JP5596566B2 - 抗菌薬としてのベータ−ラクトン類 - Google Patents
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Description
したがって本発明は、下記に定める式(I)のベータ−ラクトン(2−オキセタノン)化合物(”ベータ−ラクトン類”およびベータ−ラクトン誘導体とも呼ぶ)に関する:
R1は、下記のものであり:C3−16アルキル、C3−16アルケニル、C3−16アルキニル:これらは置換されていてもよく、および/またはこれらはOおよびSもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択される;置換されていてもよいフェニル;またはアリール環上で置換されていてもよいC7−12アラルキル、
R2は、Hであり、
R3は、下記のものであり:H;C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル:これらは置換されていてもよく、および/またはこれらはOおよびSもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択される;置換されていてもよいフェニル;またはアリール環上で置換されていてもよいC7−12アラルキル、
R4は、HまたはC1−8アルキルであり、これは置換されていてもよく、および/またはこれはOおよびSもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択され、
あるいは、R3とR4は一緒になって5−員または6−員炭素環式環を形成している。
前記式(I)の化合物において、置換基R1およびR2をもつ炭素原子を炭素−3またはC−3と呼び、置換基R3およびR4をもつ炭素原子を炭素−4またはC−4と呼ぶ。本発明は、式(I)の化合物のすべての鏡像異性体およびジアステレオマー、すなわちC−原子C−3およびC−4がキラルである場合にその立体配置が(S,S)、(S,R)、(R,S)または(R,R)であるものを、個別に、または混合物、特にラセミ混合物として包含する。好ましい態様において、R1とR3はトランス立体配置である。したがって、1態様において本発明は、特に抗菌薬または抗原虫薬としての、殊に抗菌薬としての、R1とR3がトランス立体配置である式(I)の化合物のラセミ混合物に関する。
式(I)の化合物において、R3は−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、フェニルまたはC7−12アラルキルであり、あるいは、R3とR4は一緒に5−員または6−員炭素環式環を形成している。R3としてのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、置換されていてもよい。独立して、R3としてのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、O、SまたはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択される。R3としてのフェニル基またはアラルキル基は両方とも、芳香環上で置換されていてもよい。
他のきわめて好ましい態様において、R3とR4は一緒に5−員または6−員炭素環式環を形成し、これは一般に飽和されており、好ましくは飽和6−員炭素環式環である。
−R1がC4−14アルキル、C4−14アルケニル、C4−14アルキニル、または場合により置換されたフェニルであり、R3がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはC7−10アラルキルであり、かつR4がHまたはC1−4アルキルであるもの;
−R1がC4−14アルキル、C4−14アルケニル、または場合により置換されたフェニルであり、R3がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはC7−10アラルキルであり、かつR4がHまたはC1−4アルキルであるもの;
−R1がC4−14アルキル、C4−14アルケニル、または場合により置換されたフェニルであり、R3がC7−10アラルキルであり、かつR4がHであるもの;
−R1がC4−14アルキル、C4−14アルケニル、C4−14アルキニル、または場合により置換されたフェニルであり、かつR3とR4が一緒になって5−員または6−員炭素環式環を形成しているもの;
−R1がC4−14アルキル、C4−14アルケニル、または場合により置換されたフェニルであり、かつR3とR4が一緒になって5−員または6−員炭素環式環を形成しているもの;
−R1がC7−14アルキル、C7−14アルケニル、C7−14アルキニル、または場合により置換されたフェニルであり、R3がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはC7−10アラルキルであり、かつR4がHまたはC1−4アルキルであるもの;
−R1がC7−14アルキル、C7−14アルケニル、または場合により置換されたフェニルであり、R3がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはC7−10アラルキルであり、かつR4がHまたはC1−4アルキルであるもの;
−R1がC7−14アルキル、C7−14アルケニル、または場合により置換されたフェニルであり、R3がC7−10アラルキルであり、かつR4がHであるもの;
−R1がC7−14アルキル、C7−14アルケニル、C7−14アルキニル、または場合により置換されたフェニルであり、かつR3とR4が一緒になって5−員または6−員炭素環式環を形成しているもの;
−R1がC7−14アルキル、C7−14アルケニル、または場合により置換されたフェニルであり、かつR3とR4が一緒になって5−員または6−員炭素環式環を形成しているもの;
−R1がC8−12アルキル、C8−12アルケニル、C8−12アルキニル、または場合により置換されたフェニルであり、R3がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはC7−10アラルキルであり、かつR4がHまたはC1−4アルキルであるもの;
−R1がC8−12アルキル、C8−12アルケニル、または場合により置換されたフェニルであり、R3がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはC7−10アラルキルであり、かつR4がHまたはC1−4アルキルであるもの;
−R1がC8−12アルキル、C8−12アルケニル、または場合により置換されたフェニルであり、R3がC7−10アラルキルであり、かつR4がHであるもの;
−R1がC8−12アルキル、C8−12アルケニル、C8−12アルキニル、または場合により置換されたフェニルであり、かつR3とR4が一緒になって5−員または6−員炭素環式環を形成しているもの;
−R1がC8−12アルキル、C8−12アルケニル、または場合により置換されたフェニルであり、かつR3とR4が一緒になって5−員または6−員炭素環式環を形成しているもの;
−あるいは、下記または図2Bに定める化合物U1、D3、E2、G2およびS1;これらにおいて置換基R1およびR3の末端に示す二重結合および/または三重結合は、適用可能な場合には単結合により交換されていてもよい(すなわち本発明は、下記または図2Bに示す式U1、D3、E2、G2またはS1のいずれかを有する化合物において、末端二重結合が存在する場合にその二重結合が、および/または末端三重結合が存在する場合にその三重結合が、単結合(1以上)により交換されたものをも含む)。
他の有利な特性として、本発明化合物は細菌感染症または原虫感染症の処置に有用であるだけでなく、バイオフィルムの排除または破壊にも有用である。後記にさらに詳細に述べるように、バイオフィルムは微生物(たとえば細菌、真菌、藻類)の複雑な凝集物(すなわち群落)が微生物細胞により産生された細胞外バイオポリマーによって包まれたものである。バイオフィルムは、たとえばテクニカルデバイス、たとえば外科用器具の表面に形成される。本発明化合物は、そのようなバイオフィルムを破壊すべきであるけれども熱、当技術分野で既知の抗生物質、または殺菌剤の適用を避けるべきである場合に特に有利である。
それに関して、1種類以上の抗生物質にはたとえば下記のものが含まれる:テトラサイクリン由来の抗生物質、たとえばテトラサイクリン(tetracycline)、ドキシサイクリン(doxycycline)、クロルテトラサイクリン(chlortetracycline)、クロモサイクリン(clomocycline)、デメクロサイクリン(demeclocycline)、リメサイクリン(lymecycline)、メクロサイクリン(meclocycline)、メタサイクリン(metacycline)、ミノサイクリン(minocycline)、オキシテトラサイクリン(oxytetracycline)、ペニメピサイクリン(penimepicycline)、ロリテトラサイクリン(rolitetracycline)、もしくはチゲサイクリン(tigecycline);アムフェニコール(amphenicol)由来の抗生物質、たとえばクロラムフェニコール(chloramphenicol)、アジダムフェニコール(azidamfenicol)、チアムフェニコール(thiamphenicol)、もしくはフロルフェニコール(florfenicol);マクロライド(macrolide)由来の抗生物質、たとえばエリスロマイシン(erythromycin)、アジスロマイシン(azithromycin)、スピラマイシン(spiramycin)、ミデカマイシン(midecamycin)、オレアンドマイシン(oleandomycin)、ロキシスロマイシン(roxithromycin)、ジョサマイシン(josamycin)、トロレアンドマイシン(troleandomycin)、クラリスロマイシン(clarithromycin)、ミオカマイシン(miocamycin)、ロキタマイシン(rokitamycin)、ジリスロマイシン(dirithromycin)、フルリスロマイシン(flurithromycin)、テリスロマイシン(telithromycin)、セスロマイシン(cethromycin)、ツラスロマイシン(tulathromycin)、カルボマイシンA(carbomycin A)、キタサマイシン(kitasamycin)、ミデカマイシン(midecamicine)、酢酸ミデカマイシン(midecamicine acetate)、タイロシン(tylosin (tylocine))、またはケトライド(ketolide)由来の抗生物質、たとえばテリスロマイシン(telithromycin)、もしくはセスロマイシン(cethromycin);リンコサミド(lincosamide)由来の抗生物質、たとえばクリンダマイシン(clindamycin)、もしくはリノマイシン(lincomycin);ストレプトグラミン(streptogramin)由来の抗生物質、たとえばプリスチナマイシン(pristinamycin)、もしくはキヌプリスチン/ダルホプリスチン(quinupristin/dalfopristin);オキサゾリジノン由来の抗生物質、たとえばリネゾリド(linezolid)、もしくはサイクロセリン(cycloserine);アミノグリコシド由来の抗生物質、たとえばストレプトマイシン(streptomycin)、ネオマイシン(neomycin)、フラマイセチン(framycetin)、パロモマイシン(paromomycin)、リボスタマイシン(ribostamycin)、カナマイシン(kanamycin)、アミカシン(amikacin)、アルベカシン(arbekacin)、ベカナマイシン(bekanamycin)、ジベカシン(dibekacin)、トブラマイシン(tobramycin)、スペクチノマイシン(spectinomycin)、ハイグロマイシンB(hygromycin B)、パロモマイシン(paromomycin)、ゲンタマイシン(gentamicin)、ネチリマイシン(netilmicin)、シソマイシン(sisomicin)、イセパマイシン(isepamicin)、ベルダマイシン(verdamicin)、アストロマイシン(astromicin)、ロドストレプトマイシン(rhodostreptomycin)、もしくはアプラマイシン(apramycin);ステロイド由来の抗生物質、たとえばフシジン酸(fusidic acid)、もしくはフシジン酸ナトリウム;グリコペプチド由来の抗生物質、たとえばバンコマイシン(vancomycin)、オリタバンシン(oritavancin)、テラバンシン(telavancin)、テイコプラニン(teicoplanin)、ダルババンシン(dalbavancin)、ラモプラニン(ramoplanin)、ブレオマイシン(bleomycin)、もしくはデカプラニン(decaplanin);ベータ−ラクタム由来の抗生物質、たとえばアモキシシリン(amoxicillin)、アンピシリン(ampicillin)、ピバンピシリン(pivampicillin)、ヘタシリン(hetacillin)、バカンピシリン(bacampicillin)、メタンピシリン(metampicillin)、タランピシリン(talampicillin)、エピシリン(epicillin)、カルベニシリン(carbenicillin)、カリンダシリン(carindacillin)、チカルシリン(ticarcillin)、テモシリン(temocillin)、アズロシリン(azlocillin)、ピペラシリン(piperacillin)、メズロシリン(mezlocillin)、メシリナム(mecillinam)、ピブメシリナム(pivmecillinam)、スルベニシリン(sulbenicillin)、ベンジルペニシリン(benzylpenicillin)、アジドシリン(azidocillin)、ペナメシリン(penamecillin)、クロメトシリン(clometocillin)、ベンジルペニシリンベンザチン(benzathine benzylpenicillin)、ベンジルペニシリンプロカイン(procaine benzylpenicillin)、フェノキシメチルペニシリン(phenoxymethylpenicillin)、プロピシリン(propicillin)、ベンザチン(benzathine)、フェノキシメチルペニシリン(phenoxymethylpenicillin)、フェネチシリン(pheneticillin)、オキサシリン(oxacillin)、クロキサシリン(cloxacillin)、ジクロキサシリン(dicloxacillin)、フルクロキサシリン(flucloxacillin)、メチシリン(meticillin)、ナフシリン(nafcillin)、ファロペネム(faropenem)、ビアペネム(biapenem)、ドリペネム(doripenem)、エルタペネム(ertapenem)、イミペネム(imipenem)、メロペネム(meropenem)、パニペネム(panipenem)、セファセトリル(cefacetrile)、セファドロキシル(cefadroxil)、セファレキシン(cefalexin)、セファログリシン(cefaloglycin)、セファロニウム(cefalonium)、セファロリジン(cefaloridine)、セファロチン(cefalotin)、セファピリン(cefapirin)、セファトリジン(cefatrizine)、セファゼドン(cefazedone)、セファザフルル(cefazaflur)、セファゾリン(cefazolin)、セフラジン(cefradine)、セフロキサジン(cefroxadine)、セフテゾール(ceftezole)、セファクロル(cefaclor)、セファマンドール(cefamandole)、セフミノックス(cefminox)、セフォニシド(cefonicid)、セフォラニド(ceforanide)、セフォチアム(cefotiam)、セフプロジル(cefprozil)、セフブペラゾン(cefbuperazone)、セフロキシム(cefuroxime)、セフゾナム(cefuzonam)、セフォキシチン(cefoxitin)、セフォテタン(cefotetan)、セフメタゾール(cefmetazole)、ロラカルベフ(loracarbef)、セフカペン(cefcapene)、セフダロキシム(cefdaloxime)、セフジニル(cefdinir)、セフジトレン(cefditoren)、セフェタメット(cefetamet)、セフィキシム(cefixime)、セフメノキシム(cefmenoxime)、セフォジザイム(cefodizime)、セフォペラゾン(cefoperazone)、セフォタキシム(cefotaxime)、セフピミゾール(cefpimizole)、セフピラミド(cefpiramide)、セフポドキシム(cefpodoxime)、セフスロジン(cefsulodin)、セフタジジム(ceftazidime)、セフテラム(cefteram)、セフチブテン(ceftibuten)、セフチオレン(ceftiolene)、セフチゾキシム(ceftizoxime)、セフトリアキソン(ceftriaxone)、フロモキセフ(flomoxef)、ラタモキセフ(latamoxef)、セフェピム(cefepime)、セフォゾプラン(cefozopran)、セフピロメ(cefpirome)、セフキノメ(cefquinome)、セフトビプロール(ceftobiprole)、アズトレオナム(aztreonam)、チゲモナム(tigemonam)、スルバクタム(sulbactam)、タゾバクタム(tazobactam)、クラブラン酸(clavulanic acid)、アンピシリン/スルバクタム(ampicillin/sulbactam)、スルタミシリン(sultamicillin)、ピペラシリン/タゾバクタム(piperacillin/tazobactam)、コ−アモキシクラブ(co-amoxiclav)、アモキシシリン/クラブラン酸(amoxicillin/clavulanic acid)、もしくはイミペネム/シラスタチン(imipenem/cilastatin);スルホンアミド由来の抗生物質、たとえばアセタゾラミド(acetazolamide)、ベンゾラミド(benzolamide)、ブメタニド(bumetanide)、セレコキシブ(celecoxib)、クロルタリドン(chlorthalidone)、クロパミド(clopamide)、ジクロルフェナミド(dichlorphenamide)、ドルゾラミド(dorzolamide)、エトキシゾラミド(ethoxzolamide)、フロセミド(furosemide)、ヒドロクロロチアジド(hydrochlorothiazide)、インダパミド(indapamide)、マフェニド(mafenide)、メフルシド(mefruside)、メトラゾン(metolazone)、プロベネシド(probenecid)、スルフアセトアミド(sulfacetamide)、スルファジアジン(sulfadiazine)、スルファジメトキシン(sulfadimethoxine)、スルファドキシン(sulfadoxine)、スルファニルアミド(sulfanilamide)類、スルファメトキサゾール(sulfamethoxazole)、スルファメトキシピリダジン(sulfamethoxypyridazine)、スルファサラジン(sulfasalazine)、スルチアム(sultiame)、スマトリプタン(sumatriptan)、キシパミド(xipamide)、ゾニサミド(zonisamide)、スルファイソジミジン(sulfaisodimidine)、スルファメチゾール(sulfamethizole)、スルファジミジン(sulfadimidine)、スルファピリジン(sulfapyridine)、スルファフラゾール(sulfafurazole)、スルファチアゾール(sulfathiazole)、スルファチオウレア(sulfathiourea)、スルファモキソール(sulfamoxole)、スルファジメトキシン(sulfadimethoxine)、スルファレン(sulfalene)、スルファメトミジン(sulfametomidine)、スルファメトキシジアジン(sulfametoxydiazine)、スルファペリン(sulfaperin)、スルファメラジン(sulfamerazine)、スルファフェナゾール(sulfaphenazole)、もしくはスルファマゾン(sulfamazone);キノロン由来の抗生物質、たとえばシノキサシン(cinoxacin)、フルメキン(flumequine)、ナリジクス酸(nalidixic acid)、オキソリン酸(oxolinic acid)、ピペミド酸(pipemidic acid)、ピロミド酸(piromidic acid)、ロソキサシン(rosoxacin)、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、エノキサシン(enoxacin)、フレロキサシン(fleroxacin)、ロメフロキサシン(lomefloxacin)、ナジフロキサシン(nadifloxacin)、オフロキサシン(ofloxacin)、ノルフロキサシン(norfloxacin)、ペフロキサシン(pefloxacin)、ルフロキサシン(rufloxacin)、バロフロキサシン(balofloxacin)、グレパフロキサシン(grepafloxacin)、レボフロキサシン(levofloxacin)、パズフロキサシン(pazufloxacin)、スパルフロキサシン(sparfloxacin)、テマフロキサシン(temafloxacin)、トスフロキサシン(tosufloxacin)、ベシフロキサシン(besifloxacin)、クリナフロキサシン(clinafloxacin)、ガレノキサシン(garenoxacin)、ゲミフロキサシン(gemifloxacin)、モキシフロキサシン(moxifloxacin)、ガチフロキサシン(gatifloxacin)、シタフロキサシン(sitafloxacin)、トロバフロキサシン(trovafloxacin)、アラトロフロキサシン(alatrofloxacin)、プルリフロキサシン(prulifloxacin)、ダノフロキサシン(danofloxacin)、ジフロキサシン(difloxacin)、エンロフロキサシン(enrofloxacin)、イバフロキサシン(ibafloxacin)、マルボフロキサシン(marbofloxacin)、オルビフロキサシン(orbifloxacin)、プラドフロキサシン(pradofloxacin)、サラフロキサシン(sarafloxacin)、エシノフロキサシン(ecinofloxacin)、もしくはデラフロキサシン(delafloxacin);イミダゾール由来の抗生物質、たとえばメトロニダゾール(metronidazole);ニトロフラン由来の抗生物質、たとえばニトロフラントイン(nitrofurantoin)、もしくはニフルトイノール(nifurtoinol);アミノクマリン由来の抗生物質、たとえばノボビオシン(novobiocin)、クロロビオシン(clorobiocin)、もしくはクメルマイシンA1(coumermycin A1);アンサマイシン(ansamycin)由来の抗生物質:下記を含む:リファマイシン(rifamycin)由来の抗生物質、たとえばリファンピシン(rifampicin)(リファンピン(rifampin))、リファブチン(rifabutin)、リファペンチン(rifapentine)、もしくはリファキシミン(rifaximin);
ならびに同様にさらに下記の抗生物質:たとえばホスホマイシン(fosfomycin)、バシトラシン(bacitracin)、コリスチン(colistin)、ポリミキシンB(polymyxin B)、ダプトマイシン(daptomycin)、キシボルノール(xibornol)、クロフォクトール(clofoctol)、メテナミン(methenamine)、マンデル酸(mandelic acid)、ニトロキソリン(nitroxoline)、ムピロシン(mupirocin)、トリメトプリム(trimethoprim)、ブロジモプリム(brodimoprim)、イクラプリム(iclaprim)、テトロキソプリム(tetroxoprim)、もしくはスルファメトロール(sulfametrole);これらに限定されない。
医薬組成物は、医療実施基準と調和する様式で、個々の患者の臨床状態、医薬組成物の送達部位、投与方法、投与計画、および専門家に既知の他の要素を考慮して、配合および投与されるであろう。したがって、本発明の目的のための医薬組成物の”有効量”はそのようなことを考慮して決定される。
したがって本発明は、テクニカルデバイスまたは器具、特にカテーテル、医療用インプラント、コンタクトレンズなどを殺菌および/または抗菌清浄化するための方法であって、本発明の化合物または組成物をテクニカルデバイスもしくは器具の表面またはその一部に適用することを含む方法を提供する。たとえば、本発明の化合物または組成物をテクニカルデバイスもしくは器具の表面またはその一部に、噴霧、湿潤、沈着、および/または組成物中へのテクニカルデバイスもしくは器具もしくはその一部の浸漬により、適用することができる。本発明の化合物または組成物の前記の種々の適用様式の全部または一部のみを、同時に、または任意順序で連続的に実施できる。これによれば、本発明の化合物または組成物を、たとえば約1mg/L(すなわち1mgの化合物/L)〜約100mg/Lの濃度で適用することができる。
配列1:スタフィロコッカス・アウレウス(黄色ブドウ球菌)亜種アウレウス(Staphylococcus aureus subsp. aureus)NCTC 8325由来のATP依存性Clpプロテアーゼ(タンパク質分解サブユニットClpP)のA)核酸配列(588bp)およびB)アミノ酸配列;
配列2:表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermis)ATCC 12228由来のATP依存性Clpプロテアーゼ(タンパク質分解サブユニットClpP)のA)核酸配列(585bp)およびB)アミノ酸配列;
配列3:リステリア・ウェルシメリ(Listeria welshimeri)血清型6b、株SLCC5334由来のATP依存性Clpプロテアーゼ(タンパク質分解サブユニットClpP)のA)核酸配列(597bp)およびB)アミノ酸配列;
配列4:リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)株4b F2365由来のATP依存性Clpプロテアーゼ(タンパク質分解サブユニットClpP)のA)核酸配列(597bp)およびB)アミノ酸配列;
配列アラインメント1:スタフィロコッカス・アウレウス(黄色ブドウ球菌)亜種アウレウス(Staphylococcus aureus subsp. aureus)NCTC 8325(S.)由来のATP依存性Clpプロテアーゼのアミノ酸配列(配列1B)と、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)株4b F2365(L.)由来のもの(配列4B)との配列アラインメント。これらの配列は191残基オーバーラップにおいて79.1%の同一性を示す(スコア:784.0;ギャップ頻度:0.0%);
配列アラインメント2:スタフィロコッカス・アウレウス(黄色ブドウ球菌)亜種アウレウス(Staphylococcus aureus subsp. aureus)NCTC 8325(SA.)由来のATP依存性Clpプロテアーゼのアミノ酸配列(配列1B)と、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermis)ATCC 12228(SE.)由来のもの(配列2B)との配列アラインメント。これらの配列は193残基オーバーラップにおいて98.4%の同一性を示す(スコア:950.0;ギャップ頻度:0.0%);
配列アラインメント3:リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)株4b F2365(LM.)由来のATP依存性Clpプロテアーゼのアミノ酸配列(配列4B)と、リステリア・ウェルシメリ(Listeria welshimeri)血清型6b、株SLCC5334(LW.)由来のもの(配列3B)との配列アラインメント。これらの配列は198残基オーバーラップにおいて98.5%の同一性を示す(スコア:984.0;ギャップ頻度:0.0%)。
材料
すべての化学物質が試薬グレードまたはそれより良質のものであり、それ以上精製せずに用いられた。化学物質および溶媒をSigma AldrichまたはAcros Organicsから購入した。すべての反応について、モレキュラーシーブで乾燥され、アルゴン雰囲気下で保存されたpurissimumグレードの市販の溶媒のみを用いた。クロマトグラフィーおよび仕上げ処理の目的のための溶媒は一般に試薬グレードのものであり、使用前に蒸留により精製された。すべての反応において、温度を外部測定した。すべての実験を窒素下で実施した。
1H NMRスペクトルをVarian Mercury 200(200MHz)、Varian NMR−System 600(600MHz)またはVarian NMR−System 300(300MHz)で記録し、13C NMRスペクトルをVarian NMR−System 600(600MHz)およびVarian NMR−System 300(300MHz)で測定し、それぞれジュウテリウム化溶媒の残留プロトンおよびカーボン信号を基準とした。
C−3非置換β−ラクトンA1(参照化合物)を、その場で塩化アセチルから生成したケテンとアルデヒドのAl(SbF6)3触媒作用[2+2]付加環化により、Nelsonに従って製造した(Nelson, Tetrahedron Letters (1999), 6535))。
25−mLの一口丸底フラスコにデス−マーチン(Dess−Martin)過ヨウ素酸塩DMP(848mg,2.0mmol)のジクロロメタン10mL中における溶液を装入し、次いで氷浴内で冷却しながら5−ヘキシン−1−オール(217μL,2.0mmol)を1分かけて滴加した。反応物を0℃で5分間撹拌し、室温でさらに3時間撹拌した後、TLC(n−ペンタン/ジエチルエーテル10:1;Rf=0.39)によりモニターして反応は完了していた。その後、懸濁液を10mLのジエチルエーテルで50−mLのファルコン(falcon)試験管に移し、遠心した(4000rpm;10分)。上清をデカンテーションにより採集し、残留ペレットを20mLのジエチルエーテルで洗浄した。有機溶液を合わせてロータリーエバポレーターで減圧濃縮した(40℃,>600mbar)。混合物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(n−ペンタン/ジエチルエーテル10:1)。溶媒の蒸発により105mg(55%)のアルデヒド1を無色液体として得た;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 9.80 (t, J = 1.3 Hz, 1 H, -CHO), 2.60 (dt, J = 7.2, 1.3 Hz, 2 H, CH 2-CHO ), 2.26 (dt, J = 6.8, 2.7 Hz, 2 H, HC≡C-CH 2), 1.97 (t, J = 2.6 Hz, 1 H, HC≡C), 1.84 (五重線, J = 6.8 Hz, 2 H, CH 2-CH2-CHO );
GC RT = 2.2分, TIC-MS (m/z): 95.0485 [M-H]+, 計算値: 95.0497。
S−フェニル 10−ウンデセンチオエート(2)の製造
50−mLの一口丸底フラスコに、10mLのトルエン、トリエチルアミン(0.70mL,5.0mmol)およびチオフェノール(0.51mL,5.0mmol)を装入した。10−ウンデセノイルクロリド(1.10mL,5.1mmol)のトルエン15mL中における溶液を、均圧滴下ろうとにより30分かけて、溶液をマグネチックスターラーで撹拌しながら添加した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (ほぼS, 5 H, C6 H 5), 5.83 (tdd, J = 16.9, 10.2, 6.7 Hz, 1 H, CH=CH2), 5.05-4.93 (m, 2H, CH=CH 2), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2 H, C(O)-CH 2), 2.09-1.99 (m, 2 H, CH 2-CH=CH2), 1.73 (五重線, J = 7.5 Hz, 2 H, CH 2-CH2-C(O)), 1.44-1.29 (m, 10 H, (CH 2)5);
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 197.8, 139.4, 134.7, 129.5, 129.4, 128.2, 114.4, 43.9, 34.0, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 25.8。
トルエン60mL中の2−(4−メトキシフェニル)アセチルクロリド(3.06mL,20.0mmol)を、トリエチルアミン(2.80mL,20.1mmol)およびチオフェノール(2.04mL,20.0mmol)のトルエン40mL中における溶液に添加した。TLCにより反応のモニタリングを行なった:イソ−ヘキサン/酢酸エチル25:1,Rf=0.29。仕上げ処理により4.99g(97%)のS−フェニル 2−(4−メトキシフェニル)エタンチオエート3を結晶質の黄色固体として得た;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (ほぼs, 5 H, C6 H 5), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 2 H, フェニレンC-H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, フェニレンC-H), 3.87 (s, 2 H, C(O)-CH 2), 3.83 (s, 3 H, O-CH 3);
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 196.1, 159.3, 134.7, 131.0, 129.6, 129.3, 128.1, 125.5, 114.4, 55.5, 49.5。
トルエン60mL中のヘキサノイルクロリド(2.76mL,19.7mmol)を、トリエチルアミン(2.80mL,20.1mmol)およびチオフェノール(2.04mL,20.0mmol)のトルエン40mL中における溶液に添加した。TLCにより反応のモニタリングを行なった:イソ−ヘキサン/酢酸エチル100:1,Rf=0.20。仕上げ処理により3.89g(95%)のS−フェニルヘキサンチオエート4を淡黄色の油として得た;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (ほぼs, 5 H, C6 H 5), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2 H, C(O)-CH 2), 1.72 (五重線, J = 7.4 Hz, 2 H, C(O)-CH2-CH 2), 1.39-1.31 (m, 4 H, (CH 2)2-CH3) 0.91 (t, J = 7.1, 2 H, CH 3);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 197.8, 134.7, 129.5, 129.4, 128.2, 43.9, 31.4, 25.5, 22.6, 14.1。
トルエン15mL中の3,3−ジメチルブタノイルクロリド(695μL,5.0mmol)を、トリエチルアミン(0.70mL,5.0mmol)およびチオフェノール(0.51mL,5.0mmol)のトルエン10mL中における溶液に添加した。TLCにより反応のモニタリングを行なった:イソ−ヘキサン/酢酸エチル25:1,Rf=0.63。仕上げ処理により941mg(90%)のS−フェニル 3,3−ジメチルブタンチオエート5を淡黄色の油として得た;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.40 (ほぼs, 5 H, C6 H 5), 2.55 (s, 2 H, C(O)-CH 2), 1.08 (s, 9 H, C(CH 3)3);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 196.1, 134.6, 129.5, 129.4, 128.7, 56.5, 32.1, 29.9。
トルエン15mL中のイソブタノイルクロリド(528μL,5.0mmol)を、トリエチルアミン(0.70mL,5.0mmol)およびチオフェノール(0.51mL,5.0mmol)のトルエン10mL中における溶液に添加した。TLCにより反応のモニタリングを行なった:イソ−ヘキサン/酢酸エチル25:1,Rf=0.47。仕上げ処理により653mg(72%)のS−フェニルイソブタンチオエート6を淡黄色の油として得た;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.40 (ほぼs, 5 H, C6 H 5), 2.87 (七重線, J = 6.9 Hz, 1 H, CH(CH3)2), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6 H, CH(CH 3)2);
13C NMR (600 MHz, CDCl3) δ 202.1, 134.8, 129.4, 129.3, 128.1, 43.2, 19.6。
トルエン7.5mL中のセバコイルクロリド(267μL,1.25mmol)を、トリエチルアミン(350μL,2.5mmol)およびチオフェノール(255μL,2.5mmol)のトルエン5mL中における溶液に添加した。TLCにより反応のモニタリングを行なった:イソ−ヘキサン/酢酸エチル25:1,Rf=0.19。仕上げ処理により492mg(98%)のS−フェニルデカンチオエート7を無色固体として得た;
1H NMR (75 MHz, CDCl3) δ 7.41 (ほぼs, 10 H, (C6 H 5)2), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, 2 x C(O)-CH 2), 1.71 (五重線, J = 7.2 Hz, 4 H, 2 x C(O)-CH2-CH 2), 1.45-1.26 (m, 8 H, (CH 2)4);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 197.7, 134.7, 129.5, 129.4, 128.2, 43.9, 29.2, 29.1, 25.8。
トルエン15mL中のシクロヘキサンカルボニルクロリド(669μL,5.0mmol)を、トリエチルアミン(0.70mL,5.0mmol)およびチオフェノール(0.51mL,5.0mmol)のトルエン10mL中における溶液に添加した。TLCにより反応のモニタリングを行なった:イソ−ヘキサン/酢酸エチル25:1,Rf=0.45。仕上げ処理により1016mg(92%)のS−フェニルシクロヘキサンカルボチオエート8を結晶質の無色固体として得た;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (ほぼs, 5 H, C6 H 5), 2.63 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1 H, CH-C(O)), 2.05-1.19 (m, 10 H, (CH 2)5);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 201.0, 134.8, 129.4, 129.3, 128.2, 52.7, 29.8, 25.8, 25.7。
トルエン4.5mL中の2−(2−ナフチル)アセチルクロリド(308mg,1.5mmol)を、トリエチルアミン(0.21mL,1.5mmol)およびチオフェノール(153μL,1.5mmol)のトルエン3mL中における溶液に添加した。TLCにより反応のモニタリングを行なった:イソ−ヘキサン/酢酸エチル25:1,Rf=0.33。仕上げ処理により376mg(90%)のS−フェニル 2−(2−ナフチル)エタンチオエート9を黄色固体として得た;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.88 -7.80 (m, 4 H, ナフチルC-H), 7.54-7.44 (m, 3 H, ナフチルC-H), 7.39 (ほぼs, 5 H, C6 H 5), 4.09 (s, 2 H, C(O)-CH 2);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 195.6, 134.7, 133.7, 132.9, 131.0, 129.7, 129.4, 128.9, 128.7, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 126.5, 126.3, 50.6。
10−mLの一口丸底フラスコに、2.5mLのジクロロメタン、(3,4,5−トリメトキシフェニル)酢酸(566mg,2.5mmol)、DMAP(31mg,2.5mmol)およびチオフェノール(1.0mL,9.9mmol)を装入した。混合物を氷浴内で冷却しながらDCC(619mg,3.0mmol)を添加し、5分間撹拌した。反応物を室温にまで高め、さらに3時間撹拌した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.40 (ほぼs, 5 H, C6 H 5), 6.54 (s, 2 H, フェニレンC-H), 3.87 (s, 6 H, 2 x CH 3), 3.5 (m, 5 H, CH 3, CH 2);
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 195.5, 153.6, 137.7, 134.6, 129.7, 129.4, 129.0, 127.9, 106.9, 61.1, 56.4, 50.5。
10−mLの一口丸底フラスコに、600μLのジクロロメタン、無水AlCl3(10.6mg,0.08mmol)を装入し、水−イソプロパノール−ドライアイス浴中で−30℃に冷却した。次いでジイソプロピルエチルアミン(41.8μL,0.24mmol)、および予冷したAgSbF6(82.4mg,0.24mmol)のジクロロメタン600μL中における溶液を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(69.8μL,0.40mmol)、塩化アセチル(42.6μL,0.60mmol)および5−ヘキシナール1(38.4mg,0.40mmol)を添加した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.60-4.49 (m, 1 H, H-4), 3.54 (dd, J = 16.3, 5.8 Hz, 1 H, H-3), 3.10 (dd, J = 16.3, 4.3 Hz, 1 H, H-3), 2.28 (dt, J = 6.8, 2.7 Hz, 2 H, HC≡C-CH 2), 1.99 (t, J = 2.6 Hz, 1 H, HC≡C), 1.97-1.57 (m, 4 H, CH 2-CH 2-CH);
GC RT = 5.1分, EI-MS (m/z): 137.0612 [M-H]+, 計算値: 137.0603。
トランス−3−(8−ノネン−1−イル)−4−(4−ペンチン−1−イル)オキセタン−2−オン(ラクトンD3)の製造
ゴム隔膜、窒素導入口アダプターおよびガラス栓を備えた10−mLの三口丸底フラスコに、2mLのTHFおよびジイソプロピルアミン(36.5μL,0.26mmol)を装入し、次いで氷浴で冷却しながらn−ブチルリチウム(96.0μLのヘキサン中2.5M溶液,0.24mmol)を注射器で反応混合物中へ2分間かけて注入した。混合物をマグネチックスターラーにより0℃で20分間撹拌した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.80 (tdd, J = 16.9, 10.1, 6.7 Hz, 1 H, CH=CH2), 5.04-4.89 (m, 2H, CH=CH 2), 4.24 (dt, J = 6.5, 3.9 Hz, 1 H, H-4), 3.20 (ddd, J = 8.7, 6.8, 4.2 Hz, 1 H, H-3), 2.28 (dt, J = 6.9, 2.6 Hz, 2 H, HC≡C-CH 2), 1.99 (t, J = 2.6 Hz, 1 H, HC≡C), 2.05-1.31 (m, 18 H, (CH 2)2および(CH 2)7);
GC RT = 9.0分, DEI-MS (m/z): 262.1929 [M]+, 計算値: 262.1933。
S−フェニル 2−(4−メトキシフェニル)エタンチオエート3(51.7mg,0.20mmol)を用いて反応を実施した。標準的な仕上げ処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン/酢酸エチル 5:1,Rf=0.35)による精製により、6.3mg(13%)のトランス−3−(4−メトキシフェニル)−4−(4−ペンチン−1−イル)オキセタン−2−オンE2を淡黄色の油として得た;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, フェニレンC-H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, フェニレンC-H), 4.51 (dt, J = 6.6, 4.3 Hz, 1 H, H-4), 4.38 (d, J = 4.3 Hz, 1 H, H-3), 3.81 (s, 3 H, O-CH 3), 2.29 (dt, J = 6.8, 2.7 Hz, 2 H, HC≡C-CH 2), 2.17-2.04 (m, 2 H, CH 2), 2.00 (t, J = 2.6 Hz, 1 H, HC≡C), 1.87-1.55 (m, 2 H, CH 2);
GC RT = 8.0分, DEI-MS (m/z): 244.1090 [M]+, 計算値: 244.1099。
S−フェニルヘキサンチオエート4(41.7mg,0.20mmol)を用いて反応を実施した。標準的な仕上げ処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製(イソ−ヘキサン/酢酸エチル 25:1,Rf=0.19)により、4.8mg(12%)のトランス−3−ブチル−4−(4−ペンチン−1−イル)オキセタン−2−オンG2を淡黄色の油として得た;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.25 (dt, J = 6.5, 4.0 Hz, 1 H, H-4), 3.19 (ddd, J = 8.6, 6.6, 4.0 Hz, 1 H, H-3), 2.28 (dt, J = 6.9, 2.6 Hz, 2 H, HC≡C-CH 2), 1.99 (t, J = 2.7 Hz, 1 H, HC≡C), 1.82-1.16 (m, 10H, (CH 2)3および(CH 2)2) , 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3 H, CH 3);
GC RT = 6.7分, TIC-MS (m/z): 193.1235 [M-H]+, 計算値: 193.1229。
S−フェニル 3,3−ジメチルブタンチオエート5(41.7mg,0.20mmol)を用いて反応を実施した。標準的な仕上げ処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製(イソ−ヘキサン/酢酸エチル 25:1,Rf cis=0.22,Rf trans=0.28)により、6.9mg(17%)のシス−3−ジメチルエチル−4−(4−ペンチン−1−イル)オキセタン−2−オンL1、および2.1mg(5%)のトランス−3−ジメチルエチル−4−(4−ペンチン−1−イル)オキセタン−2−オンLT1を、淡黄色の油として得た;
シス−異性体L1について:
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.55 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1 H, H-4), 3.56 (d, J = 6.8 Hz, 1 H, H-3), 2.34-2.25 (m, 2 H, HC≡C-CH 2), 2.13-2.02 (m, 2H, CH 2), 1.98 (t, J = 2.7 Hz, 1 H, HC≡C), 1.93-1.52 (m, 2H, CH 2), 1.14 (s, 9 H, C(CH 3)3);
GC RT = 6.4分, TIC-MS (m/z): 193.1224 [M-H]+, 計算値: 193.1229;
トランス−異性体LT1について:
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.34 (dt, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H, H-4), 3.04 (d, J = 4.1 Hz, 1 H, H-3), 2.29 (m, 2 H, HC≡C-CH 2), 1.99 (t, J = 2.6 Hz, 1 H, HC≡C), 1.96-1.85 (m, 2H, CH 2), 1.75-1.59 (m, 2H, CH 2), 1.06 (s, 9 H, C(CH 3)3);
GC RT = 7.0分, TIC-MS (m/z): 193.1205 [M-H]+, 計算値: 193.1229;
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 170.4, 83.5, 74.1, 69.5, 67.6, 34.0, 30.9, 27.4, 24.4, 18.3。
S−フェニルイソブタンチオエート6(36mg,0.20mmol)を用いて反応を実施した。標準的な仕上げ処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製(イソ−ヘキサン/酢酸エチル 50:3,Rf=0.21)により、11.3mg(34%)のトランス−3,3−ジメチル−4−(4−ペンチン−1−イル)オキセタン−2−オンM1を淡黄色の油として得た;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 1 H, H-4), 2.33-2.24 (m, 2 H, HC≡C-CH 2), 1.98 (t, J = 2.7, 1 H, HC≡C), 1.90-1.49 (m, 4 H, (CH 2)2), 1.42 (s, 3 H, CH 3), 1.27 (s, 3 H, CH 3);
GC RT = 5.4分, TIC-MS (m/z): 166.0977 [M-H]+, 計算値: 166.0994。
S−フェニルデカンチオエート7(38.7mg,0.20mmol)を用いて反応を実施した。標準的な仕上げ処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製(イソ−ヘキサン/酢酸エチル 25:3,Rf=0.30)により、4.0mg(5%)のトランス−S−フェニル 8−(2−オキソ−4−(4−ペンチン−1−イル)オキセタン−3−イル)オクタンチオエートN1を淡黄色の油として得た;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.41 (ほぼs, 5 H, C6 H 5), 4.25 (dt, J = 6.5, 4.0 Hz, 1 H, H-4), 3.20 (ddd, J = 8.5, 6.8, 3.9 Hz, 1 H, H-3), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2 H, C(O)-CH 2), 2.28 (dt, J = 6.9, 2.6 Hz, 2 H, HC≡C-CH 2), 1.99 (t, J = 2.7 Hz, 1 H, HC≡C), 1.95-1.28 (m, 16 H, (CH 2)2および(CH 2)6);
HPLC RT (254 nm) = 27.05分, ESI-MS (m/z): 373.1826 [M+H]+, 計算値: 373.1837。
S−フェニルシクロヘキサンカルボチオエート8(44.1mg,0.20mmol)を用いて反応を実施した。標準的な仕上げ処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製(イソ−ヘキサン/酢酸エチル 20:1,Rf=0.28)により、10.1mg(24%)の4−(4−ペンチン−1−イル)オキセタン−2−オン−3−スピロシクロヘキサンO1を淡黄色の油として得た;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.16 (dd, J = 9.8, 3.7 Hz, 1 H, H-4), 2.34-2.23 (m, 2H, HC≡C-CH 2), 1.98 (t, J = 2.6 Hz, 1 H, HC≡C), 1.94-1.33 (m, 11 H, CHおよび(CH 2)5);
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 174.9, 83.6, 82.9, 69.4, 58.3, 33.3, 29.1, 26.7, 25.5, 24.7, 23.0, 22.8, 18.3;
GC RT = 7.5分, TIC-MS (m/z): 205.1222 [M-H]+, 計算値: 205.1229。
S−フェニル 2−(2−ナフチル)エタンチオエート9(111.4mg,0.40mmol)を用いて反応を実施した。すべての試薬および溶媒をこれに応じて増量した。標準的な仕上げ処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製(イソ−ヘキサン/酢酸エチル 100:11,Rf=0.34)により、6.8mg(6%)のトランス−3−(2−ナフチル)−4−(4−ペンチン−1−イル)オキセタン−2−オンP1を淡黄色の油として得た;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, ナフチルC-H), 7.85-7.82 (m, 2 H, ナフチルC-H), 7.76 (s, 1 H, ナフチルC-H), 7.53-7.49 (m, 2 H, ナフチルC-H) 7.36 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H, ナフチルC-H), 4.66 (dt, J = 6.6, 4.3, 1 H, H-4), 4.61 (d, J = 4.3 Hz, 1 H, H-3), 2.32 (dt, J = 7.0, 2.6 Hz, 2 H, HC≡C-CH 2), 2.19-2.15 (m, 2 H, CH 2), 2.01 (t, J = 2.6 Hz, 1 H, HC≡C), 1.84-1.69 (m, 2 H, CH 2);
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 169.2, 133.6, 133.1, 130.0, 129.5, 128.1, 128.0, 127.0, 126.8, 126.7, 124.8, 83.3, 79.5, 69.8, 61.8, 33.7, 24.2, 18.3;
HPLC RT (254 nm) = 25.5分, DEI-MS (m/z): 264.1160 [M]+, 計算値: 264.1150。
S−フェニル 2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エタンチオエート10(63.7mg,0.20mmol)を用いて反応を実施した。標準的な仕上げ処理およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製(イソ−ヘキサン/酢酸エチル 5:2,Rf=0.34)により、5.2mg(9%)のトランス−4−(4−ペンチン−1−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)オキセタン−2−オンQ1を淡黄色の油として得た;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 2 H, フェニレンC-H), 4.55 (dt, J = 6.6, 4.3, 1 H, H-4), 4.36 (d, J = 4.3 Hz, 1 H, H-3), 3.86 (s, 6 H, 2 x CH 3), 3.83 (s, 3 H, CH 3), 2.31 (dt, J = 6.8, 2.7 Hz, 2 H, HC≡C-CH 2), 2.17-2.06 (m, 2 H, CH 2), 2.01 (t, J = 2.6 Hz, 1 H, HC≡C), 1.86-1.61 (m, 2 H, CH 2);
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 169.2, 154.1, 138.3, 128.2, 104.6, 83.3, 79.4, 69.8, 61.8, 61.1, 56.5, 33.6, 24.2, 18.3;
GC RT = 10.2分, DEI-MS (m/z): 304.1295 [M]+, 計算値: 304.1311;
HPLC RT (254 nm) = 20.2分。
実施例2:溶血
この実施例は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)の溶血能に対するβ−ラクトン類の作用を解明する血液寒天平板ベースのアッセイに関する。2.5μLの黄色ブドウ球菌LB希釈液(OD600=0.13、約1x108cfu/mlに相当)および2.5μLのDMSO/ベータ−ラクトン(DMSO中)を、5%ヒツジ血液寒天平板(Heipha Diagnostika,ドイツ,エッペルハイム)に乗せたWhatman Card上に付与し、37℃で一夜インキュベートした。図3Aは、Whatman Card上に付与した全量250nmolのベータ−ラクトン類を直接比較する。ベータ−ラクトンD3およびE2は黄色ブドウ球菌の溶血活性を強く低下させ、一方、M1については影響がみられない。図3Bは、ベータ−ラクトンD3、E2およびG2について、付与濃度100mM、50mM、25mM、12.5mM、6.25mMおよび0mMの用量降下を示す。D3についてはラクトンの全量125nmolに降下するまでほとんど溶血がみられない。図5は、ベータ−ラクトン化合物D3、E2およびG2の溶血活性を各ベータ−ラクトンの全量に対してプロットしたものを示し、その際、溶血帯域1.5mmを100%の溶血活性と設定した。図5に示すタデータは他の実験検査により確証された。
この実施例は、黄色ブドウ球菌(S. aureus)の溶血能に対する他の化合物の作用を示す:小型および大型アルキル部分を含むもの(R1およびT1)ならびに芳香族部分を含むもの(U1)ならびにスピロ化合物(S1)。
血液寒天平板上で溶血を検査した(5%ヒツジ血液;Heipha Diagnostika,ドイツ,エッペルハイム)。直径5mmの無菌円形Whatman card(No.Y)を寒天平板に乗せ、2.5μLの対応するベータ−ラクトン/DMSOおよび2.5μLの定常期黄色ブドウ球菌培養物(OD600=1.3に希釈)を接種した。平板を37℃で一夜インキュベートし、細菌コロニーの周囲の帯域の直径をノギスによって精確に測定した。
細胞外DNアーゼも黄色ブドウ球菌のビルレンス因子の一部である。それの目的は、宿主DNAを破壊し、黄色ブドウ球菌のための栄養源を提供することである。図4Bは、追加ビルレンス因子としてのDNアーゼがClpP阻害性β−ラクトン類の存在下で減少することを示す。
この実施例は、牛乳寒天平板をベースとするアッセイに関するものであり、これは黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)のタンパク質分解能に対するβ−ラクトン類の影響を解明する。2.5μLの黄色ブドウ球菌LB希釈液(OD600=0.13、約1x108cfu/mlに相当)および2.5μLのDMSO/ベータ−ラクトン(DMSO中)を、1%スキムミルクLB寒天平板に乗せたWhatman Card上に付与し、37℃で一夜インキュベートした。図6Aは、Whatman Card上に付与した全量250nmolのβ−ラクトン類を直接比較する。ベータ−ラクトンD3およびE2は黄色ブドウ球菌のタンパク質分解活性を強く低下させ、M1については影響がみられない。図6Bは、ベータ−ラクトンD3、E2およびG2について、付与濃度100mM、50mM、25mM、12.5mM、6.25mMおよび0mMの用量降下を示す。D3およびE2については、各ベータ−ラクトンの全量125nmolに降下するまでタンパク質分解はほとんどみられない。図6Cは、ベータ−ラクトン類の全量に対してプロットしたタンパク質分解帯域サイズが、特にD3およびE2の強い作用を明示することを示す。
多様な細菌株のClpプロテアーゼの配列類似性を調べるために、スタフィロコッカス・アウレウス(黄色ブドウ球菌)亜種アウレウス(Staphylococcus aureus subsp. aureus)NCTC 8325由来のATP依存性Clpプロテアーゼ(タンパク質分解サブユニットClpP)のアミノ酸配列(配列1B)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermis)ATCC 12228由来のもの(配列2B)、リステリア・ウェルシメリ(Listeria welshimeri)血清型6b、株SLCC5334由来のもの(配列3B)、およびリステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)株4b F2365由来のもの(配列4B)をアラインさせた。
活性部位指向性プローブを使用するActivity Based Protein Profiling(ABPP)と呼ばれるCravattらが開発した化学的プロテオミクス方法[M. J. Evans et al., Chem. Rev. 2006, 106, 3279]を、細菌プロテオームに直接適用した。ABPPプローブは、少なくとも2つの一般的要素からなる:1)特定の酵素クラスの活性部位を結合して共有修飾するための反応基、ならびに2)プローブ標識したタンパク質の検出、濃縮および同定のためのレポータータグ[S. A. Sieber et al., Chem. Commun. (Camb) 2006, 2311]。これまで、多くのABPPプローブに求電子性反応基が用いられており(Evans; 上記引用文献)、これにはフルオロホスホネート[Y. Liu et al., Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 14694]、スルホネートエステル[G .C. Adam et al., Nat. Biotechnol. 2002, 20, 805]、またはエポキシド[D. Greenbaum et al., Chem. Biol. 2000, 7, 569]が含まれる;これらは幾つかの異なるクラスの酵素の活性部位求核基に対する優先性を示す。細菌ABPPのために、本発明者らはβ−ラクトン類(2−オキセタノン類)に対する新規な反応基足場を選択した。特に、本発明者らはβ−ラクトン類を用いるABPPを原核細胞に適用して、細菌の生存性およびビルレンスにとって重要なものに殊に注目して専用のターゲット酵素を同定した。
E. coli 大腸菌
B. licheniformis バチルス・リケニフォルミス
L. welshimeri リステリア・ウェルシメリ
Mus musculus ハツカネズミ
B. subtilis 枯草菌
これらのファミリーはすべて、それらの触媒作用のための活性部位に求核性残基(CysまたはSer)を必要とし、これが求電子性β−ラクトン環を攻撃すると思われる。実際に、幾つかのタンパク質をそれぞれPMSFおよびセルレニンと共にプレインキュベートすると、その後のプローブ標識が阻止された(図13);これらは、それぞれセリンプロテアーゼ[J. C. Powers et al., Chem. Rev. 2002, 102, 4639]およびシステイン含有β−ケトアシルアシルキャリヤープロテインシンターゼ(KAS)[A. C. Price et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 6551]の既知の活性部位阻害物質である。さらに、S−ホルミルグルタチオンヒドロラーゼ(SFGH)についての基質阻害アッセイは、プローブ仲介により酵素活性が阻害されることを証明した(IC50=5μM)。活性部位を阻害することおよび機序の異なる酵素クラスを広範に含むことは、ABPPのための新規プロテオミクスツールとしてのβ−ラクトン類の新規な有用性を強調する。
細菌株、大腸菌(Escherichia coli)K12、バチルス・リケニフォルミス(Bacillus licheniformis)ATCC 14580、枯草菌(Bacillus subtilis)168、リステリア・ウェルシメリ(Listeria welshimeri)SLCC 5334 血清型6b、およびシュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)KT2440のプロテオームを、定常期に移行した1時間後に収穫した1Lの液体培養物から、13.000rpmでの遠心により調製した。すべての菌株をLB(Luria−Bertaniブロス)培地で増殖させた;ただし、リステリア・ウェルシメリはBHB(ブレインハートブロス)培地中に維持された。細菌細胞ペレットをPBSで洗浄し、20mLのPBSに再懸濁し、フレンチプレスにより細胞溶解した。真核細胞参照として、C3Hマウスの肝臓を2mLのPBS中でホモジナイズし、続いてBandelin Sonopulsを用いて4x15秒のパルス、最大パワーの70%で音波処理した。
プロテオーム試料をプローブ標識する前にPBS中に1mgタンパク質/mLの最終濃度に調整した。1D SDS−PAGEによる視覚化実験を全体積43μLで、アフィニティー濃縮のための実験を全体積1892μLで実施し、したがってCC試薬を添加した時点で全反応体積はそれぞれ50μLおよび2mLであった。プローブの添加により反応を開始し、室温で60分間インキュベートした。熱対照としてプロテオームを1μLの43% SDSにより95℃で6分間変性させ、室温に冷却した後、プローブを付与した。インキュベーション後、レポータータグ付きアジド試薬(分析用規模に13μMのローダミン−アジド、または調製用規模に20μMのローダミン−ビオチン−アジド)、続いて1mMのTCEPおよび100μMのリガンドを添加した。試料を穏やかにボルテックス撹拌し、1mM CuSO4の添加により環化付加を開始した。反応物を室温で1時間インキュベートした(Speers, J. Amer. Chem. Soc. 125 (2003), 4686)。
競合アッセイにおいて、100倍過剰のPMSFまたはセルレニンを、ベータ−ラクトン添加の15分前にプロテオームに添加した。
酢酸p−ニトロフェニルのSFGH仲介によるタンパク質分解によりp−ニトロフェノールが放出され、これを400nmでモニターすることができる。種々の濃度のベータ−ラクトンG2を、基質(2.4mM)および酵素(30nM)を含有する溶液に添加した。酵素の添加により反応を開始し、その後6分間モニターした。ベータ−ラクトン濃度に対する吸収の平均勾配(3つの独立した実験から)をプロットし、50%阻止濃度(IC50)を推定した。
連結型Dionex Ultimate 3000 LC−ThermoFinnegan LTQ−FT MSシステムを用いて、トリプシンペプチドをDionex C18 Nano Trap Column(100μm)に装入し、次いでタンデムMSによる分析のためのDionex C18 PepMap 100(3μm)カラム、続いて高分解能MSにより、溶離および分離した。
このタンパク質のリストはタンパク質のID、タンパク質の分子量(MW)、タンパク質が同定された反復実験(R)、最小P−値、最大Xcorr、およびそれぞれの反復実験にみられたペプチド数(NP)を示す。
MS分析の主要ヒットを、MS結果の内部対照として大腸菌においてInvitrogen(商標)Gateway(登録商標)技術を用いて組換え発現させた。ターゲット遺伝子を、対応するゲノムから、AccuPrime(商標)Pfx DNAポリメラーゼキットを用いるPCRにより、標準プロトコルで調製した65ngのゲノムDNAを用いて増幅させた。attB1フォワードプライマーおよびattB2リバースプライマーを設計して、Gateway(登録商標)技術に必要なattB−PCR生成物を得た:
プロテオームの細胞質ゾル画分および膜画分を別個に標識した。ただし、リステリア・ウェルシメリを除いて、膜画分は細胞質ゾルと比較してより低い強度および特異性の標識パターンを示した。
この実施例は、β−ラクトン類による黄色ブドウ球菌(S. aureus)のプロテオームのインビボ標識に関する。ベータ−ラクトン類を特定の濃度で、PBS 100μL中の約2x109cfuの定常期黄色ブドウ球菌に付与し、2時間インキュベートした。細胞をそれぞれ1mLのPBSで3回洗浄することにより、過剰のベータ−ラクトン類を除去した。次いで音波処理により細胞を溶解させた。図16Aは、選択したライブラリーメンバーで処理した後の黄色ブドウ球菌細胞質ゾルの蛍光ゲルを示す。ClpPを、仕上げ処理およびトリプシン消化後の調製用SDSゲルから質量分析により同定した。図16Bは、黄色ブドウ球菌についてベータ−ラクトンD3、E2およびG2のインビボ用量降下がベータ−ラクトンD3による強い標識を示すことを証明する。図16Cは、8.0μM濃度における選択性の増大を示す。この濃度でClpPはD3によってなお標識されるが、オフターゲットはほとんどみられない。
1)細菌株および真核細胞の組織培養
リステリア・ウェルシメリ(Listeria welshimeri)SLCC 5334 血清型6b、ならびにリステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)株EGDeおよびF2365をBHB(ブレインハートブロス)培地中に37℃で維持した。
分析用および調製用インビボ試験のために、リステリア菌を定常期まで増殖させ、定常期に入った後、4.000rpmで1時間の遠心により収穫した(分析試験用に1.5ml、調製試験用に15ml)。細胞ペレットをPBSで1回洗浄し、分析試験および調製試験用にそれぞれ100μLおよび500μLのPBSに再懸濁した。細胞懸濁液を種々の濃度のプローブと共に室温で2時間インキュベートした。プローブをDMSO原液から付与し、これにより最終溶液中でDMSOが2%を決して超えないようにした。調製実験のために、50μMのプローブを、PBSに再懸濁した細胞に添加した。インキュベーション後、細胞をPBSで3回、十分に洗浄して、過剰のプローブを上清から除去した。次いで100μL(500μL)のPBS中で、Bandelin Sonopulsを用いる音波処理により3x20秒のパルス、最大パワーの70%で細胞を溶解させた。
質量分析およびバイオインフォマティクスをJ Am Chem Soc 2008, 130, 14400(本明細書に援用する)の記載に従って実施した。要約すると、連結型LTQ−FT MSシステムで、トリプシンペプチドをLCにより分離し、タンデムMS、続いて高分解能MSにより分析した。フィルター設定によって改良したSEQUEST検索アルゴリズムを用いてタンパク質の同一性を解明した。
リステリア・モノサイトゲネスEGDeの一夜培養物を遠心により収穫し、等体積の新鮮なBHB培地に再懸濁した。1.5mLのエッペンドルフ試験管内で、400μLのBHB培地に4μLの再懸濁リステリア培養物および4μLの対応するベータ−ラクトン原液(DMSO中)を接種した。最終濃度は800μM、400μM、200μM、100μM、および対照としてのDMSOであった。すべての試験においてDMSOの量は培地の1%であった。混合した後、試験管を200rpmでの連続振とう下に37℃で16時間インキュベートした。次いで細胞を遠心し、上清をポアサイズ0.2μmのフィルターに通すことにより無菌濾過した。培養上清中のLLOの溶血活性を、J. Food Safety 1998, 18: 197-203(本明細書に援用する)に従い、若干の改変を行なって定量検査した。丸形ウェルを備えたNunclon(商標)96−ウェルプレートに、PBS中における上清の系列希釈液をウェル当たり100μL添加し、PBSに再懸濁した3% SRBC(ヒツジ赤血球)100μLと共に37℃で15分間、穏やかに振とうしながらインキュベートした。96−ウェルプレートを600rpmで5分間遠心し、無傷の赤血球がペレットを形成し始める最小希釈度を記録した。ラクトンを含まない対照を100%と設定した。緩衝液のみの対照および純BHB培地は溶血を生じなかった。
PI−PLC活性をリステリア−寒天上で、Ottaviani and Agosti(Heipha Diagnostika,ドイツ、エッペルハイム)に従って検査した。直径5.5mmの無菌円形Whatman(登録商標)card(No.1,Schleicher & Schuell)を寒天平板に乗せ、2.5μLの対応するラクトン/DMSO、および2.5μLのリステリア・モノサイトゲネスEGDeの定常期培養物(BHB培地中にOD600=0.13に希釈したもの)を接種した。37℃で17時間のインキュベーション後、ディスク上のコロニーの周囲の帯域の直径をノギスで精確に測定した。DMSO対照試験の直径を100%の活性に設定した。Microcal(商標)Origin 6.0により曲線当てはめを作成した。
6)ベータ−ラクトンU1の細胞毒性
HeLa細胞においてWST−1細胞増殖試験を用いて細胞毒性を判定した。トリプシン処理細胞を100μLずつ、無抗生物質培地と共に、Nunclon(商標)平底96−ウェルプレートにウェル当たり1・104細胞で接種した。HeLa細胞を24時間インキュベートした後、1mM、100μMおよび10μMのベータ−ラクトンU1、無毒性対照としてのDMSO、および100%致死対照としての1% Triton X−100を含有する、無抗生物質培地と交換した。すべての試験においてDMSO含量を1%に維持した。HeLa細胞を試験培地と共に24時間インキュベートし、次いで10μLのWST−1試薬を添加し、30分間のインキュベーション後に450nmにおける吸収を、630nmの基準波長でTECAN GENios Proマイクロプレートリーダーにより読み取った。
7)J774細胞の感染および細胞内増殖アッセイ
Nunclon(商標)平底96−ウェルプレート内で、ウェル当たり1・105のJ774細胞を100μLの90%DMEM培地(10%のFBSを含み、抗生物質を含まない)に接種した。24時間のインキュベーション後、得られた単層を100μLのPBSで1回洗浄し、90%DMEM培地(10%のFBSを含み、抗生物質を含まない)中のリステリア・モノサイトゲネスEGDe懸濁液100μLを、1mMのベータ−ラクトンU1またはDMSOと共に添加した。リステリア・モノサイトゲネスをベータ−ラクトン/DMSOと共に一夜培養して増殖させ、約106細胞/mLに再懸濁して感染多重度(MOI)0.5にした。氷上で細菌を15分間付着させた後、マクロファージに37℃で15分間感染させた;Molecular Microbiol. 2000, 35(6): 1286-1294(本明細書に援用する)の記載に従う。その後、感染した単層をそれぞれ100μLのPBSで2回洗浄し、10μg/mLのゲンタマイシンおよび1mMのベータ−ラクトンU1またはDMSOを含有する90%DMEM培地(10%のFBSを含む)を添加した。感染の0、3および5時間後、単層を再び100μLのPBSで2回洗浄し、無菌脱イオン水中の0.05% Triton X−100溶液250μLを2回添加することにより真核細胞を溶解させた。リステリア−寒天上で平板培養した系列希釈液のコロニー計数により細胞内細菌を定量した(Ottaviani and Agosti寒天,Heipha Diagnostika,ドイツ、エッペルハイム)。
Claims (29)
- 一般式(I)の化合物
R1は、下記のものであり:C3−16アルキル、C3−16アルケニル、C3−16アルキニル:これらはアリール、−OH、C 1−4 アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR 6 からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、および/またはこれらはO、SもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択される;−OH、C 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR 6 からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアリール環上で−OH、C 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR 6 からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいC7−12アラルキル、
R2は、Hであり、そして
R3とR4は一緒になって5−員または6−員炭素環式環を形成している]
またはその医薬的に許容できる塩;
または次式U1、D3、E2、G2またはS1のいずれかを有する化合物:
- R1はC4−14アルキル、C4−14アルケニル、C4−14アルキニル、またはフェニルであり、これらは置換されていないかまたはモノ置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1はC8−12アルキル、C8−12アルケニルまたはC8−12アルキニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R3とR4は結合して飽和6−員炭素環式環を形成している、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 細菌感染症または原虫感染症を治療、予防または改善するための医薬組成物であって、以下の化合物:
i) 一般式(I)の化合物
R1は、下記のものであり:C3−16アルキル、C3−16アルケニル、C3−16アルキニル:これらはアリール、−OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、および/またはこれらはO、SもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択される;−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアリール環上で−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいC7−12アラルキル、
R2は、Hであり、
R3は、下記のものであり:H;C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル:これらはアリール、−OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、および/またはこれらはO、SもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択される;−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアリール環上で−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいC7−12アラルキル、
R4は、HまたはC1−8アルキルであり、これはアリール、−OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、および/またはこれはO、SもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択され、
あるいは、R3とR4は一緒になって5−員または6−員炭素環式環を形成している]
またはその医薬的に許容できる塩;または
ii)次式U1、D3、E2、G2またはS1のいずれかを有する化合物:
またはその医薬的に許容できる塩、
を含む医薬組成物。 - 細菌感染症がリステリア症、脳神経麻痺、脳炎、髄膜炎、髄膜脳炎、膿瘍、心内膜炎、肺炎、コレラ、梅毒、炭疽病、らい病、腺ペスト、敗血症、敗血症性関節炎、骨炎、創傷部の炎症、臓器の炎症、フルンケル、カルブンケル、毒素ショック症候群、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群(SSSS)および乳腺炎からなる群から選択され、あるいは原虫感染症がマラリア、マラリア原虫関連ヘモグロビン尿症およびマラリア原虫関連下痢からなる群から選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 細菌感染症がグラム陽性細菌により起きる、請求項5または6に記載の医薬組成物。
- グラム陽性細菌がファーミキューテス(Firmicutes)およびアクチノバクテリア(Actinobacteria)からなる群から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- ファーミキューテス(Firmicutes)がリステリア属(Listeria)種、特にリステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)およびリステリア・ウェルシメリ(Listeria welshimeri);ブドウ球菌属(Staphylococcus)種、特に黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィチカス(Staphylococcus saprophyticus)、スタフィロコッカス・ラグダネンシス(Staphylococcus lugdunensis)、スタフィロコッカス・シュライフェリ(Staphylococcus schleiferi)およびスタフィロコッカス・カプレ(Staphylococcus caprae);連鎖球菌属(Streptococcus)種、特に肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、ヴィリダンス型連鎖球菌(Streptococcus viridans)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)およびストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae);腸球菌属(Enterococcus)種、特にエンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)およびエンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium);ならびに杆菌属(Bacillus)種、特にバチルス・リケニフォルミス(Bacillus licheniformis)、枯草菌(Bacillus subtilis)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、セレウス菌(Bacillus cereus)、バチルス・スリンギエンシス(Bacillus thuringiensis)およびバチルス・ラルヴェ(Bacillus larvae)からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- アクチノバクテリア(Actinobacteria)が、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)種、特に結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、ウシ型結核菌(Mycobacterium bovis)、らい菌(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)、マイコバクテリウム・カナサシイ(Mycobacterium kanasasii)、トリ型結核菌(Mycobacterium avium)、パラ結核菌(Mycobacterium paratuberculosis)、マイコバクテリウム・スクロフラセム(Mycobacterium scrofulaceam)、マイコバクテリウム・ミクロティ(Mycobacterium microti)、マイコバクテリウム・アフリカヌム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・カネッティイ(Mycobacterium canettii)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)、マイコバクテリウム・シミエ(Mycobacterium simiae)、マイコバクテリウム・シュルガイ(Mycobacterium szulgai)、マイコバクテリウム・ゼノピ(Mycobacterium xenopi)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・ケロネイ(Mycobacterium chelonei)およびマイコバクテリウム・マリナム(Mycobacterium marinum);ノカルジア・アステロイデス(Nocardia asteroids);ならびにロドコッカス・エクイ(Rhodococcus equi)からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 細菌感染症がグラム陰性細菌により起きる、請求項5または6に記載の医薬組成物。
- グラム陰性細菌がプロテオバクテリア(Proteobacteria)グループに属する、請求項11に記載の医薬組成物。
- プロテオバクテリア(Proteobacteria)が、ナイセリア属(Neisseria)種、特に淋菌(Neisseria gonorrhoeae)およびナイセリア・メニンギチジス(Neisseriameningitides);モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis);インフルエンザ菌(Hemophilus influenzae);クレブシエラ属(Klebsiella)種、特にクレブシェラ肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae);レジオネラ属(Legionella)種、特にレジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila);シュードモナス属(Pseudomonas)種、特に緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)およびシュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida);大腸菌(Escherichia coli);プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis);エンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloaceae);セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens);ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori);ならびにサルモネラ属(Salmonella)種、特に腸炎菌(Salmonella enteritidis)およびチフス菌(Salmonella typhi)からなる群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 細菌感染がバイオフィルムの形成を誘発するかまたはバイオフィルムの形成に関連する、請求項5または6に記載の医薬組成物。
- 細菌感染が、尿路感染、嚢胞性線維症における感染、中耳感染症、歯垢の形成、歯肉炎、カリエス、心内膜炎、カテーテル感染症、コンタクトレンズ関連の眼感染、および医療用インプラント関連の感染からなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 原虫感染症がアピコンプレックス(Apicomplexa)グループに属する原虫により起きる、請求項5または6に記載の医薬組成物。
- アピコンプレックス(Apicomplexa)がマラリア原虫属(Plasmodium)種、特に熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、四日熱マラリア原虫(Plasmodium malariae)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、卵形マラリア原虫(Plasmodium ovale)および二日熱マラリア原虫(Plasmodium knowlesi);リーシュマニア属(Leishmania)種、特に森林型熱帯リーシュマニア(Leishmania major)、熱帯リーシュマニア(Leishmania tropica)、エチオピアリーシュマニア(Leishmania aethiopica)、メキシコリーシュマニア(Leishmania mexicana)、ブラジルリーシュマニア(Leishmania braziliensis)、ドノバンリーシュマニア(Leishmania donovani)、小児リーシュマニア(Leishmania infantum)およびシャーガスリーシュマニア(Leishmania chagasi);トリパノソーマ属(Trypanosoma)種、特にトリパノソーマ・ブルーセイ(Trypanosoma brucei)、トリパノソーマ・クルージ(Trypanosoma cruzi)、トリパノソーマ・シミエ(Trypanosoma simiae)、トリパノソーマ・アビウム(Trypanosoma avium)、トリパノソーマ・コンゴレンセ(Trypanosoma congolense)、トリパノソーマ・エクイヌム(Trypanosoma equinum)、トリパノソーマ・エクィペルズム(Trypanosoma equiperdum)、トリパノソーマ・エバンシ(Trypanosoma evansi)およびトリパノソーマ・スイス(Trypanosoma suis);バベシア属(Babesia)種、特にバベシア・ミクロチ(Babesia microti)およびバベシア・ビゲミナ(Babesia bigemina);ならびにトキソプラズマ属(Toxoplasma)、特にトキソプラズマ・ゴンヂ(Toxoplasma gondii)からなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 化合物を経口;直腸;非経口:静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下もしくは関節内への注射もしくは注入によるものを含む;槽内;膣内;腹腔内;局所:散剤、軟膏剤、点滴剤もしくは経皮パッチによるものを含む;口腔;または口内もしくは鼻内スプレー剤により投与する、請求項5または6に記載の医薬組成物。
- 化合物を1種類以上の抗生物質および/または防腐薬と組み合わせて投与する、請求項5または6に記載の医薬組成物。
- 対象がヒトである、請求項5または6に記載の医薬組成物。
- テクニカルデバイスの表面におけるバイオフィルムの形成を阻止し、またはバイオフィルムを排除するための非療法使用であって、一般式(I)の化合物
R1は、下記のものであり:C3−16アルキル、C3−16アルケニル、C3−16アルキニル:これらはアリール、−OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、および/またはこれらはO、SもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択される;−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアリール環上で−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいC7−12アラルキル、
R2は、Hであり、
R3は、下記のものであり:H;C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル:これらはアリール、−OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、および/またはこれらはO、SもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択される;−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアリール環上で−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいC7−12アラルキル、
R4は、HまたはC1−8アルキルであり、これはアリール、−OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、および/またはこれはO、SもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択され、
あるいは、R3とR4は一緒になって5−員または6−員炭素環式環を形成している]
またはその塩、
の使用。 - テクニカルデバイスの表面におけるバイオフィルムの形成を阻止し、またはバイオフィルムを排除するための方法であって、一般式(I)の化合物
R1は、下記のものであり:C3−16アルキル、C3−16アルケニル、C3−16アルキニル:これらはアリール、−OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、および/またはこれらはO、SもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択される;−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアリール環上で−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいC7−12アラルキル、
R2は、Hであり、
R3は、下記のものであり:H;C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル:これらはアリール、−OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、および/またはこれらはO、SもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択される;−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアリール環上で−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいC7−12アラルキル、
R4は、HまたはC1−8アルキルであり、これはアリール、−OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、および/またはこれはO、SもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択され、
あるいは、R3とR4は一緒になって5−員または6−員炭素環式環を形成している]
またはその塩、
をテクニカルデバイスの表面またはその一部に適用することを含む方法。 - テクニカルデバイスを殺菌または抗菌清浄化するための方法であって、一般式(I)の化合物
R1は、下記のものであり:C3−16アルキル、C3−16アルケニル、C3−16アルキニル:これらはアリール、−OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、および/またはこれらはO、SもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択される;−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアリール環上で−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいC7−12アラルキル、
R2は、Hであり、
R3は、下記のものであり:H;C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル:これらはアリール、−OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、および/またはこれらはO、SもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択される;−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアリール環上で−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいC7−12アラルキル、
R4は、HまたはC1−8アルキルであり、これはアリール、−OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミド、アミノおよび−COOR6からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、および/またはこれはO、SもしくはNR5から選択される1以上のヘテロ原子またはヘテロ基により中断されていてもよく、R5は−Hまたは−C1−4アルキルから選択され、
あるいは、R3とR4は一緒になって5−員または6−員炭素環式環を形成している]
またはその塩、
をテクニカルデバイスの表面またはその一部に適用することを含む方法。 - テクニカルデバイスが、カテーテル、外科用器具、コンタクトレンズ、医療用インプラントおよび食品加工用具からなる群から選択される、請求項21に記載の使用。
- テクニカルデバイスが、カテーテル、外科用器具、コンタクトレンズ、医療用インプラントおよび食品加工用具からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- テクニカルデバイスが、カテーテル、外科用器具、コンタクトレンズ、医療用インプラントおよび食品加工用具からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 医療用インプラントが、薬物送達デバイス、補綴物、骨折整復具を保持するために骨の上もしくは内部に配置されるデバイス、歯科用インプラント、蝸牛インプラント、ペースメーカー、心臓弁置換体および人工関節からなる群から選択される、請求項24に記載の使用。
- 医療用インプラントが、薬物送達デバイス、補綴物、骨折整復具を保持するために骨の上もしくは内部に配置されるデバイス、歯科用インプラント、蝸牛インプラント、ペースメーカー、心臓弁置換体および人工関節からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 医療用インプラントが、薬物送達デバイス、補綴物、骨折整復具を保持するために骨の上もしくは内部に配置されるデバイス、歯科用インプラント、蝸牛インプラント、ペースメーカー、心臓弁置換体および人工関節からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
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