抵の製法はラセミ化合物に関して実施されてきたが、少なくとも１つの事例では、別々に試験した鏡像異性体が示す生物学的活性は大幅に異なっていた（Ｋｏｅｐｐｅ，Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｅｘｔｒａｓｔｒｉａｔａｌ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｄｅｎｓｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ ｏｆ ［１１Ｃ］ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ，Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ １９，１３７６−１３８４を参照されたい）。
さらに最近になって、フッ素−１８原子を組み込んだ９−デスメチル（±）−ジヒドロテトラベナジンの誘導体は、ＰＥＴイメージング剤として有用であることが示された（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３３（２００６）６８５−６９４）。また、Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３４（２００７）２３９−２４６、及びＮｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３４（２００７）２３３−２３７も参照されたい。
本発明は、新しい部類のフッ素化テトラベナジン誘導体及びフッ素化テトラベナジン類似体を提供すると共に、かかる化合物を鏡像異性的に富化された形態又はラセミ形態で製造するために使用できる効率的な合成方法を開示する。本発明によって提供されるフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物は、ＰＥＴイメージング剤、ＰＥＴイメージング剤開発のためのプローブ、及び治療剤として有用である。加えて、本発明は、主題のテトラベナジン誘導体の一方又は両方の鏡像異性体を製造するために使用できる新規合成中間体組成物を提供する。
国際公開第２００５／０７７９４６号パンフレット
一実施形態では、本発明は以下の構造Ｉを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ10脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基である。
別の実施形態では、本発明は、以下の構造Ｉを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ10脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基である。
さらに別の実施形態では、本発明は以下の構造ＩＶを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＶを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
本明細書及び特許請求の範囲では多くの用語を用いるが、これらは以下の意味をもつものと定義される。
単数形で記載したものであっても、前後関係から明らかでない限り、複数の場合も含めて意味する。
「任意の」又は「任意には」という用語は、その用語に続いて記載された事象又は状況が起きても起きなくてもよいことを意味しており、かかる記載はその事象が起こる場合と起こらない場合を包含する。
本明細書で使用する「溶媒」という用語は、ただ１種の溶媒又は溶媒の混合物を意味し得る。
本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて使用される概略表現用語は、それが関係する基本機能の変化を生じることなしに変動することが許容される任意の数量表現を修飾するために適用できる。したがって、「約」のような用語で修飾された値は、明記された厳密な値に限定すべきでない。場合によっては、概略表現用語は値を測定するための計器の精度に対応することがある。
本明細書で使用する「芳香族基」という用語は、１以上の芳香族原子団を含む原子価１以上の原子配列をいう。１以上の芳香族原子団を含む原子価１以上の原子配列は、窒素、硫黄、セレン、ケイ素及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。本明細書で使用する「芳香族基」という用語は、特に限定されないが、フェニル基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ナフチル基、フェニレン基及びビフェニル基を包含する。上述の通り、芳香族基は１以上の芳香族原子団を含む。芳香族原子団は常に４ｎ＋２（式中、「ｎ」は１以上の整数である。）の「非局在化」電子を有する環状構造であり、フェニル基（ｎ＝１）、チエニル基（ｎ＝１）、フラニル基（ｎ＝１）、ナフチル基（ｎ＝２）、アズレニル基（ｎ＝２）、アントラセニル基（ｎ＝３）などで例示される。芳香族基はまた、非芳香族成分を含んでいてもよい。例えば、ベンジル基はフェニル環（芳香族原子団）及びメチレン基（非芳香族成分）からなる芳香族基である。同様に、テトラヒドロナフチル基は芳香族原子団（Ｃ6Ｈ3）が非芳香族成分−（ＣＨ2）4−に縮合してなる芳香族基である。便宜上、本明細書での「芳香族基」という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロ芳香族基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルフェニル基はメチル基を含むＣ7芳香族基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、２−ニトロフェニル基はニトロ基を含むＣ6芳香族基であり、ニトロ基が官能基である。芳香族基は、４−トリフルオロメチルフェニル、ヘキサフルオロイソプロピリデンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣ（ＣＦ3）2ＰｈＯ−）、４−クロロメチルフェン−１−イル、３−トリフルオロビニル−２−チエニル、３−トリクロロメチルフェン−１−イル（即ち、３−ＣＣｌ3Ｐｈ−）、４−（３−ブロモプロプ−１−イル）フェン−１−イル（即ち、４−ＢｒＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ−）などのハロゲン化芳香族基を包含する。芳香族基のさらに他の例には、４−アリルオキシフェン−１−オキシ、４−アミノフェン−１−イル（即ち、４−Ｈ2ＮＰｈ−）、３−アミノカルボニルフェン−１−イル（即ち、ＮＨ2ＣＯＰｈ−）、４−ベンゾイルフェン−１−イル、ジシアノメチリデンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣ（ＣＮ）2ＰｈＯ−）、３−メチルフェン−１−イル、メチレンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣＨ2ＰｈＯ−）、２−エチルフェン−１−イル、フェニルエテニル、３−ホルミル−２−チエニル、２−ヘキシル−５−フラニル、ヘキサメチレン−１，６−ビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈ（ＣＨ2）6ＰｈＯ−）、４−ヒドロキシメチルフェン−１−イル（即ち、４−ＨＯＣＨ2Ｐｈ−）、４−メルカプトメチルフェン−１−イル（即ち、４−ＨＳＣＨ2Ｐｈ−）、４−メチルチオフェン−１−イル（即ち、４−ＣＨ3ＳＰｈ−）、３−メトキシフェン−１−イル、２−メトキシカルボニルフェン−１−イルオキシ（例えば、メチルサリチル）、２−ニトロメチルフェン−１−イル（即ち、２−ＮＯ2ＣＨ2Ｐｈ）、３−トリメチルシリルフェン−１−イル、４−ｔ−ブチルジメチルシリルフェン−１−イル、４−ビニルフェン−１−イル、ビニリデンビス（フェニル）などがある。「Ｃ3〜Ｃ10芳香族基」という用語は、３以上で１０以下の炭素原子を含む芳香族基を包含する。芳香族基１−イミダゾリル（Ｃ3Ｈ2Ｎ2−）はＣ3芳香族基を代表する。ベンジル基（Ｃ7Ｈ7−）はＣ7芳香族基を代表する。
本明細書で使用する「脂環式基」という用語は、環状であるが芳香族でない原子配列を含む原子価１以上の基をいう。本明細書で定義される「脂環式基」は、芳香族原子団を含まない。「脂環式基」は１以上の非環式成分を含んでいてもよい。例えば、シクロヘキシルメチル基（Ｃ6Ｈ11ＣＨ2−）は、シクロヘキシル環（環状であるが芳香族でない原子配列）及びメチレン基（非環式成分）からなる脂環式基である。脂環式基は、窒素、硫黄、セレン、ケイ素及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。便宜上、本明細書での「脂環式基」という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルシクロペント−１−イル基はメチル基を含むＣ6脂環式基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、２−ニトロシクロブト−１−イル基はニトロ基を含むＣ4脂環式基であり、ニトロ基が官能基である。脂環式基は、同一のもの又は相異なるものであってよい１以上のハロゲン原子を含み得る。ハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素がある。１以上のハロゲン原子を含む脂環式基には、２−トリフルオロメチルシクロヘキス−１−イル、４−ブロモジフルオロメチルシクロオクト−１−イル、２−クロロジフルオロメチルシクロヘキス−１−イル、ヘキサフルオロイソプロピリデン−２，２−ビス（シクロヘキス−４−イル）（即ち、−Ｃ6Ｈ10Ｃ（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ10−）、２−クロロメチルシクロヘキス−１−イル、３−ジフルオロメチレンシクロヘキス−１−イル、４−トリクロロメチルシクロヘキス−１−イルオキシ、４−ブロモジクロロメチルシクロヘキス−１−イルチオ、２−ブロモエチルシクロペント−１−イル、２−ブロモプロピルシクロヘキス−１−イルオキシ（例えば、ＣＨ3ＣＨＢｒＣＨ2Ｃ6Ｈ10Ｏ−）などがある。脂環式基のさらに他の例には、４−アリルオキシシクロヘキス−１−イル、４−アミノシクロヘキス−１−イル（即ち、Ｈ2ＮＣ6Ｈ10−）、４−アミノカルボニルシクロペント−１−イル（即ち、ＮＨ2ＣＯＣ5Ｈ8−）、４−アセチルオキシシクロヘキス−１−イル、２，２−ジシアノイソプロピリデンビス（シクロヘキス−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ6Ｈ10Ｃ（ＣＮ）2Ｃ6Ｈ10Ｏ−）、３−メチルシクロヘキス−１−イル、メチレンビス（シクロヘキス−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ6Ｈ10ＣＨ2Ｃ6Ｈ10Ｏ−）、１−エチルシクロブト−１−イル、シクロプロピルエテニル、３−ホルミル−２−テトラヒドロフラニル、２−ヘキシル−５−テトラヒドロフラニル、ヘキサメチレン−１，６−ビス（シクロヘキス−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ6Ｈ10（ＣＨ2）6Ｃ6Ｈ10Ｏ−）、４−ヒドロキシメチルシクロヘキス−１−イル（即ち、４−ＨＯＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、４−メルカプトメチルシクロヘキス−１−イル（即ち、４−ＨＳＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、４−メチルチオシクロヘキス−１−イル（即ち、４−ＣＨ3ＳＣ6Ｈ10−）、４−メトキシシクロヘキス−１−イル、２−メトキシカルボニルシクロヘキス−１−イルオキシ（２−ＣＨ3ＯＣＯＣ6Ｈ10Ｏ−）、４−ニトロメチルシクロヘキス−１−イル（即ち、ＮＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、３−トリメチルシリルシクロヘキス−１−イル、２−ｔ−ブチルジメチルシリルシクロペント−１−イル、４−トリメトキシシリルエチルシクロヘキス−１−イル（例えば、（ＣＨ3Ｏ）3ＳｉＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、４−ビニルシクロヘキセン−１−イル、ビニリデンビス（シクロヘキシル）などがある。「Ｃ3〜Ｃ10脂環式基」という用語は、３以上で１０以下の炭素原子を含む脂環式基を包含する。脂環式基２−テトラヒドロフラニル（Ｃ4Ｈ7Ｏ−）はＣ4脂環式基を代表する。シクロヘキシルメチル基（Ｃ6Ｈ11ＣＨ2−）はＣ7脂環式基を代表する。
本明細書で使用する「脂肪族基」という用語は、環状でない線状又は枝分れ原子配列からなる原子価１以上の有機基をいう。脂肪族基は１以上の炭素原子を含むものと定義される。脂肪族基をなす原子配列は、窒素、硫黄、ケイ素、セレン及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。便宜上、本明細書での「脂肪族基」という用語は、「環状でない線状又は枝分れ原子配列」の一部として、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルペント−１−イル基はメチル基を含むＣ6脂肪族基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、４−ニトロブト−１−イル基はニトロ基を含むＣ4脂肪族基であり、ニトロ基が官能基である。脂肪族基は、同一のもの又は相異なるものであってよい１以上のハロゲン原子を含むハロアルキル基であり得る。ハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素がある。１以上のハロゲン原子を含む脂肪族基には、ハロゲン化アルキルであるトリフルオロメチル、ブロモジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ヘキサフルオロイソプロピリデン、クロロメチル、ジフルオロビニリデン、トリクロロメチル、ブロモジクロロメチル、ブロモエチル、２−ブロモトリメチレン（例えば、−ＣＨ2ＣＨＢｒＣＨ2−）などがある。脂肪族基のさらに他の例には、アリル、アミノカルボニル（即ち、−ＣＯＮＨ2）、カルボニル、２，２−ジシアノイソプロピリデン（即ち、−ＣＨ2Ｃ（ＣＮ）2ＣＨ2−）、メチル（即ち、−ＣＨ3）、メチレン（即ち、−ＣＨ2−）、エチル、エチレン、ホルミル（即ち、−ＣＨＯ）、ヘキシル、ヘキサメチレン、ヒドロキシメチル（即ち、−ＣＨ2ＯＨ）、メルカプトメチル（即ち、−ＣＨ2ＳＨ）、メチルチオ（即ち、−ＳＣＨ3）、メチルチオメチル（即ち、−ＣＨ2ＳＣＨ3）、メトキシ、メトキシカルボニル（即ち、ＣＨ3ＯＣＯ−）、ニトロメチル（即ち、−ＣＨ2ＮＯ2）、チオカルボニル、トリメチルシリル（即ち、（ＣＨ3）3Ｓｉ−）、ｔ−ブチルジメチルシリル、３−トリメトキシシリルプロピル（即ち、（ＣＨ3Ｏ）3ＳｉＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ビニル、ビニリデンなどがある。さらに他の例としては、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基は１以上で１０以下の炭素原子を含む。メチル基（即ち、ＣＨ3−）はＣ1脂肪族基の例である。デシル基（即ち、ＣＨ3（ＣＨ2）9−）はＣ10脂肪族基の例である。
上述の通り、一実施形態では、本発明は以下の構造Ｉを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ10脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基である。
上述の通り、別の実施形態では、本発明は以下の構造ＩＶを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
当業者には容易に理解される通り、「フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物」という用語は一般構造Ｉの範囲内に含まれる化合物を意味し、Ｒ5が水素である化合物（環位置２に第三ヒドロキシ基を有するフルオロアルキルテトラベナジン化合物）、並びにＲ5がＣ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ10脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基である化合物（環位置２に第三ヒドロキシ基の誘導体を組み込んだフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物）を包含する。便宜上、一般構造Ｉによって定義される化合物を本明細書では時に「テトラベナジンカルビノール化合物」という。
式（Ｉ）及び（ＩＶ）の化合物並びに本発明の以下の他の態様では、
Ｒ1は、好適にはＣ1-6フルオロアルキル、Ｃ2-6フルオロアルケニル、Ｃ2-6フルオロアルキニル、Ｃ1-6フルオロアルコキシ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ1-6フルオロハロアルキル、Ｃ1-6フルオロヒドロキシアルキル及びＣ1-6フルオロアルキルカルボニル（Ｃ1-6アルキル）から選択される。本発明の一態様では、Ｒ1はＣ2-6フルオロアルキニルである。
Ｒ2は、好適にはＣ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルから選択され、さらに好適にはＣ1-6アルキルである。
Ｒ3及びＲ4は、好適には各々独立にＣ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから選択される。
式（Ｉ）の化合物並びに本発明の以下の関連する態様では、Ｒ5は好適には水素、（Ｃ1-6アルキル）カルボニル及びフェニルから選択される。一態様では、Ｒ5は水素である。別の態様では、Ｒ5は（Ｃ1-6アルキル）カルボニル、さらに好適にはＣＨ3Ｃ（Ｏ）−である。
本発明によって提供されるフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物は、特にヒト患者における糖尿病活性と相互に関連すると考えられる１群のバイオマーカーであるタイプ２小胞モノアミン輸送体（ＶＭＡＴ−２）に対して高い親和性を有することが本明細書で示される。この系列の新規フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物においてはフッ素原子を含む脂肪族基によるテトラベナジン構造の環位置２の置換がＶＭＡＴ−２結合性に関して許容されるという発見により、本発明の化合物はＶＭＡＴ−２バイオマーカーを標的化する検査においてポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）用イメージング剤として使用することが可能となる。
かくして一実施形態では、本発明は、フッ素−１８原子を含む一般構造Ｉの範囲内の放射性標識フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、フッ素−１８原子を含む一般構造ＩＶの範囲内の放射性標識フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。フッ素−１８標識フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物Ｉ及びフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物ＩＶは、例えば糖尿病に関連する病的状態に関してヒト患者のポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）スクリーニングを行うためのイメージング剤として使用するのに適している。ポジトロン放出断層撮影法は、ヒトの健康にとって決定的に重要な医学イメージング技法となっている。
別の実施形態では、本発明は、安定なフッ素同位体であるフッ素−１９原子を含む一般構造Ｉの範囲内のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。フッ素−１９原子を含むフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物は、標的バイオマーカー（例えば、ＶＭＡＴ−２）に対して最適親和性を有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物の同定を可能にする結合検査において有用である。ＶＭＡＴ−２のような標的バイオマーカーに対する所定のフッ素−１９含有フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物の実質的な結合親和性は、対応するフッ素−１８含有フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物のＰＥＴイメージングにおける有用性の信頼できる予測指標である。本明細書に開示される通り、フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物Ｉ及びＩＶは、バイオマーカーＶＭＡＴ−２に対して実質的な結合親和性を示す。
本明細書全体を通じて興味の焦点は主としてヒトの健康に向けられているものの、本発明によって提供されるフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物は、ヒト及び動物の各種疾患の検査及び治療に際し、イメージング剤として、イメージング剤開発のためのプローブとして、及び治療剤として有用である。
構造Ｉを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を以下の表１に例示する。
一般に、そして本明細書全体を通じ、ある構造に関する絶対又は相対立体化学は例えば構造Ｉに見られるように示されていないが、該構造はすべての可能な絶対及び相対立体化学配置を包含するものとする。即ち、構造Ｉは絶対又は相対立体化学が示されていないフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を表している。したがって、構造Ｉは、環位置２、３及び１２にＲ配置及びＳ配置の両方を有するラセミ化合物１ａ（表１）を含む１群のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を表すものである。別の実施形態では、構造Ｉは、環位置２、３及び１２にＲ配置（絶対立体化学）を有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物１ｂ（表１）を表している。さらに別の実施形態では、構造Ｉは、化合物１ｂとは逆の絶対立体化学を有する化合物１ｄ（表１）を表している。本明細書の表１に示した個々のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物が一般構造Ｉの範囲内に含まれるテトラベナジン（ＴＢＺ）誘導体を例示していることは、当業者には容易に理解されよう。
上述の通り、一実施形態では、本発明は、ラセミ混合物（例えば、化合物１ａ（表１））、単一の鏡像異性体（例えば、化合物１ｂ（表１））、又は単一の主成分鏡像異性体について鏡像異性的に富化された組成物であり得る構造Ｉのフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。以下の表２の番号２ａ〜２ｃは、主成分鏡像異性体及び１種以上の微量成分鏡像異性体を含むフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物Ｉを例示している。
表２において、フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物は主成分鏡像異性体（その構造は「主成分鏡像異性体の構造」欄に示されている）及び「微量成分鏡像異性体」を含んでいる。表２に例示されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物では、主成分鏡像異性体のモル百分率が「モル％」として示されているが、これは組成物のすべての他のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール成分の量に対する表示された構造の主成分鏡像異性体のモル百分率である。ここでの議論のためには、フルオロアルキルテトラベナジンカルビノールは一般構造Ｉの範囲内に含まれる任意の化合物である。番号２ａは、９５モル％の表示されたＲ，Ｒ，Ｒ主成分鏡像異性体及びそれより少ない量のＳ，Ｓ，Ｓ微量成分鏡像異性体を含むフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物を表している。番号２ｃは、８８モル％の表示された構造のＳ，Ｓ，Ｓ主成分鏡像異性体及びそれより少ない量のＲ，Ｒ，Ｒ微量成分鏡像異性体を含むフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物を表している。本発明によって提供されるテトラベナジンカルビノール組成物が主成分鏡像異性体、微量成分鏡像異性体、及び追加のテトラベナジンカルビノールジアステレオマー成分を含み得ることは、当業者には容易に理解されよう。一実施形態では、本発明は、主成分鏡像異性体及び関連ジアステレオマーを含むフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、主成分鏡像異性体を有しないジアステレオマー混合物であるフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物を提供する。
一実施形態では、本発明は、構造Ｉで表されるフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物であって、鏡像異性的に富化されていて環位置１２にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モルパーセント（モル％）以上含むものを提供する。
別の実施形態では、本発明は、構造Ｉで表されるフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物であって、鏡像異性的に富化されていて環位置２にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モルパーセント（モル％）以上含むものを提供する。
一実施形態では、本発明は、構造Ｉを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物であって、環位置２のフッ素化脂肪族基（−Ｒ1）が環位置１２の水素に対してシン配置を有するものを提供する。表２の番号２ａ〜２ｂの主成分鏡像異性体は、環位置２のフッ素化脂肪族部分（−Ｒ1）が環位置１２の水素に対してシン配置を有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を例示している。
一実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ10脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基である。
構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を以下の表３に例示する。
一実施形態では、本発明は、構造ＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物、例えば番号３ａ（表３）の化合物を含む組成物であって、表示されたＲ，Ｒ，Ｒ鏡像異性体が組成物のすべての他のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール成分の量に対して８０モル％以上を占めるものを提供する。
別の実施形態では、本発明は、構造ＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物、例えば番号３ｂ（表３）の化合物を含むフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物であって、表示された鏡像異性体が組成物のすべての他のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール成分の量に対して９５モル％以上を占めるものを提供する。
一実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ10脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基である。
構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を以下の表４に例示する。
一実施形態では、本発明は、構造ＩＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物、例えば番号４ａ（表４）の化合物を含むフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物であって、表示されたＳ，Ｓ，Ｓ鏡像異性体が組成物のすべての他のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール成分の量に対して８０モル％以上を占めるものを提供する。別の実施形態では、本発明は、構造ＩＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物、例えば番号４ｂ（表４）の化合物を含むフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物であって、表示されたＳ，Ｓ，Ｓ鏡像異性体が組成物のすべての他のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール成分の量に対して９５モル％以上を占めるものを提供する。
上述の通り、構造Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに関しては、一実施形態では−ＯＲ5基はヒドロキシ基でなく、代わりにＣ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ10脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基である。したがって一実施形態では、−ＯＲ5基はエステル部分、例えば表１の番号１ａで例示されるようなアセテート基であるか、或いはアリールエーテル部分、例えば表１の番号１ｇで例示されるようなフェノキシ基である。一実施形態では、−ＯＲ5基は、ホルメート、アセテート、プロパノエート、ブタノエート、ペンタノエート、ヘキサノエート及びヘプタノエートからなる群から選択される脂肪族エステル部分である。別の実施形態では、−ＯＲ5基はシリルエーテル部分、例えばトリエチルシリルオキシである。
上述の通り、本発明は新規フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物Ｉ及びＩＶ、並びに若干の実施形態ではこれらの混合物を提供する。以下の構造ＩＶを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を以下の表５に例示する。
構造ＩＶは、環位置２、３及び１２にＲ配置及びＳ配置の両方を有するラセミ化合物５ａ（表５）を含む１群のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を表している。別の実施形態では、構造ＩＶは、環位置２、３及び１２にＲ配置（絶対立体化学）を有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物５ｂ（表５）を表している。さらに別の実施形態では、構造ＩＶは、化合物５ｂとは逆の絶対立体化学を有する化合物５ｄ（表５）を表している。本明細書の表５に示した個々のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物が一般構造ＩＶの範囲内に含まれるテトラベナジンカルビノール誘導体を例示していることは、当業者には容易に理解されよう。また、フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物５ａ、５ｃ、５ｇ、５ｉ及び５ｊがラセミ混合物を表すことも、当業者には容易に理解されよう。
上述の通り、一実施形態では、本発明は、ラセミ混合物（例えば、化合物５ａ（表５））、単一の鏡像異性体（例えば、化合物５ｂ（表５））、又は単一の主成分鏡像異性体について鏡像異性的に富化された組成物であり得る構造ＩＶのフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。以下の表６の番号６ａ〜６ｃは、主成分鏡像異性体及び１種以上の微量成分鏡像異性体を含むフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物ＩＶを例示している。
表６において、フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物は主成分鏡像異性体及び微量成分鏡像異性体を含んでいる。表６に例示されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物では、主成分鏡像異性体のモル百分率が「モル％」として示されているが、これは組成物のすべての他のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール成分の量に対する表示された構造の主成分鏡像異性体のモル百分率である。ここでの議論のためには、フルオロアルキルテトラベナジンカルビノールは一般構造Ｉの範囲内に含まれる任意の化合物である。一般構造ＩＶの範囲内に含まれるすべての化合物が一般構造Ｉの範囲内にも含まれることは、当業者には容易に理解されよう。番号６ａは、９８モル％の表示されたＲ，Ｒ，Ｒ主成分鏡像異性体及びそれより少ない量のＳ，Ｓ，Ｓ微量成分鏡像異性体を含むフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物を表している。番号６ｃは、８８モル％の表示された構造のＳ，Ｓ，Ｓ主成分鏡像異性体及びそれより少ない量のＲ，Ｒ，Ｒ微量成分鏡像異性体を含むフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物を表している。
一実施形態では、本発明は、構造ＩＶで表されるフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物であって、鏡像異性的に富化されていて環位置１２にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モルパーセント（モル％）以上含むものを提供する。
別の実施形態では、本発明は、構造ＩＶで表されるフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物であって、鏡像異性的に富化されていて環位置２にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モルパーセント（モル％）以上含むものを提供する。
一実施形態では、本発明は、構造ＩＶを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物であって、環位置２のフッ素化脂肪族基（−Ｒ1）が環位置１２の水素に対してシン配置を有するものを提供する。表６の番号６ａ〜６ｃの主成分鏡像異性体は、環位置２のフッ素化脂肪族部分（−Ｒ1）が環位置１２の水素に対してシン配置を有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を例示している。
一実施形態では、本発明は、以下の構造Ｖを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
構造Ｖを有する主成分鏡像異性体を以下の表７に例示する。
一実施形態では、本発明は、構造Ｖを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物、例えば番号７ａ（表７）の化合物を含む組成物であって、表示されたＲ，Ｒ，Ｒ鏡像異性体が組成物のすべての他のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール成分の量に対して８０モル％以上を占めるものを提供する。
別の実施形態では、本発明は、構造Ｖを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物、例えば番号７ｂ（表７）の化合物を含むフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物であって、表示されたＲ，Ｒ，Ｒ鏡像異性体が組成物のすべての他のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール成分の量に対して９５モル％以上を占めるものを提供する。
一実施形態では、本発明は、以下の構造ＶＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
構造ＶＩを有する主成分鏡像異性体を以下の表８に例示する。
一実施形態では、本発明は、構造ＶＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物、例えば番号８ａ（表８）の化合物を含むフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物であって、表示されたＳ，Ｓ，Ｓ鏡像異性体が組成物のすべての他のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール成分の量に対して８０モル％以上を占めるものを提供する。別の実施形態では、本発明は、構造ＶＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物、例えば番号８ｂ（表８）の化合物を含むフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール組成物であって、表示されたＳ，Ｓ，Ｓ鏡像異性体が組成物のすべての他のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール成分の量に対して９５モル％以上を占めるものを提供する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2がＣ5〜Ｃ10脂肪族基であり、かつＲ3及びＲ4がメトキシ基である構造ＩＶを有する鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。
当業者には自明の通り、「フルオロアルキル」という用語は構造Ｉ〜ＶＩのＲ1基を意味するが、これはＣ1〜Ｃ10脂肪族基を表し、「アルキル」という用語の通常の意味に限定されない。かくして、「フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール」という用語は本明細書では便宜的に広義で使用され、一般構造Ｉの範囲内に含まれかつ環位置２にＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基を含むテトラベナジン化合物を意味する。
後記に実証される通り、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）のフッ素−１８標識化合物は、ＶＭＡＴ−２バイオマーカーに対するＰＥＴイメージング剤として有用である。したがって、本発明のさらに他の態様に従えば、被験体におけるＶＭＡＴ−２の検出方法であって、
（ｉ）上記に定義したような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を前記被験体に投与する段階、及び
（ｉｉ）インビボＰＥＴイメージングによって前記フッ素−１８標識化合物の取込みを検出する段階
を含んでなる方法が提供される。
かかる方法は、例えばβ細胞塊を測定する方法を提供することにより、ＶＭＡＴ−２関連疾患の診断及び臨床研究において有用性を有する情報及びデータを提供する。被験体は、ＶＭＡＴ−２関連疾患を有するか又はそれが疑われる哺乳動物、最も好適にはヒトである。別の態様では、上記に定義したような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物或いはその塩はまた、例えば臨床研究目的のため、健常なヒト志願者においてＶＭＡＴ−２をイメージングするためにも使用できる。ＶＭＡＴ−２のイメージングは定量的に実施できる結果、ＶＭＡＴ−２の量又はその量の変化を測定して疾患を診断し又はその進行を追跡することができる。別法として、ＶＭＡＴ−２のイメージングはＶＭＡＴ−２の位置を探索するためにも使用できる。
「ＶＭＡＴ−２関連疾患」という用語は、ハンチントン病、パーキンソン病又は精神分裂病のような脳のＶＭＡＴ−２関連疾患、或いはインスリノーマや他の神経内分泌腫瘍を含むβ細胞関連疾患又は糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病若しくは症状発現前の１型糖尿病）のような膵臓のＶＭＡＴ−２関連疾患を意味する。本発明の一態様では、ＶＭＡＴ−２関連疾患は糖尿病である。本発明の別の態様では、ＶＭＡＴ−２関連疾患は精神分裂病である。
したがって、ＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボＰＥＴ診断又はイメージングのための放射性医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩の使用がさらに提供される。別の態様では、ＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボＰＥＴ診断又はイメージングで使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩が提供される。
さらに他の態様では、被験体（好ましくはヒト）におけるＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボ診断又はイメージング方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を投与する段階、及びインビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでなる方法が提供される。本方法は、特に糖尿病のインビボ診断又はイメージングのために好ましい。本発明の一態様では、本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を予め投与した被験体（好ましくはヒト）において、インビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでいる。
本発明はさらに、ＶＭＡＴ−２関連疾患に対処するための薬物による被験体（好ましくはヒト）の治療効果をモニターする方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を前記被験体に投与する段階及びインビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでなり、前記投与及び検出は任意ではあるが好ましくは（例えば前記薬物による治療前、治療中及び治療後に）繰り返して実施される方法を提供する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物或いはその塩は、好ましくは、インビボで使用するために前記化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬製剤として投与され、したがってかかる製剤は本発明のさらに他の態様をなす。「医薬製剤」とは、本発明では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物或いはその塩の有効量を哺乳動物（好適にはヒト）への投与に適した形態で含んでなる製剤として定義される。「薬学的に許容される賦形剤」は、好適には、製剤が生理学的に認容され得るようにして（即ち、毒性又は耐え難い不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物或いはその塩を懸濁又は溶解できる流体（特に液体）である。薬学的に許容される賦形剤は、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、（有利には注射用の最終製剤が等張性になるように平衡させ得る）食塩水のような水溶液、或いは１種以上の張度調整物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。好ましくは、薬学的に許容される賦形剤はパイロジェンフリー注射用水又は等張食塩水である。
医薬製剤は、抗菌保存剤、ｐＨ調整剤、充填剤、安定剤又は重量オスモル濃度調整剤のような追加賦形剤を任意に含むことができる。「抗菌保存剤」という用語は、潜在的に有害な微生物（例えば、細菌、酵母又はかび）の増殖を阻止する薬剤を意味する。抗菌保存剤はまた、使用する用量に応じて多少の殺菌性を示すこともある。本発明の抗菌保存剤の主な役割は、医薬製剤中におけるこのような微生物の増殖を阻止することである。しかし、抗菌保存剤は、任意には投与に先立って前記医薬製剤を調製するために使用されるキットの１種以上の成分における潜在的に有害な微生物の増殖を阻止するためにも使用できる。好適な抗菌保存剤には、パラベン類（即ち、メチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン或いはこれらの混合物）、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールがある。好ましい抗菌保存剤はパラベン類である。
「ｐＨ調整剤」という用語は、医薬製剤のｐＨがヒト又は哺乳動物への投与のために許容し得る範囲（およそｐＨ４．０〜１０．５）内にあることを保証するために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。好適なかかるｐＨ調整剤には、トリシン、リン酸塩又はＴＲＩＳ［即ち、トリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン］のような薬学的に許容される緩衝剤、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物のような薬学的に許容される塩基がある。医薬製剤をキットの形態で使用する場合には、ｐＨ調整剤を任意には独立のバイアル又は容器に入れて供給することができ、その結果としてキットのユーザーは多段操作の一部としてｐＨを調整することができる。
「充填剤」という用語は、製造及び凍結乾燥中における材料の取扱いを容易にすることができる薬学的に許容される増量剤を意味する。好適な充填剤には、塩化ナトリウムのような無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースのような水溶性糖又は糖アルコールがある。
本発明の医薬製剤は、通例、注射器又はカニューレによる溶液の追加及び抜取りを許しながら、無菌健全性及び／又は放射能安全性の維持、さらに任意には不活性ヘッドスペースガス（例えば、窒素又はアルゴン）の維持を可能にする密封容器からなる適当なバイアル又は容器に入れた状態で供給される。好ましいかかる容器は、気密クロージャーを（通例はアルミニウムからなる）オーバーシールと共にクリンプ加工した隔膜封止バイアルである。クロージャーは、無菌健全性を維持しながら皮下注射針による１回又は数回の穿刺に適したもの（例えば、クリンプ加工した隔膜封止クロージャー）である。かかる容器は、（例えば、ヘッドスペースガスの変更又は溶液のガス抜きのために）所望される場合にはクロージャーが真空に耐え得ると共に、酸素又は水蒸気のような外部大気ガスの侵入を許すことなしに減圧のような圧力変化にも耐え得るという追加の利点を有している。
好ましい複数用量容器は、複数の患者用量を含む（例えば、容積１０〜３０ｃｍ3の）単一のバルクバイアルからなり、したがって臨床的状況に合わせて製剤の実用寿命中に様々な時間間隔で１回分の患者用量を臨床グレードの注射器に抜き取ることができる。予備充填注射器は１回分のヒト用量又は「単位用量」を含むように設計され、したがって好ましくは臨床用に適した使い捨て注射器又は他の注射器である。本発明の医薬製剤は、好ましくは１人の患者用に適した用量を有し、上述したような適当な注射器又は容器に入れて供給される。
本発明の医薬製剤は、無菌製造条件下で（即ち、クリーンルーム内で）製造して所望の無菌で非発熱性の製品を得ることができる。基本構成部分、特に賦形剤及び医薬製剤に接触する装置部品（例えば、バイアル）は無菌であることが好ましい。医薬製剤の成分は、無菌濾過或いは（例えば、γ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は（例えば、エチレンオキシドによる）化学処理を用いる）終末滅菌をはじめとする、当技術分野で公知の方法によって滅菌できる。一部の成分を予め滅菌しておけば、最小数の操作を実施すれば済むので好ましい。しかし、予防策として、医薬製剤の製造における最終段階として少なくとも無菌濾過段階を含めることが好ましい。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物或いはその塩の「有効量」とは、インビボＰＥＴイメージングでの使用又は治療での使用のために有効な量を意味し、投与すべき正確な化合物、被験体又は患者の体重、及び当技術分野の熟練した医師にとって自明な他の変量に応じて変動する。本発明のフッ素−１８標識化合物は、ＰＥＴイメージングのためには、所望の信号を生み出すのに十分な量で被験体に投与すればよい。通常、体重７０ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍＣｉ、好ましくは０．１〜５０ｍＣｉの典型的な放射性核種投与量で十分であろう。
上述の通り、本発明によって提供されるフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩは、フッ素化脂肪族部分−Ｒ1にフッ素−１８原子を含み得る。様々な実施形態において、フッ素−１８原子を含むかかるフルオロアルキル化合物はＰＥＴイメージング剤として有用である。かくして一実施形態では、本発明は、以下の構造Ｉを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ10脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基である。
別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ10脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基である。
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ10脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基である。
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＶを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
別の実施形態では、本発明は、以下の構造Ｖを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＶＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
式中、Ｒ1は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基である。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が１以上のフッ素−１８原子を含むＣ1〜Ｃ10フッ素化脂肪族基であり、Ｒ2がＣ5〜Ｃ10脂肪族基であり、かつＲ3及びＲ4がメトキシ基である構造ＩＶを有する鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。
本明細書で使用する「ＰＥＴイメージング剤」という用語は、フッ素−１８標識フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を含む組成物であって、ＰＥＴスキャンを実施するため患者に投与できる組成物をいう。通例、イメージング剤は、ＰＥＴスキャンを行うのに十分な量のフッ素−１８標識フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を含む水性製剤の形態で患者に投与される。通例、患者に投与されるフッ素−１８標識フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物の量は、フッ素−１８標識フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物の重量としてナノグラムのオーダーに相当している。患者に投与されるＰＥＴイメージング剤に存在する非放射性フッ素−１９含有フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物の相対量に関しては、ＰＥＴイメージング剤は通例約１〜約９９％の範囲内の比放射能を有している。一実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は約１０〜約９５％の範囲内の比放射能を有している。別の実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は約２０〜約９０％の範囲内の比放射能を有している。
フッ素−１８標識フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を含む水性製剤は、通例は静脈内に投与され、水中へのＰＥＴイメージング剤の分散を促進する各種薬剤を含み得る。一実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は、エタノール及びフッ素−１８標識フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を含む水性製剤として患者に投与できる。別の実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は、デキストロース及びフッ素−１８標識フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を含む水性製剤として患者に投与できる。さらに別の実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は、食塩水及びフッ素−１８標識フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を含む水性製剤として患者に投与できる。かかる製剤は、上述したようなさらに他の賦形剤を任意に含み得る。かかる賦形剤には、さらに典型的には、緩衝剤、薬学的に許容される可溶化剤（例えば、シクロデキストリン或いはプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）又はリン脂質のような界面活性剤）及び薬学的に許容される安定剤又は酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ゲンチシン酸又はｐ−アミノ安息香酸）のような１種以上の賦形剤が含まれる。
ＰＥＴイメージング剤として、及びＰＥＴイメージング剤として使用するための所定フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物の適性を判定するためのプローブとして有用であることに加え、本発明によって提供されるフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物は、精神分裂病及びハンチントン病のような疾患の治療において治療学的有用性を有すると考えられる。かくして一実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造Ｉを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造ＩＶを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を提供する。様々な他の実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ及びＶＩ（並びにこれらの混合物）を提供する。通例、所定の用量で患者に投与されるフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物の量はミリグラムのオーダーである。
一般構造Ｉの範囲内にあるフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物が、各種の条件下で、ＰＥＴイメージング剤として、イメージング剤の発見及び開発のためのプローブとして、及び／又は治療剤として有用な塩を形成し得ることは当業者にとって容易に理解されよう。したがって、本発明は新規で有用なフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物のホスト及びその塩を提供する。
本発明に係る好適な塩には、（ｉ）鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸）から導かれるもの並びに有機酸（例えば、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸）から導かれるもののような、生理学的に許容される酸付加塩、並びに（ｉｉ）アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン及びモルホリン）との塩、及びアミノ酸（例えば、アルギニン及びリシン）との塩のような、生理学的に許容される塩基塩がある。特定の一実施形態では、本発明は新規フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物の塩酸塩、例えば表４の番号４ａの化合物の塩酸塩を提供する。
本発明のさらに他の態様では、医学で使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物或いはその塩が提供される。
本発明のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物は、本明細書の実験セクションに示されるものをはじめとする各種の方法によって製造できる。一実施形態では、フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物は、求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と以下の構造ＶＩＩを有する親フッ素性テトラベナジンカルビノール化合物との反応によって製造される。
式中、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ1〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ20脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ10脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基である。
かくして一実施形態では、本発明は構造ＶＩＩを有する親フッ素性テトラベナジンカルビノール化合物を提供する。構造ＶＩＩを有する親フッ素性テトラベナジンカルビノール化合物を以下の表９に例示する。
上述の通り、一実施形態では、本発明は、Ｒ1が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の官能基を含むＣ1〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ20脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基である構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。一実施形態では、求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基は芳香族スルホン酸エステル基（例えば、トシレート、ベンゼンスルホネート、ナフタレンスルホネート）である。別の実施形態では、求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基は脂肪族スルホン酸エステル基（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート）である。一実施形態では、求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基は、トシレート基、メシレート基及びトリフルオロメタンスルホネート基からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のトシレート基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表９の番号９ａ、９ｊ及び９ｋを参照されたい。本明細書に定義される通り、トシレート基は芳香族基であり、トシレート基を含むＲ1基も芳香族基である。例えば番号９ａに示した化合物では、トシレート基を含むＲ1基はＣ9芳香族基であり、これはフッ化物イオンで置換されるとＣ2フッ素化脂肪族基になる。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のメシレート基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。本明細書に定義される通り、メシレート基は脂肪族基であり、メシレート基を含むＲ1基はＲ1基の全体的構造に応じて脂肪族基、脂環式基又は芳香族基であり得る。例えば、Ｒ1がメシレート基及びエポキシ基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物では、Ｒ1基は脂環式基である。別法として、Ｒ1がメシレート基及びトシレート基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物では、Ｒ1基は芳香族基である。本明細書に示された脂肪族基、脂環式基及び芳香族基の定義によれば、脂肪族基（環状でない原子配列）は脂環式基（芳香族でない環状の原子配列）及び芳香族基（芳香族である環状の原子配列）を含んでいてはならず、脂環式基は芳香族基を含んでいてはならず、芳香族基は芳香族原子団のみを含んでいなければならないという階層構造が確立されることを念頭に置くことは役に立つ。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表９の番号９ｂを参照されたい。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のｐ−ニトロベンゾエート基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表９の番号９ｃを参照されたい。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のメタンスルホネート基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表９の番号９ｄを参照されたい。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のエポキシ基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表９の番号９ｉを参照されたい。
さらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ1基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の環状スルフェート基を含む構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表９の番号９ｌを参照されたい。
一実施形態では、本発明は、Ｒ1が求電子性フッ素化剤（例えば、フッ素ガス、ペルクロリルフルオリド、フッ化第二水銀及びフェニルセレネニルフルオリド）と反応し得る１以上の官能基を含むＣ2〜Ｃ20脂肪族基である構造ＶＩＩを有する親フッ素性化合物を提供する。
かくして一実施形態では、求電子性フッ素化剤と反応し得る官能基は、炭素−炭素二重結合及び炭素−炭素三重結合からなる群から選択される。表９の番号９ｅ、９ｆ、９ｇ、９ｈ及び９ｋは、一般構造ＶＩＩの範囲内にある化合物であって、求電子性フッ素化剤と反応し得るものを例示している。Ｒ1基が求電子性フッ素化剤と反応し得る官能基（二重結合）及び求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基（トシレート基）を含む番号９ｋに注意されたい。
親フッ素性テトラベナジンカルビノール化合物ＶＩＩは、鏡像異性的に富化された形態又はラセミ形態で製造できる。例えば、親フッ素性テトラベナジンカルビノール化合物ＶＩＩは、表９の番号９ｂに示したＲ，Ｒ，Ｒ−鏡像異性体で富化することができる。別法として、親フッ素性テトラベナジンカルビノール化合物は、表９の番号９ｂとは逆の絶対立体化学を有する鏡像異性体（例えば、番号９ｄのＳ，Ｓ，Ｓ−鏡像異性体）で富化することもできる。
かくして一実施形態では、本発明は、以下の構造ＶＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化された親フッ素性テトラベナジンカルビノール化合物を提供する。
式中、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ1〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ20脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ10脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基である。主成分鏡像異性体ＶＩＩＩは、表９の番号９ｂ、９ｈ、９ｋ及び９ｌによって例示される。
別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＸを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物を提供する。
式中、Ｒ1は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ1〜Ｃ20脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ20脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ10脂肪族基であり、Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ10脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基である。主成分鏡像異性体ＩＸは、表９の番号９ｄによって例示される。
上述の通り、構造ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＸＩに関しては、一実施形態では−ＯＲ5基はヒドロキシ基でなく、代わりにＣ1〜Ｃ10脂肪族基、Ｃ2〜Ｃ10脂環式基又はＣ2〜Ｃ20芳香族基である。したがって一実施形態では、−ＯＲ5基はエステル部分、例えば表９の番号９ａで例示されるようなアセテート基であるか、或いはアリールエーテル部分、例えば表９の番号９ｃで例示されるようなフェノキシ基である。一実施形態では、−ＯＲ5基は、ホルメート、アセテート、プロパノエート、ブタノエート、ペンタノエート、ヘキサノエート及びヘプタノエートからなる群から選択される脂肪族エステル部分である。別の実施形態では、−ＯＲ5基はシリルエーテル部分、例えばトリエチルシリルオキシである。
同時係属国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６５７３８号には、本発明によって提供される親フッ素性テトラベナジンカルビノール化合物の製造に使用できるラセミ形のテトラベナジン組成物及び鏡像異性的に富化されたテトラベナジン組成物の製造方法が開示されている。加えて、本明細書の実施例セクションには、テトラベナジンカルビノール化合物ＶＩＩの製造及び特性決定に関する詳細な実験的記載が示されている。
一般に、テトラベナジンカルビノール化合物ＶＩＩは対応するテトラベナジン化合物から製造できる。テトラベナジン化合物を製造するためには、求核性アルケニル化学種を、以下の構造Ｘを有するアルデヒド化合物と反応させることでアリル型アルコールを得る（実施例セクションの方法４を参照されたい）。
式中、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ20脂肪族基であり、Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ20脂肪族基であり、Ｐ1は保護基である。次いで、アリル型アルコールを酸化することで、「第１中間体」と呼ばれるエノンを得る（実施例セクションの実施例１を参照されたい）。次いで、それの保護基Ｐ1を除去し、脱保護された第１中間体にアミノ環化反応を施して対応するテトラベナジン（ＴＢＺ）化合物を得る。
一般式Ｘに包含される代表的なアルデヒド化合物を以下の表１０に示す。
表１０の番号１０ａに示したアルデヒド化合物の製法は、本明細書の実施例セクション（方法１〜３）に記載されている。一般に、構造Ｘによって表される部類のアルデヒド化合物は、例えば以下のスキーム１に示す方法論を使用する当技術分野で認められた方法によって製造できる。
かくして、アルデヒド化合物Ｘは、Ｓａｓａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １２８，１４０１０−１４０１１，２００６）によって記載された方法論を用いて製造された中間体から製造できる。Ｓａｓａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．は、鏡像異性的に富化されたテトラヒドロキノリンマロネート化合物の製法を開示している。かかる化合物は、スキーム１に図示されているようなテトラヒドロキノリンマロネートの一方のエステル部分の選択的加水分解及び脱炭酸、次いで得られたテトラヒドロイソキノリンモノエステルからアルデヒド化合物Ｘへの還元によってアルデヒド化合物Ｘに転化できる。
スキーム１に示された２モル％のＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳが生成物アルデヒドＸの鏡像異性的富化の原因となるキラル触媒をなすこと、さらに逆のキラリティーのＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳをキラル触媒として使用すれば、「Ｓ」鏡像異性体（環位置１２にＳ配置を有するアルデヒド化合物Ｘ（例えば、表１０の番号１０ｂを参照されたい））について鏡像異性的に富化された生成物アルデヒドＸが得られることは、当業者にとって容易に理解されよう。好適なキラル触媒には、Ｓａｓａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １２８，１４０１０−１４０１１，２００６）によって開示されたもの、例えば（Ｓ）−Ｂｉｎａｐ、（Ｒ）−Ｂｉｎａｐ、（Ｓ）−ＤＭ−Ｂｉｎａｐ、（Ｒ）−ＤＭ−Ｂｉｎａｐ、（Ｓ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ及び（Ｒ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳがある。通例、単一の配置（例えば、「Ｓ」配置）を有する配位子からなる触媒の使用は逆の「Ｒ」配置の立体化学的に富化されたマロネート付加物を生み出し、その逆もまた正しい。
キラル触媒を用いて環位置１２に単一の配置が富化されたアルデヒド化合物Ｘを生成することに加えて、ラセミ形のアルデヒドＸをそれの成分鏡像異性体に分離するために多種多様の方法が利用できる。例えば、ラセミ形のアルデヒド化合物Ｘは、キラルｈｐｌｃカラム上での高速液体クロマトグラフィー（ｈｐｌｃ）によってそれの成分鏡像異性体に分離できる。
本発明によって提供される鏡像異性的に富化された組成物を製造するための他の方法には、構造Ｉを有するラセミ形のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物をジアステレオマーの混合物からなる付加物に転化させ、次いでこれを分別結晶によって分離するものがある。例えば、構造Ｉを有するラセミ形のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物を（＋）−酒石酸と反応させることで、ラセミ形のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物の付加物（酒石酸アンモニウム塩）を生成させることができる。前記付加物は酒石酸アンモニウム塩のジアステレオマーの混合物からなり、次いでこれを分別結晶によって分離すればよい。
方法１ 保護ジエステル２の製造
ジヒドロイソキノリン１（１．０ｅｑ．）及びＢｏｃ無水物（１．５ｅｑ．）を室温のＣＨ2Ｃｌ2に溶解することで、ジヒドロイソキノリンに関して１．５Ｍの溶液を得た。混合物を３０分間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を０℃に冷却し、次いでジイソプロピルマロネート（１．５ｅｑ．）及びＰｄ触媒（０．００８ｅｑ．）の予備冷却ジクロロメタン溶液を反応混合物に順次添加することで、出発ジヒドロイソキノリンに関して０．８４Ｍの最終反応濃度を得た。反応混合物を約２．５℃で１５時間撹拌し続けた。この時間後、ＥｔＯＡｃ及びブラインを反応混合物に添加した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質を最小量のジクロロメタンに溶解し、ＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物２は、室温では溶解状態で回転異性体の混合物として存在する無色の固体（９４％）であった。［α］26 D−６９．０（ｃ０．２１，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８１−１．０２（ｍ，６Ｈ）、１．０６−１．１７（ｍ，６Ｈ）、１．２３−１．３８（ｍ，９Ｈ）、２．５１−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ，０．６Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ，０．４Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ，０．４Ｈ）、３．９１−４．０１（ｍ，０．６Ｈ）、４．６５−４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．８３−４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．７１（見掛けのｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．６Ｈ）、５．７８（見掛けのｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．４Ｈ）、６．４２−６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，０．６Ｈ）、６．８１（ｓ，０．４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２１．０２、２１．０９、２１．１８、２１．３２、２７．２４、２７．９５、２８．０２、３７．６０、３９．３４、５２．１１、５２．８３、５５．４８、５５．５２、５９．２８、６０．０８、６８．５８、６８．７６、６８．８２、７９．４６、８０．０３、１１０．０９、１１０．７３、１１１．１３、１２６．１１、１２６．１８、１２６．３７、１２７．０７、１４６．８１、１４６．８７、１４７．９３、１５３．８６、１５４．３０、１６６．２９、１６６．７８、１６６．９４、１６７．０６。
方法２ 保護エステル３の選択的加水分解及び脱炭酸
出発原料２をイソプロパノールに溶解して２の０．２Ｍ溶液を得た。この溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加して、反応混合物の最終濃度をマロネート２に関して０．１Ｍにした。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度に２２分間保った（計時は反応混合物の温度が６５℃を超えた時点で開始した）。所定の時間後、反応混合物を急速に０℃に冷却した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で注意深く酸性化し、３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。単離された物質をＴＨＦに溶解して（反応混合物に使用した２の初期量に基づいて）０．１Ｍの溶液を得、トリエチルアミン（１．０ｅｑ）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物をその還流温度に加熱し、この温度に９０分保った。反応混合物を減圧下で濃縮し、最小量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、直ちにＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、４０％での溶出液を２８４ｎｍでモニターした）によって精製した。生成物３は室温で回転異性体の混合物として存在し、無色の泡状物（７９％）であった。［α］26 D−８２（ｃ０．２４，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１９−１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．４３−１．４９（ｍ，９Ｈ）、２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ，６Ｈ）、３．８６−４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９１−５．０５（ｍ，１Ｈ）、５．３８−５．６１（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．７０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２１．７５、２１．９０、２７．９３、２８．０８、２８．４４、３７．５３、３８．７５、４２．２２、４２．８１、５１．１１、５１．８７、５５．９２、５６．０２、６８．０８、７９．７４、８０．２１、１０９．６０、１０９．９９、１１１．４４、１１１．５４、１２６．２８、１２６．４８、１２８．５４、１２８．７６、１４７．５１、１４７．９７、１５４．３９、１５４．５１、１７０．３６、１７０．５９；ＬＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ21Ｈ31ＮＯ6＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３９４．２２、実測値３９４．１６。
方法３ アルデヒド化合物４の製造
出発モノエステル（３、１．０ｅｑ．）を−７８℃のトルエンに溶解した０．１２Ｍ溶液に、シリンジポンプでＤｉＢＡｌ−Ｈ（１．５ｅｑ．）の１．５Ｍヘキサン溶液を滴下した。滴下後、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃの添加によって奪活し、次いで飽和クエン酸水溶液で酸性化した。反応混合物を室温まで放温し、３０分間撹拌し続けた。相を分離し、水性相を３回分のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を２回分の２Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ2上での精製に供した（１５〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）。単離生成物であるアルデヒド化合物４は無色の泡状物（７６％）であった。生成物は室温で回転異性体の１：１混合物として存在した。［α］26 D−１１６（ｃ０．２６，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．５８（見掛けのｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．６１（見掛けのｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．６８−２．８８（ｍ，３Ｈ）、３．０２−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７８（見掛けのｓ，６Ｈ）、３．８７−３．９９（ｍ，０．５Ｈ）、４．０８−４．２３（ｍ，０．５Ｈ）、５．３７−５．６８（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．９０、２８．０２、２８．２７、３７．２３、３８．６５、４９．２９、４９．９３、５１．１２、５５．８３、５５．９６、８０．１３、８０．６４、１０９．４２、１０９．５２、１１１．５２、１２６．３４、１２６．５１、１２７．７８、１２７．８２、１４７．７２、１４７．９７、１５３．８５、１５４．６２、２００．０８、２００．３３。
方法４ アルデヒド化合物４とヨウ化アルケニル５から導かれる求核性アルケニル化学種との反応によるアリル型アルコール６の製造
ヨウ化アルケニル５（１．０ｅｑ）及びアルデヒド化合物４（１．０ｅｑ．）からなる室温のニート混合物に、０．５％ＮｉＣｌ2（ｗ／ｗ）をドープした塩化クロム２．６５ｅｑ．を添加した。混合物を約２分間渦動させて均質な緑灰色ペーストを得、次いで窒素下でさらに１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦを添加して最終反応濃度を０．３６Ｍにした。反応混合物は濃緑色であり、室温で１４時間撹拌し続けた。所定の時間後、反応混合物を１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで希釈し、０．５Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ９）を添加し、混合物全体を１．５時間撹拌した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して緑色の油状物を得た。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィーに供した（３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）。生成物であるアリル型アルコール６は、ジアステレオマーの混合物として収率５３％で単離された淡黄色の油状物であったが、これを追加の特性決定又は分析なしに次の段階に供した。
方法５ アリル型アルコール６の酸化による第１中間体８の製造
アリル型アルコール６（１．０ｅｑ）を０℃のジクロロメタンに溶解した０．１Ｍ溶液に、１．１ｅｑ．のデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬７を添加した。反応混合物を撹拌しながら、２．５時間かけてゆっくりと室温まで加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって奪活し、酢酸エチルで希釈した。有機層及び水性層を分配して分離し、水性層をさらに３回分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である第１中間体８は、２６℃では溶解状態で回転異性体の６０：４０混合物として存在する無色の悪臭ある油状物（６６％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８２（見掛けのｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．７０（見掛けのｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９３−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．２９（ｍ，１．６Ｈ）、３．３０−３．４３（ｍ，０．４Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３．４Ｈ）、４．０４−４．１６（ｍ，０．６Ｈ）、５．５２−５．６２（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，０．６Ｈ）、６．０４（ｓ，０．４Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２２．４５、２７．０４、２７．２５、２８．１１、２８．４１、３８．０１、３９．３３、４０．３９、４５．２０、４５．９０、５１．６２、５５．９２、５５．９８、７９．７５、８０．２３、１０９．８５、１１０．２５、１１０．２８、１１１．４１、１２５．６５、１２５．７２、１２６．２６、１２９．２５、１４７．５７、１４７．８７、１４８．１６、１４８．２９、１４８．３５、１５４．４０、１５４．５１、１９９．５３；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ24Ｈ35ＮＯ5）＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値４１８．２５９４、実測値４１８．２５９０。
方法５ 第１中間体８からのＢｏｃ保護基の除去及びアミノ環化による（＋）−テトラベナジン９の製造
第１中間体８（１．０ｅｑ）を１０％Ｍｅ2Ｓ−ジクロロメタンに溶解して８２ｍＭ溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、トリイソプロピルシラン（１．１ｅｑ．）、次いで（０℃に予備冷却した）ＴＦＡを反応混合物に添加して４１ｍＭの最終濃度を得た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって０℃で奪活し、減圧下で濃縮して大部分のジメチルスルフィドを除去した。混合物を５回分のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗生成物を黄色の固体として得た。粗生成物をヘキサン中３．５％ジメトキシエタンから再結晶した。得られた無色の結晶をヘキサンで洗浄して純粋な（＋）−テトラベナジン（９）（４６％）を得た。ｍｐ１２６．０oＣ（３．５％ＤＭＥ−ヘキサン）（１１６℃で結晶多形が認められた）；［α］26 D＋３７．２（ｃ０．４１，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．８９（見掛けのｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，６．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，５．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（見掛けのｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，１０．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（見掛けのｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ２１．９８、２３．０２、２５．５１、２９．４６、３５．１６、４７．４７、４７．６３、５０．４７、５５．８７、５６．０１、６１．４７、６２．４６、１０８．４６、１１１．７２、１２６．３７、１２８．９６、１４７．６５、１４７．９８、２０９．７２；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ19Ｈ27ＮＯ3＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３１８．２０６９、実測値３１８．２０８２。
実施例１ （＋）−テトラベナジン９からテトラベナジンカルビノール化合物１２への転化
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロプ−２−イナール）シラン１０（０．２７ｍＬ、１．３２３ｍｍｏｌ）に、ｎＢｕＬｉ１１（０．５３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．３２３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。上記の反応混合物に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のテトラベナジン９（２１０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）の添加によって奪活した。混合物を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＳｉＯ2上でのクロマトグラフィー（１２ｇ、ヘキサン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）にかけることで、２１０ｍｇの生成物１２（ジアステレオマー混合物、ｄｒ＝４：１）を黄色の固体（６５％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，６Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９９−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０ ＆ ５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．２７（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、０．１４（ｓ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１４７．４１、１４７．１０、１２９．０３、１２６．４８、１１１．４７、１０７．８２、８６．２５、８５．１１、７２．１８、５９．７１、５８．５４、５５．９１、５５．８２、５１．７６、５１．４８、４５．５７、４３．９２、３７．１７、２９．１５、２５．８０、２５．５８、２４．１０、２１．８４、１８．２７。
実施例２ テトラベナジンカルビノール化合物１２のエステル化による酢酸エステル１３の製造
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロプ−１−イニル）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１−Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール１２（１４０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解した（０℃に予備冷却した）溶液に、Ａｃ2Ｏ（６０μＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．１２ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４時間撹拌した（０℃〜室温）。所定の時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）で奪活した。混合物を３回分のＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＳｉＯ2上でのクロマトグラフィー（１２ｇ、ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）にかけることで、９８ｍｇの化合物１３（単一のジアステレオマー）をわずかに黄色の固体（６６％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４７ ＆ ２．１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１７ ＆ ４．０４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｔｄ，Ｊ＝１１．４３ ＆ ４．０８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝１１．９７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．２５（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、０．１４（ｓ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６９．７６、１４７．８９、１４７．６１、１２９．３１、１２６．９６、１１１．８８、１０８．５６、８８．１１、８１．６１、７９．２７、５９．５０、５８．３１、５６．５２、５６．１９、５２．１６、５１．７９、４２．７８、４１．５９、３７．８０、２９．６１、２６．１５、２６．０９、２４．２８、２２．４４、１８．５９、４．６１、４．７１。
実施例３ 酢酸エステル１３の脱保護によるテトラベナジンカルビノール化合物１４の製造
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロプ−１−イニル）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１−Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアセテート１３（９８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃でＴＢＡＦ溶液（０．５６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．５５５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間撹拌した（０℃〜室温）。所定の時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）で奪活した。混合物を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＳｉＯ2上でのクロマトグラフィー（１２ｇ、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）にかけることで、６８ｍｇの化合物１４をわずかに黄色の固体（８８％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９７−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０４ ＆ ３．６８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝１４．９９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｔｄ，Ｊ＝１３．５８ ＆ ２．９５Ｈｚ，１Ｈ）、１．１６−１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７０．２０、１４７．９９、１４７．６４、１２９．０３、１２６．８６、１１１．９２、１０８．６５、８８．４２、８２．１５、７９．３１、５９．４０、５８．２２、５６．５８、５６．２０、５１．６２、５１．３１、４２．５９、４１．４９、３７．６２、２９．４９、２６．１１、２６．０５、２４．４９、２２．４２。
実施例４ 親フッ素性テトラベナジンカルビノール化合物のメシレート１５の製造
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１−Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアセテート１４（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）に溶解した０℃の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（６１μＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（１７μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で約２時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を冷水中に注ぎ込み、層を分離した。反応混合物を３回分のＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ2上でのクロマトグラフィー（１２ｇ、ヘキサン中１０〜７０％ＥｔＯＡｃ）にかけることで、３８ｍｇの生成物を化合物１５の黄色固体（５３％）として得た。
実施例５ フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物１６の製造
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１−Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアセテート１４（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）に溶解した溶液を−７８℃に冷却した。この冷却溶液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）をＣＨ2Ｃｌ2（０．１ｍＬ）に溶解した溶液（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌した（−７８℃〜室温）。次いで、反応混合物を水で奪活し、３回分のＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ2上でのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ）にかけることで、３ｍｇの生成物１６を白色の固体（３０％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝４７．４３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４０ ＆ ２．３６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｔｄ，Ｊ＝１１．０３ ＆ ４．０９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１１．８５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｔ，Ｊ＝１１．０４，２Ｈ）、１．５１−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．２５（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６ フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物１７の製造
切断したばかりのナトリウム（１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を冷ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解することで調製した溶液１ｍＬに、出発フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−２−（３−フルオロプロプ−１−イニル）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１−Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアセテート１６（１．８ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮ2流下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）に溶解した。所定の時間後、混合物を３回分のＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥することで、１．５ｍｇの生成物１７を白色の固体（９２％）として得た。ＨＰＬＣによれば、それの純度は＞９５％であった。ＨＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ）に関する計算値３７６．２２８８、実測値３７６．２２９０。
実施例７ テトラベナジンカルビノール化合物のジオール１８の製造
テトラベナジンカルビノール化合物１２（１１２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解した予備冷却溶液（０℃）に、ＴＢＡＦ溶液（３３０ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。混合物を室温で１２時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）の添加によって奪活した。混合物を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を得た。生成物をＳｉＯ2上でのクロマトグラフィー（１２ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ）にかけることで、４９ｍｇのテトラベナジンカルビノール化合物のジオール１８をわずかに黄色の固体（６０％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１．２ ＆ ４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１４８．１、１４７．５９、１２８．６７、１２３．６３、１１１．８５、１０８．４３、８８．７０、８４．７５、７２、３１、６０．６４、５８．６４、５６．５５、５６．０５、５２．３６、５０．３６、４４．１９、３７．０１、２８．７３、２５．８９、２４．６４、２２．５０。
実施例８ 親フッ素性テトラベナジンカルビノール化合物のメシレート１９の製造
ジオール１８（１当量）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した０℃の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（３当量）、次いでメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（１．５当量）を滴下する。反応混合物を０℃で約２時間撹拌する。所定の時間後、反応混合物を冷水中に注ぎ込み、層を分離する。奪活した反応混合物を３回分のＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＳｉＯ2上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜７０％ＥｔＯＡｃ）にかけることで、生成物であるメシレート１９を得ることができる。
実施例９ ＰＥＴイメージング剤２０の製造
遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ）２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、親フッ素性テトラベナジンカルビノール化合物のメシレート２０（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。出発メシレート１９及び生成物のＦ−１８標識フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物２０を含む生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物２０及び出発メシレート１９をアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。次いで、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残留物を水性アセトニトリルに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけることで、ＰＥＴイメージング剤２０を含む水性製剤を得る。
方法６ （＋）−テトラベナジン９の還元によるジヒドロテトラベナジン化合物２１及び２２のジアステレオマー混合物の製造
（＋）−ＴＢＺ（９）を０℃のエタノールに溶解した０．１１Ｍ溶液にＮａＢＨ4（２．８５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で注意深く除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、３回分の飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。水性洗液を２回分のジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することで、高真空下で静置すれば結晶化する無色の油状物を得た。粗生成物の精製は、ＳｉＯ2上でのクロマトグラフィー（２．５〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、溶出は２８５ｎｍで観察した）によって達成した。ＵＶ活性画分をＴＬＣによって再分析した。この手順で２種の生成物２１及び２２を単離した。主生成物２１は無色の固体（７４％）であった。［α］26 D＋４８（ｃ０．３０，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９６（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．０９（ｍ，３Ｈ）、３．１１（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．８１（ｍ，６Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ２１．６１、２４．０２、２５．３３、２９．３０、３９．６８、４０．８１、４１．５８、５１．８３、５５．７４、５５．９１、６０．０２、６０．９２、７４．３２、１０８．４２、１１１．７３、１２６．６８、１２９．７６、１４７．３５、１４７．６１；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ19Ｈ29ＮＯ3＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］+に関する計算値３２０．２２２６、実測値３２０．２２４２。副生成物２２は黄色の油状物（４％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．８２（見掛けのｓ，６Ｈ）、４．０７（見掛けのｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ２２．７４、２２．８１、２４．８７、２９．３０、３７．８３、３８．８７、３９．４２、５２．４４、５５．７６、５５．９６、５６．３２、５６．４３、６７．８８、１０８．４５、１１１．７８、１２７．１８、１３０．３８、１４７．３０、１４７．５４。
ＶＭＡＴ−２に対するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物の結合親和性の測定
本発明によって提供されるフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物１６及び１７に関してＶＭＡＴ−２結合親和性を測定した。ＶＭＡＴ−２結合親和性の測定は、プロトコルＣａｔ．Ｎｏ．１００−０７５１を用いてＮｏｖａｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ハノーヴァー、米国メリーランド州）により実施された。Ｎｏｖａｓｃｒｅｅｎ，Ｉｎｃ．は、製薬業界のための生物学的アッセイの商業的提供業者である。結合親和性データを以下の表１１に示すが、これらは本発明のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物（化合物１６及び１７）がレセルピン対照品（比較例１）及びジヒドロテトラベナジン（ＤＴＢＺ）対照品（比較例２）に比べて非常に高い結合親和性を有することを例示している。フルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物１６及び１７で得られたデータは、環位置２のフルオロアルキル置換（これは環位置２の基のサイズの変化と親油性の変化とが組み合わさった構造変化であり、生物学的活性分子の水素水素をフッ素で置換する場合に必ず生じる不確実性伴う。）の予想外の寛容性（トレランス）を示している。加えて、ナノモル（ｎＭ）濃度単位で表された結合定数Ｋｉは、ＶＭＡＴ−２バイオマーカーに対する本発明のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物の非常に高い親和性を表している。
上記の実施例は単に例示的なものであって、本発明の若干の特徴のみを例示するために役立つ。添付の特許請求の範囲は考えられる限り広い範囲で本発明を特許請求するものであり、本明細書に記載した実施例は多種多様なすべての可能な実施形態から選択された実施形態を例示している。したがって、添付の特許請求の範囲は本発明の特徴を例示するために利用される実施例の選択によって限定されべきでないというのが出願人の意図するところである。特許請求の範囲で使用される「含む」という用語及びその文法的変形語は、論理的に言って、例えば特に限定されないが「から本質的になる」及び「からなる」のような様々に定義範囲の異なる語句も含めて意味する。必要な場合には範囲が示されているが、これらの範囲はその中に入るすべての部分範囲を包含する。これらの範囲内での変動は当業者には自明であろうし、また未だ公表されていなくてもこれらの変動は可能であれば添付の特許請求の範囲によってカバーされると解すべきである。また、科学及び技術の進歩により、言語の不正確さのために現在では想定されていない同等例及び置換例が可能になることも予想されるが、これらの変形例も可能であれば添付の特許請求の範囲によってカバーされると解すべきである。

Claims (16)

  1. 以下の構造Ｉを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物。
    （式中、Ｒ1はＣ 2-6 フルオロアルキニル基であり、Ｒ2はＣ 1-6 アルキル基であり、Ｒ3はＣ 1-6 アルコキシ基であり、Ｒ4はＣ 1-6 アルコキシ基であり、Ｒ5は水素、（Ｃ 1-6 アルキル）カルボニル基又はフェニル基である。）
  2. 鏡像異性的に富化された、請求項１記載のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物。
  3. 以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる、請求項２記載の鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物。
    （式中、Ｒ1 〜Ｒ5は請求項１で定義した通りある。）
  4. 以下の構造ＩＶを有するフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物。
    （式中、Ｒ1はＣ 2-6 フルオロアルキニル基であり、Ｒ2はＣ 1-6 アルキル基であり、Ｒ3はＣ 1-6 アルコキシ基であり、Ｒ4はＣ 1-6 アルコキシ基である。）
  5. 以下の構造Ｖを有する主成分鏡像異性体を含んでなる、請求項４記載のフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物。
    （式中、Ｒ1 〜Ｒ4は請求項４で定義した通りである。）
  6. 鏡像異性的に８０％以上富化された、請求項３又は請求項５記載の鏡像異性的に富化されたフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物。
  7. −ＯＲ5がエステル基である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
  8. 以下の構造を有する、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
  9. 以下の構造を有する、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
  10. フッ素−１８原子を含む、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物。
  11. 請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の化合物の塩。
  12. 請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬製剤。
  13. 医学で使用するための、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の化合物。
  14. 被験体におけるＶＭＡＴ−２の検出方法に使用されるイメージング剤であって、当該イメージング剤が請求項１０記載のフッ素−１８標識化合物又はその塩を含んでおり、前記検出方法が、
    （ｉ）前記イメージング剤を前記被験体に投与する段階、及び
    （ｉｉ）インビボＰＥＴイメージングによって前記前記イメージング剤の取込みを検出する段階
    を含んでいる、イメージング剤。
  15. 被験体におけるＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボ診断又はイメージング方法に使用されるイメージング剤であって、当該イメージング剤が請求項１０記載のフッ素−１８標識化合物又はその塩を含んでおり、前記方法が、前記イメージング剤を投与する段階、及びインビボＰＥＴイメージング技法によって前記イメージング剤の取込みを検出する段階を含んでいる、イメージング剤。
  16. ＶＭＡＴ−２関連疾患が糖尿病である、請求項１５記載のイメージング剤。
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