JP5571906B2 - 懸濁液から液相を抽出するデバイス - Google Patents

Description

本発明は、懸濁液から液相を抽出するための方法とデバイスに関する。本発明は、特に、血漿を分離することに適用される。

血液の細胞／血漿分離は、伝統的に、巨視的サイズのシステム内で遠心分離によって実行される。より最近では、微小流体技術も開発されてきている。

マイクロシステムの分野において、最も広範に使用される技術は濾過である。フィルタは流れに対して直角に置かれ、微粒子を保持するように最適化されたサイズの細孔を有することにより、液相の一部を回収できるようになる。生体液に適用される場合のこの技術の主たる限界は、所定の細胞（具体的には、血液中の赤血球）の変形性が高いことにある。特に、溶液が高度に濃縮されている場合、細孔は急速に目詰まりし、結局細胞は溶解する。

別の技術は、懸濁液をスパイラルまたはベンドの形態であるダクト内へ注入することにより、微小流体スケールで遠心分離する分離を実行することから成る。例えば、Ｃ．Ｂｌａｔｔｅｒｔ、Ｒ．Ｊｕｒｉｓｃｈｋａ、Ｉ．Ｔａｈｈａｎ、Ａ．Ｓｃｈｏｔｈ、Ｐ．ＫｅｒｔｈおよびＷ．Ｍｅｎｚ共著の論文「マイクロチャネルベンド構造を基礎とする微小流体血漿分離ユニット（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｂｌｏｏｄ ｐｌａｓｍａ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｍｉｃｒｏｃｈａｎｎｅｌ ｂｅｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）」ＩＥＥＥ ＥＭＢＳ、ハワイ、５月１２日−１５日（２００５年）、３８−４１ページ、は、ベンドを有するチャネル内に現出する遠心分離と、ベンド内に細いチャネルを有することに起因する「血漿分離」の現象とを組み合わせるデバイスについて記述している。分離は、接合部において血液の液相を抽出することに相当し、抽出は、主チャネルと細いチャネルとの間の大きな流量差による帰結である。このデバイスは、血漿の５％から１０％の抽出を可能にする。ヘマトクリット値９％に対して収率１５％の達成を可能にするこのデバイスの改良については、Ｃ．Ｂｌａｔｔｅｒｔ、Ｒ．Ｊｕｒｉｓｃｈｋａ、Ｉ．Ｔａｈｈａｎ、Ａ．ＳｃｈｏｔｈおよびＨ．Ｒｅｉｎｅｃｋｅ共著の論文「マイクロチャネルベンド構造の新規設計による血漿収率の向上（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐｌａｓｍａ ｙｉｅｌｄ ｂｙ ａ ｎｅｗ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｃｈａｎｎｅｌ ｂｅｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）」μＴＡＳ、東京、１１月５日−９日（２００６年）、３５９−３６１ページ、および文書ＵＳ ２００６／０２０４００に記述されている。

しかしながら、マイクロシステムにおける遠心分離技術の効用は、このような状態下で成長しかつ液体画分から分離されるべき粒子を混合させる傾向がある二次流れ（ディーンセル）によって制限される。この文脈に関しては、Ｓ．オオカワラ、Ｄ．ＳｔｒｅｅｔおよびＫ．オガワ共著の論文「曲がったマイクロチャネルにおける粒子濃度プロファイルの成長に関する数値的研究（Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ａ ｃｕｒｖｅｄ ｍｉｃｒｏｃｈａｎｎｅｌ）」Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６１（２００６年）、３７１４−３７２４ページ、およびＡ．Ｐ．ＳｕｄａｒｓａｎおよびＶ．Ｍ．Ｕｇａｚ共著の論文「多重渦のマイクロ混合（Ｍｕｌｔｉｖｏｒｔｅｘ ｍｉｃｒｏｍｉｘｉｎｇ）」ＰＮＡＳ（２００６年）、１０３、１９、７２２８−７２３３ページ、を参照することができる。

Ｓ．オオカワラ、Ｒ．ヒガシ、Ｄ．ＳｔｒｅｅｔおよびＫ．オガワ共著の論文「マイクロチャネルによるスラリの濃度および含有粒子の分類に関する実行可能性調査（Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｌｕｒｒｙ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｔａｉｎｅｄ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｂｙ ｍｉｃｒｏｃｈａｎｎｅｌ）」Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｊｏｕｒｎａｌ（２００４年）１０１、１７１−１７８ページ、では、遠心力と二次流れにより誘発される混合効果との平衡を利用して懸濁液から粒子を抽出する提案がなされている。

ある新生技術は、減耗ゾーンの抽出に存する。この技術は、真っ直ぐなダクト内へ注入される懸濁液内の粒子は、剪断力に起因して非均一な側方移動にさらされ、即ち、これにより、チャネルの縁に粒子が存在しないゾーンが出現し、続いて、濃度が均一である中央ゾーンを包囲して超凝集リングが生じるという事実を基礎とする。この技術の血漿抽出への適用は、Ｍ．Ｆａｉｖｒｅ、Ｍ．Ａｂｋａｒｉａｎ、Ｋ．ＢｉｃｋｒａｊおよびＨ．Ｓｔｏｎｅ共著の論文「微小流体デバイスにおける細胞の幾何学的集束：血漿分離へのアプローチ（Ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌ ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａ ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｄｅｖｉｃｅ：ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｓｅｐａｒａｔｅ ｂｌｏｏｄ ｐｌａｓｍａ）」Ｂｉｏｒｈｅｏｌｏｇｙ（２００６年）４３、１４７−１５９ページ、に記述されている。ヘマトクリット値１６％まで希釈されて毎時２００マイクロリットル（μＬ／時）で注入されるサンプルの場合、血漿の２４％が抽出される。

Ｊ．Ｐａｒｋ、Ｋ．Ｃｈｏ、Ｃ．Ｃｈｕｎｇ、Ｄ．Ｃ．ＨａｎおよびＪ．Ｋ．Ｃｈａｎｇ共著の論文「マイクロチャネルジオメトリを使用する全血からの連続的血漿分離（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｐｌａｓｍａ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｗｈｏｌｅ ｂｌｏｏｄ ｕｓｉｎｇ ｍｉｃｒｏｃｈａｎｎｅｌ ｇｅｏｍｅｔｒｙ）」ＩＥＥＥ ＥＭＢＳ、ハワイ、５月１２日−１５日（２００５年）、８−９ページ、は、マイクロチャネル内のベンドの高曲率ゾーン（角）を活用して減耗ゾーンが拡張される微小流体デバイスについて記述している。このデバイスは、体積２０マイクロリットル（μＬ）から毎分５０ナノリットル（ｎＬ／分）の流量で細胞の９９％を収集することを可能にする。

減耗ゾーン抽出技術の主たる限界は、これが不安定な現象を基礎としている点にある。流れに対して加えられる如何なる作用（例えば、血漿の抽出）も、流れの外乱を発生させる。さらに、減耗ゾーン現象は流れの状態（液粘度、粒子の流動学的特性）に依存する。

本発明は、先行技術による上述の欠点の少なくとも幾つかを呈示することなく、懸濁液を分離するための微小流体技術を提供することを目的とする。

上記目的を達成するために、本発明は、それ自体が既知である２つの効果、即ち、まずは、懸濁液を直線チャネル内へ注入する際に観察されるような、真っ直ぐなダクトの壁の近くにおける粒子凝集ピークの形成（これは、減耗ゾーン抽出のための上述の技術において使用される効果である）と、曲りダクトにおける、ディーンセルまたは渦として知られる二次流れの現出とを連結して利用する。

本発明によれば、分離用の懸濁液は、比較的長い直線チャネルを有する微小流体デバイス内へ注入され、前記直線チャネルは、凝集ピークが漸次壁の近くで確立されることを可能にし、これに続くより短いベンドは、２つの重畳されたディーンセルが確立されることを可能にし、これにより、液相と固相とが分離される。

本発明の文脈においては、事実上ディーン渦が分離に寄与する。即ち、この点が、このような渦の効果を好ましくないものと考える先行技術との概念的分岐となる。言い換えれば、伝統的手法は、専らディーン渦内の血球を駆動する粘性力を損なうほどの遠心力に注目するものであるが、本発明は、遠心力を損なうほど粘性力を優位にすることに存する、異なるまたは反対ですらある手法によるものである。従って、本発明によれば、懸濁液の粒子が単に駆動用流れの指標であって、前記流れに対する「独立性」を表すものではない状態が優勢となる。

本発明による方法は、特に分離用懸濁液が血液である場合、遠心力の利用を基礎とする伝統的手法より遙かに大きい可能性を有する。血球は極小であり、かつ密度は血漿のものに近く、遠心分離による分離を向上させる状態ではない。

従って、ある態様において、本発明は懸濁液から液相を抽出する方法を提供し、本方法は、前記懸濁液を、真っ直ぐである第１の部分と、曲線状である第２の部分とを呈するダクト内へ注入する工程と、前記ダクトの曲線部分からの出口において、前記懸濁液の粒子高濃度部分から空間的に分離される前記懸濁液の液体高濃度部分を抽出する工程を含み、本方法は、前記懸濁液の注入流量および前記ダクトの形状が、前記直進部分では、揚力によって粒子が前記ダクトの長手軸を中心とするリング内に超凝集され、かつ、前記曲線部分では、ディーン二次流れが前記リングを変形しかつ前記液体高濃度部分と前記粒子高濃度部分との間に空間分離を発生させるように選択されることを特徴とする。

本発明の有利な実施例においては、前記曲線部分の長さおよび曲率半径、ならびに前記懸濁液の流量は、ディーン二次流れが前記ベンドの内側に粒子の超凝集を発生させるように選択されてもよく、このような状態下では、前記懸濁液の液体高濃度部分は前記ベンドの外側から抽出されてもよい。遠心分離を基礎とする従来の方法では、懸濁液の液体高濃度部分はベンドの内側から抽出され、外側からは抽出されない点を観察することは興味深い。

本発明の１つの代替実施形態では、前記曲線部分の長さおよび曲率半径、ならびに懸濁液の流量は、ディーン二次流れがダクトの中央平面の近くに粒子の超凝集を発生させるように選択されてもよく、このような状態下では、前記懸濁液の液体高濃度部分は前記中央平面の上下から抽出されてもよい。

本発明の変形例においては、
・前記懸濁液の液体高濃度部分は、前記ダクトの曲線部分の端でのみ抽出されてもよい。

・前記懸濁液の液体高濃度部分を抽出するために、副ダクトの入口にフィルタ手段が設けられてもよい。

・ある変形例では、前記懸濁液の液体高濃度部分を抽出するための副ダクトは、曲部の外側で前記曲線部分と平行に、かつ前記曲線部分から懸濁液の粒子の通過を防止するフィルタ壁によって分離されて延びてもよい。

・前記曲線部分の長さおよび曲率半径、ならびに懸濁液の流量は、懸濁液の粒子がディーン二次流れにより僅か約４分の１サイクルに渡って引き込まれるように選択されてもよい。

・前記ダクトの直進部分の長さは、ダクトの長手軸を中心とするリング内の前記粒子の超凝集を最大化するように選択されてもよい。

・前記ダクトの直進部分の長さは、１ミリメートル（ｍｍ）から５０ｍｍまでの範囲内であってもよい。

・前記ダクトの直進部分は、ダクトの長手軸上に前記粒子の超凝集リングを凝集させるための狭窄部を呈してもよい。

・前記曲線部分は、１０゜から３６０゜までの範囲内、かつ好適には１６０゜から２００゜までの範囲内の曲げ角、および／または１０マイクロメートル（μｍ）から２ｍｍまでの範囲内の曲率半径を呈してもよい。

・ダクトの曲線部分における懸濁液の流れのディーン数は、１から１４０までの範囲内、かつ好適には１０から１００までの範囲内であってもよい。

・懸濁液は、血液であってもよい。

別の態様において、本発明は、懸濁液から液相を抽出するこのような方法を実施するための微小流体デバイスを提供し、本デバイスは、前記懸濁液の流れを運ぶための主ダクトであって、該ダクトは直進部分と曲線部分とを呈する、主ダクトと、前記懸濁液の液体高濃度部分を抽出するための副ダクトであって、該副ダクトは、前記主ダクトの曲線部分からの出口に位置決めされる、副ダクトと、を備え、本デバイスは、主ダクトの形状および副ダクトの配置が、前記懸濁液の適切な流量に対して、直進部分では、揚力がダクトの長手軸を中心とするリング内に粒子の超凝集を発生させ、曲線部分では、ディーン二次流れが前記リングを変形しかつ前記液体高濃度部分と前記粒子高濃度部分との間に空間分離を発生させ、かつ分離用懸濁液の前記液体高濃度部分の少なくとも一部は、前記粒子高濃度部分を除いて前記副ダクト内へ透通するように選択されることを特徴とする。

また本発明は、上述のような少なくとも２つの個別デバイスを直列に接続することによって構成される微小流体デバイスも提供する。

本発明の他の特徴、詳細および利点は、以下の説明を例として示される添付の図面を参照して読むことにより明らかとなる。

直線ダクトの長手軸を中心とするリング内に超凝集されている、懸濁液内の粒子の効果を示す。 この効果が、ディーン二次流れと組み合わされて懸濁液を分離できるようにする様を示す。 この効果が、ディーン二次流れと組み合わされて懸濁液を分離できるようにする様を示す。 本発明の有利な実施形態を構成するデバイスを示す図である。 本発明の代替実施形態を構成するデバイスを示す図である。 本発明の代替実施形態を構成するデバイスを示す図である。 本発明の代替実施形態を構成するデバイスを示す図である。 本発明の代替実施形態を構成するデバイスを示す図である。 本発明の代替実施形態を構成するデバイスを示す図である。 本発明の代替実施形態を構成するデバイスを示す図である。

先に説明したように、本発明は、粒子の懸濁液から液相を抽出する目的で、かつ主として無希釈の全血サンプルから血漿を抽出するために、２つの現象、即ち、直線チャネル内の横方向移動と、ベンド内の二次流れとを組み合わせて利用する。

先行技術では、血液が直線ダクト内を流れる場合、楕円体であって変形しやすい細胞である赤血球は、赤血球を壁から離れて移動させる傾向がある揚力を受けることが知られている。図１は、所定の距離を流れた後、長方形断面の直線ダクト１１内の血球の分布プロファイルが、壁に近く粒子が存在しないゾーン４１と、ダクトの長手軸を中心とする、血球が超凝集されているのが分かるリング４２と、血球の凝集が比較的均一でありかつリング４２における凝集より遙かに低い中央ゾーン４３と、を含むことを示す。

リング４２内の血球の超凝集は当初は存在しないが、流れの距離に伴って増大し、有用な限界距離において安定化する。前記限界距離は、懸濁液の特性（具体的には、その粒子濃度および粒子の変形性）および流れの特性に依存する。典型的には、微小流体型ダクトの場合、限界距離は約１ｍｍから５０ｍｍである。

図２Ａは、本発明による方法を実施するためのデバイスを示す図である。本デバイスは、本質的に、直線状である第１の部分１１と、曲線状である第２の部分１２とを有するダクト１０を備える。ダクトの曲線部分１２は、約１８０゜回転した後に２つの副ダクト、即ち、血漿（または、より正確には、血球が減耗され血漿が濃縮された血液部分３１）を抽出するためのベンドの外側のダクト２１、および血球が濃縮されている血液部分３２を集める、ベンドの内側のダクト２２へと二股に分かれる。

直進部分１１の入口（断面Ｓ１）では、流量を制御できるようにするシリンジプッシャまたはポンプによって注入された血液３０が実質的に均一である血球の凝集を呈するのに対して、曲線部分１２への入口では、超凝集リングの形成が可能になっている（断面Ｓ２）。

ダクトの曲線部分１２（断面Ｓ２、Ｓ３およびＳ４）では、ディーン二次流れが成長し得る。これらの流れは、遠心力と粘性力とが組み合わされた効果によって発生する。チャネル内では、液体の流れはポワズイユ型であり、これは、液体は壁付近よりも中心部でより速く流れることを意味する。従って、速度の二乗に比例する遠心力は、チャネル中央に位置づけられる液体分子（および液体が懸濁液である場合は粒子）に対してより強力である。故に、中央領域における分子および粒子は、ベンドの外側へ向かって移動し、チャネルの上部および底部におけるより遅い分子を内側へ押しやる傾向がある。具体的には、これは、反対方向へ回転しかつチャネルの中央平面ｍによって分離される、ディーン渦として知られる２つの渦４４の現出を誘発する。図２Ｂに示すように、二次流れは、ダクトに沿った本流の軸方向に対して垂直である。

ディーン流れは、粒子の超凝集リング４２を変形させる。図２Ａは、超凝集リング４２が曲線部分の始点（断面Ｓ１）からその真ん中（断面Ｓ２）を介してその端部（断面Ｓ３）に至る間に変わる様を示している。流れの状態が適切に選択されている場合、曲線部分１２の終わりでは、当初は超凝集リング４２を作り上げていた事実上全ての血球がベンドの内側ｉに纏めてグループ化され、ここで副ダクト２２によって収集されることが可能であり、一方で、前記ベンドの外側に位置づけられる血液部分は血漿濃度が高く、副ダクト２１を介して抽出される。

これは、二次流れがダクト１０内でファイン制御されていることを想定している。ディーン渦が十分に成長していなければ分離は発生せず、一方で渦が成長し過ぎであれば、先に分離された血漿高濃度部分と血球高濃度部分とを再び混合させる傾向がある。より正確には、懸濁液の粒子はディーン二次流れにより１サイクルだけ引き込まれることが好適である。実際には、この制御は流量を調整することによって実行され、一方で、デバイスの形状は変わらないままである。

血液の流量が図２Ａに示す例より僅かに多ければ、超凝集リング４２に加わる追加的変形が血球を纏めてダクトの中央平面ｍの近くへと運ぶ傾向のあることは理解されるであろう。このような状態下では、図７に示すように、異なる血液部分の「垂直」分離を実行することが可能である。しかしながら、この実施形態の実施は、重畳された３つの副ダクトを有する、よって技術的困難を呈するデバイスの製造を必要とすることから、より困難である。

ダクトの曲線部分１２における二次流れを特徴づけるパラメータは（無次元）ディーン数κであり、

で与えられる。ここで、
・Ｑは、懸濁液の注入流量であり、
・Ｒは、セクション１２の平均曲率半径であり、
・νは、懸濁液の動粘度であり、および
・Ｄ_ｈは、前記セクションの水力直径であって、

で与えられる。ここで、Ａは断面の面積であり、Ｕはその外周である。

１から１４０までの範囲内のκに関して、唯一のディーン渦ペアが現出する。しかしながら、本発明を実施するためには、１０≦κ≦１００を選択することが好適である。

流量Ｑは、概して、毎分１マイクロリットル（μＬ／分）から毎分１０ミリリットル（ｍＬ／分）までの範囲内である。低すぎる値は、十分に大きいディーン数へ到達できないようにし、一方で流量の上限は、本質的に接合部の製造に関連づけられる技術上の制約に依存する。シリコン製のマイクロシステムの場合、流量８００μＬ／分を超えることは困難であることが分かっている。より高い流量では、プラスチック材料を機械加工して製造される、より寸法の大きいデバイスに頼ることが必要であるように思われる。

曲率半径Ｒは、典型的には、１０μｍから２ｍｍまでの範囲内にある。下限は、分離デバイスの製造に関連づけられる技術上の制約によって与えられる。

水力直径Ｄ_ｈは、概して、数十マイクロメートルから１センチメートル（ｃｍ）までの範囲内にある。下限は、製造技術上の制約によって、かつ流れ内で懸濁液の粒子を運ぶ必要性によっても決定される。

動粘度は、分離用懸濁液の性質に依存する。血液の場合、その値は、患者に依存して４×１０^−６ｍ^２／秒から２５×１０^−６ｍ^２／秒までの範囲内にある。

ベンドの角度θは、ディーン渦が確立された状態になることを可能にするために１０゜を超えるものでなければならない。３６０゜を上回る角度（スパイラルダクト）は、二次流れが成長しすぎとなって懸濁液を分離する代わりに再度混合することを回避する意味で、本発明の実施では望ましくない。具体的には、θを１６０゜から２００゜までの範囲であるように選択すること、より具体的には、θ＝１８０゜を選択することが有利である。

概して、分離デバイスの幾何学的特性は先験的に決定される。次に、試験および／またはシミュレーションに基づいて、最適な分離の達成を可能にする流量Ｑが決定される。

図２では、単純化を理由に、超凝集リング４２内に位置づけられる血球のみが示されている。実際には、図１に示すように、チャネルの中央領域４３に無視できない血球部分が発見される。これらの血球はディーン渦によって分離されず、反対に、ダクトの断面全体に渡って分散する傾向がある。従って、分離は不完全である。分離を高めるためには、ダクトの直進部分１１内の幾何学的狭窄部１１０がリング４２内の血球の凝集を際立たせ得る、という事実を利用することが可能である（Ｍ．Ｆａｉｖｒｅらによる前述の論文を参照されたい）。図３はこれを示し、図３における参照数字４２０は、狭窄部１１０の下流における超凝集リングを指している。

理想的には、狭窄部１１０は可能な限り長く、かつ薄いものであるべきである。しかしながら、実際には、幅２０μｍ未満の狭窄部は血球を崩壊させる可能性がある。あらゆる状況下で、狭窄部の幅は概して、上流ダクトの幅の半分より少ないことが好適である。狭窄部の長さに関しては、より短い長さでは凝集効果が小さいことから、５０μｍより長いことが好適である。

ダクト１０の断面形状は、概して重要ではない。例えばこれは、正方形、長方形であってもよく、（円形断面は製造がより困難であるとしても）円形であってもよい。しかしながら、ダクトの形状が長方形である場合、高さ／幅のアスペクト比（但し、幅はベンドの平面における寸法として定義される）は数単位を超えないことが必要である。そうでなければ、ダクトの曲線部分に複数のディーン渦ペアが現出するが、これは、その場合の渦は制御がより困難であり、よって使用がより困難であることから望ましくない。

抽出用の副ダクト２１および２２は、必ずしも同じ幅ではない。これらの断面の比は、十分な血漿純度レベル並びに容認できる抽出収率を達成するように選択される。概して、血漿を抽出するための副ダクトは、血球を抽出するためのダクトより２倍から１０倍までの範囲で狭い。血球を抽出するためのダクトは、急速に目詰まりすることを回避するために、微細でありすぎないことを保証するように配慮されなければならない。

図３では明らかに認められないが、副ダクト２１および２２間の接合部２３は、到来する血球が崩壊しないように鋭い縁を呈してはならない。３０μｍ以上の曲率半径を有する、丸みのある接合部が推奨される。

抽出される血漿の純度を高めるために、図４に示すように、複数の個別のデバイスＤ１、Ｄ２が直列に接続されてもよい。例えば、第１の個別デバイスＤ１は、高収率で粗い分離を実行してもよく、一方で第２の個別デバイスＤ２は、このようにして抽出された血漿を続いて浄化する。

抽出される血漿の純度を高めるための別の選択肢は、図５に示すように、抽出用副ダクト２１への入口にフィルタパターン５０を有することである。ディーン渦により達成される部分的分離は、先行技術による既知のフィルタデバイスを使用する場合に発生するようなフィルタの急速な目詰まりを防止する。

フィルタパターンは、具体的には、約１．５０μｍで離隔される１つまたは複数のピラー列によって構成されてもよい（より正確には、ピラー間の距離は１μｍから３μｍまでの範囲内が適切である場合がある）。

図６Ａ、図６Ｂおよび図６Ｃは、ディーン渦の分離効果を濾波効果と組み合わせて利用する別のデバイスを示す。このデバイスでは、血漿を抽出するための副ダクト２１０は主ダクト１０の曲線部分１２に平行してその外側に延び、かつフィルタ壁５１（ピラーの列）によってそこから分離される。このような状態下では、二次流れによって引き込まれる血球はベンドの内側で凝集状態になり、一方で血漿は、フィルタ壁を介して抽出ダクト２１０へと自由に流れることができる。従って、このようなデバイスでは、分離は曲線部分１２の全長に渡って発生する。

本発明によるデバイスは、超小型電子技術から取り入れられるフォトエッチング技術を使用して製造することができる。このような技術は既知であって完全に理解され、かつ高精度エッチングを保証することができる。製造ステップは、下記の通りであってもよい。まず、例えばシリコン基板である基板が酸化珪素の沈殿物内に覆われ、次に感光性樹脂の層内に覆われる。次に樹脂は、所望されるパターンを有するマスクへ暴露される。酸化珪素は、残りの樹脂層を介してエッチングされる。次に、樹脂が除去される。基板全体上に熱酸化物の新しい層が蒸着され、次にこれがアノードシーリングによって覆われる。

本デバイスは、ポリマから製造することも可能である。まず、シリコンまたはガラスの裏層に感光性樹脂のパターンを有する型が製造される。次に、裏層にポリマが蒸着され、硬化され、型から外されて覆われる。

また、プラスチック材料（例えば、ポリカーボネート）製の裏層を機械加工することによるマクロ製造を予見することも可能である。

上述の全ての製造技術において、接続は、適切かつ生体適合性のある細管（ポリエチルエーテルケトン、シリカ、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン製）を使用して行われる。

Claims (16)

1. 懸濁液から液相を抽出するための微小流体デバイスであって、
   ・前記懸濁液の流れを運ぶための主ダクト（１０）であって、直進部分（１１）と曲線部分（１２）とを呈する、主ダクト（１０）と、
   ・前記懸濁液の粒子高濃度部分から空間的に分離される前記懸濁液の液体高濃度部分を抽出するための副ダクト（２１）であって、前記主ダクトの曲線部分からの出口に位置決めされる、副ダクト（２１）と、を備え、
   前記デバイスは、前記主ダクトの形状および前記副ダクトの配置が、前記懸濁液の適切な流量に対して、
   ・前記主ダクトの直進部分（１１）の長さは、１ｍｍから５０ｍｍまでの範囲内であり、前記直進部分では、揚力が前記主ダクトの長手軸を中心とするリング（４２）内に粒子の超凝集を発生させ、
   ・前記曲線部分では、ディーン数が１から１４０までの範囲内であるディーン二次流れ（４４）が前記リングを変形しかつ前記液体高濃度部分と前記粒子高濃度部分との間に空間分離を発生させることにより、
   ・前記懸濁液の前記液体高濃度部分の少なくとも一部（３１）は、前記粒子高濃度部分を除いて前記副ダクト（２１）内へ透通するように選択されることを特徴とする微小流体デバイス。
2. 前記曲線部分の長さおよび曲率半径、ならびに前記懸濁液の流量は、ディーン二次流れが前記曲線部分の内側（ｉ）に粒子の超凝集を発生させるように選択され、かつ前記懸濁液の液体高濃度部分は前記曲線部分の外側（ｏ）から抽出される、請求項１記載の微小流体デバイス。
3. 前記曲線部分の長さおよび曲率半径、ならびに前記懸濁液の流量は、前記ディーン二次流れが前記主ダクトの中央平面（ｍ）の近くに粒子の超凝集を発生させるように選択され、かつ前記懸濁液の液体高濃度部分は前記中央平面の上下から抽出される、請求項１記載の微小流体デバイス。
4. 前記懸濁液の液体高濃度部分は、前記ダクトの曲線部分（１２）の端でのみ抽出される、請求項１から３のいずれか一項に記載の微小流体デバイス。
5. 前記懸濁液の液体高濃度部分を抽出するために、副ダクト（２１）の入口にフィルタ手段（５０）が設けられる、請求項１から４のいずれか一項に記載の微小流体デバイス。
6. 前記懸濁液の液体高濃度部分を抽出するための副ダクト（２１０）は、曲部の外側で前記曲線部分と平行に、かつ前記曲線部分から前記懸濁液の粒子の通過を防止するフィルタ壁（５１）によって分離されて延びる、請求項１から３のいずれか一項に記載の微小流体デバイス。
7. 前記曲線部分の長さおよび曲率半径、ならびに前記懸濁液の流量は、前記懸濁液の粒子が前記ディーン二次流れにより僅か４分の１サイクルに渡って引き込まれるように選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の微小流体デバイス。
8. 前記ダクトの直進部分（１１）の長さは、前記ダクトの長手軸を中心とするリング（４２、４２０）内の前記粒子の超凝集を最大化するように選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の微小流体デバイス。
9. 前記主ダクトの直進部分（１１）は、前記主ダクトの長手軸上に前記粒子の超凝集リング（４２０）を凝集させるための狭窄部（１１０）を呈する、請求項１から８のいずれか一項に記載の微小流体デバイス。
10. 前記曲線部分（１２）は、１０゜から３６０゜までの範囲内の曲げ角を呈する、請求項１から９のいずれか一項に記載の微小流体デバイス。
11. 前記曲線部分（１２）は、１６０゜から２００゜までの範囲内の曲げ角を呈する、請求項１０に記載の微小流体デバイス。
12. 前記曲線部分（１２）は、１０μｍから２ｍｍまでの範囲内の曲率半径を呈する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の微小流体デバイス。
13. 前記主ダクトの曲線部分における懸濁液の流れのディーン数は、１０から１００までの範囲内である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の微小流体デバイス。
14. 前記懸濁液は血液である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の微小流体デバイス。
15. 前記主ダクトの水力直径Ｄ_ｈは、数十マイクロメートルから１センチメートルまでの範囲内にある請求項１から１４のいずれか一項に記載の微小流体デバイス。
16. 請求項１から１５のいずれか一項に記載の第１の微小流体デバイスと、
    前記第１の微小流体デバイスに直列に接続された請求項１から１５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの第２の微小流体デバイスとによって構成される微小流体システム。

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