JP5564050B2 - 抗ウイルス薬の効能促進剤としての新規なアミド化合物 - Google Patents
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Description
の突然変異と組み合わさると、また、ネルフィナビル、フォサムプレナビルおよびサキナビルに対する耐性も生じさせ、そしてI84Vは使用可能なあらゆるプロテアーゼ阻害剤に対する耐性の一因になる。ロピナビルに対する完全な耐性に関連しているのはそのような突然変異の中の1つのみではなく、各々が部分的耐性の一因になっていて、存在する数種の突然変異が一緒になって耐性を生じさせている可能性がある。リトナビルに対する耐性が存在する状況ではインジナビルへの反応は起こらない可能性がある。
R1は、5−チアゾリルまたは3−ピリジニルであり、
R2は、イソブチル、2,2−ジメチルプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルまたはシクロヘキシルメチルであり、
R3は、場合により1個以上のハロゲン、トリフルオロメチル、C1−6−アルキルまたはC1−6−アルコキシ(場合により前記アルコキシ基の中の2個が互いに連結して5員もしくは6員環を形成していてもよい)で置換されていてもよいフェニル;ヘテロアリール;場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよいC3−7−シクロアルキル;場合によりヘテロアリールで置換されていてもよいC1−6−アルキル;−O−CH2−(ヘテロアリール)である]
で表される化合物、これらの塩および立体異性体形態物である。
族体、例えば1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、2−メチル−1−ブチル、2−メチル−1−ペンチル、2−エチル−1−ブチル、3−メチル−2−ペンチルなどを包含する。とりわけ興味の持たれるC1−6アルキルはC1−4アルキル、特にイソブチルである。
または中間体の同じ基本的分子構造を有する他の鏡像異性体もジアステレオマー形態物も実質的に含有しない異性体であると定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも80%(即ち、1つの異性体が最小限で90%でありそして他の可能な異性体が最大限で10%である)から立体異性体過剰度が100%(即ち、1つの異性体が100%でありそして他の異性体がゼロである)の化合物もしくは中間体、より特別には立体異性体過剰度が90%から100%、更により特別には立体異性体過剰度が94%から100%、最も特別には立体異性体過剰度が97%から100%の化合物もしくは中間体に関する。用語「鏡像異性体的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」も同様な様式で理解されるべきであるが、それぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
て成る組み合わせを提供し、ここで、前記式(I)で表される化合物はC12であり、そしてここでは、前記HIV抗ウイルス薬を例えばヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、例えばジドブジン(AZT)、ジダノシン(ddI)、ザルシタビン(ddC)、ラミブジン(3TC)、スタブジン(d4T)、エムトリシタビン(FTC)、アバカビル(ABC)、アプリシタビン(AVX−754)、エルブシタビン(ACH−126,443)、ホスファジド、KP−1461、MIV−210、ラシビル(PSI−5004)など、または非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、例えばデラビルジン(DLV)、エファビレンズ(EFV)、ネビラピン(NVP)、カプラビリン(CPV)、カラノリドA、ダピビリン(TMC120)、エトラビリン(TMC125)、リルピビリン(TMC278)、アロブジン(MIV−310)、UC−781など、またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NtRTI)、例えばテノフォビルおよびテノフォビルジソプロキシルフマレート(TDF)など、またはトランス活性蛋白質の阻害剤、例えばTAT阻害剤、例えばRO−5−3335、BI−201など、REV阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル(RTV)、サキナビル(SQV)、ロピナビル(ABT−378またはLPV)、インジナビル(IDV)、アムプレナビル(VX−478)、TMC−126、ネルフィナビル(AG−1343)、アタザナビル(BMS−232632)、ダルナビル(TMC−114)[現在Prezista(商標)として市販]、SPI−256、フォサムプレナビル(GW433908またはVX−175)、P−1946、MK−8122(PPL−100)、チプラナビル(PNU−140690)、または化学名が(1−ベンジル−3−{[2−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステルであるプロテアーゼ阻害剤など、またはウイルスのインテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル(MK−518)、エルビテグラビル(GS−9137、JTK−303)、BMS−538,158など、または侵入阻害剤[融合阻害剤(例えばT−20またはエンフビルチド、T−1249)、付着阻害剤およびコレセプター阻害剤が含まれ、後者にはCCR5拮抗剤およびCXR4拮抗剤(例えばAMD−3100)が含まれ、侵入阻害剤の例はPRO−140、PRO−542、TBR−220(TAK−220)、TBR−652(TAK−652)、ビクリビロック(SCH−417,690)、TNX−355、マラビロック(UK−427,857)、BMS−488,043、BMS−806である]、成熟阻害剤、例えばベビリマット(PA−457)など、リボヌクレオチド系還元酵素阻害剤(細胞阻害剤)、例えばヒドロキシ尿素など、または前記いずれかの組み合わせから選択する。
に構築するか或は同時、個別または逐次的に用いる目的で構築するかに拘わらず、通常の無毒の製薬学的に許容される担体、アジュバントおよび賦形剤を含有する投薬単位製剤として、経口(懸濁液、カプセル、錠剤、小袋、溶液、懸濁液、乳液を包含)、舌下、非経口(皮下注射、静脈内、筋肉内、皮内注射または点滴技術を包含)、局所、直腸(座薬を包含)、膣、移植貯留層経由で投与可能である。
溶液、または適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤、例えば無菌性で無刺激性の固定油(合成モノ−もしくはジグリセリドを包含)および脂肪酸(オレイン酸を包含)などを用いることで実施可能である。
容される塩をt1/2、Cmin、Cmax、Css、例えば12時間時のAUCまたは例えば24時間時のAUCから選択したHIV阻害剤の薬物動態変数の中の少なくとも1つを向上させる化合物として使用することに関するが、但し前記使用の実施がヒトの体の中でも動物の体の中でもないことを条件とする。
ようにする。更に別の態様では、毎日または毎週共投与する場合の1回分当たりの量をHIV阻害剤の量が約100から約400mgで式(I)で表される化合物の量が約40から約100mgになるようにする。
本発明の化合物に抗ウイルス活性に関する試験を細胞検定法で受けさせ、それを以下の手順に従って実施した。
LTR−EGFPと表示し、これは調査化合物の抗HIV活性をインビトロで評価する目的で使用可能である。HIV−1に感染した細胞では、LTRプロモーターを上方調節して最終的にGFPレポーター産生の刺激をもたらすTat蛋白質が産生されることで、進行するHIV感染を蛍光分析で測定することができる。同様にして、MT4細胞にもGFPおよび構成サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターによる改変を受けさせる。前記細胞系をMT4 CMV−EGFPと表示し、これは調査化合物の細胞毒性をインビトロで評価する目的で使用可能である。この細胞系では、GFP濃度が感染したMT4
LTR−EGFP細胞のそれと同等である。細胞毒性のある調査化合物は模擬感染MT4
CMV−EGFP細胞のGFP濃度を低下させる。
細胞内組織調製をGorrod他[Xenobiotica、5、453−462頁(1975)]に従って組織を機械的に均一にした後に遠心分離にかけることで行う。ヒト肝組織を氷冷0.1MのTris−HCl(pH7.4)緩衝液に入れて濯ぐことで余分な血液を洗い流す。次に、組織を吸い取りで乾燥させ、重量を測定した後、外科用ハサミで粗く切断する。その組織片を3倍体積の氷冷0.1M燐酸塩緩衝液(pH7.4)に入れてテフロン製乳棒が備わっているPotter−S(Braun、イタリア)またはSorvall Omni−Mixホモジナイザーのいずれかを用いて7x10秒間均一に
する。両方の場合とも、均一化過程中にその容器を氷の中/上に維持する。組織ホモジネートにSorvall遠心分離機またはBeckman超遠心分離機を用いた9000xgの遠心分離を4℃で20分間受けさせる。その結果として得た上澄み液を−80℃で貯蔵してもよく、それを「S9」と表示する。そのS9画分にBeckman超遠心分離機を用いた100,000xgの遠心分離を4℃で60分間受けさせる。その結果として得た上澄み液を注意深く吸引し、一定分量に分けて、「サイトゾル」と表示する。沈澱物を0.1Mの燐酸塩緩衝液(pH7.4)に入れて最終体積が元々の組織重量0.5g当たり1mlになるように再懸濁させて、それを「ミクロソーム」と表示する。細胞内画分の全部を一定分量に分け、液体窒素に入れて直ちに凍結させた後、使用時まで−80℃で貯蔵する。
様々なCYP P450アイソザイムによる試験化合物代謝の阻害の測定を特定の基質を蛍光分子に変える大腸菌発現蛋白質(3A4、2C9、2D6、1A2および2C19)を用いて実施した(表6)。その蛍光分子の測定を蛍光プレート読み機[Victor2(Wallac)またはFluoroskan(Labsystems)]を用いて実施した。酵素反応を阻害する化合物は結果として蛍光シグナルを低下させるであろう。CYP P450酵素を会社内で調製するか或は商業的に購入して、−80℃で貯蔵した。表4に結果を要約する。
ダルナビル(現在Prezista(商標)として市販されているTMC 114)および試験効能促進剤化合物を燐酸カリウム緩衝液(pH7.4)に入れて懸濁させておいたヒト肝臓ミクロソーム(「ミクロソーム」画分、蛋白質濃度が1mg/ml)にダルナビルが3μMで試験化合物が3μMの最終反応混合物濃度になるように加えた。効能を促進させない並行反応では試験化合物を添加しなかった。
「効能促進能力」(=当該化合物がダルナビルの薬物動態を向上させる能力)をインビボで試験する目的で、代表例の化合物C12をオスビーグル犬のグループ(n=3)に体重1kg当たり5mgの量で経口投与(例えばPEG400またはPEG400/30%の食塩水またはHpβCDの如き適切な媒体に入れて)で与えてから15分後にダルナビルを体重1kg当たり5mg投与した。経口投与を強制飼養で実施した。前記犬を常に自由にしかつ絶えず水が飲めるようにした。1回分投与してから0(=投与前)、0.5、
1、2、4、7および24時間後に血液サンプルを頸静脈から採取した。そのサンプルを1900xgの遠心分離に5℃で10分間かけることで血漿を分離した。分離した血漿を血液採取から2時間以内に冷凍庫に入れて貯蔵した。常に血液および血漿サンプルを溶融氷の上に置きかつ光から防護した。個々の血漿サンプルにダルナビルおよび効能促進剤化合物に関する分析をLC−MS/MSで受けさせた。ダルナビルに関する薬物動態パラメーターの計算を無隔壁分析、WinNonLinソフトウエアバージョン5.0(Pharsight)を用いて実施して、表8に示す。示した値は3匹の犬の平均値である。フォールドチャンジ(fold change)(FC)値は、ダルナビルを5mg/kgのみ与えた対照実験との差を示している。
反応体を商業源から購入して、受け取ったまま用いた。薄層クロマトグラフィーをシリカゲル60 F254プレート(Merck)を用いて実施した。LC−MS分析を下記の方法の中のいずれか1つを用いて実施した。化合物C1−27が示したデータを表1に挙げる(上を参照)。
HPLC装置:Waters Alliance 2695(ポンプ+オートサンプラー)、Waters 996(光ダイオードアレイ検出器)
カラム:Waters XTerra MS C18 2.5μm 50x4.6mm
温度:55℃
可動相:A:10mMのHCOONH4+H2O中0.1%のHCOOH
B:CH3CN
勾配:0分:Bが15%、3分:Bが95%、4.2分:Bが95%
平衡時間:1.2分
流量:2ml/分
注入体積:0.5mg/mlの溶液を5μl
MS検出器:Waters ZQ
イオン化:正および負モードのエレクトロスプレー
HPLC装置:Waters Alliance 2790(ポンプ+オートサンプラー)、Waters 996(光ダイオードアレイ検出器)
カラム:Waters SunFire C18 3.5μm 100x4.6mm
温度:55℃
可動相:A:10mMのNH4OOCH+H2O中0.1%のHCOOH
B:アセトニトリル
勾配:0分:Bが5%、5.4分:Bが95%、7.2分:Bが95%
平衡時間:1.8分
流量:1.5ml/分
注入体積:0.5mg/mlの溶液を5μl
MS検出器:Waters LCT
イオン化:正および負モードのエレクトロスプレー
式(I)で表される化合物の調製を以下に示す一般的方法に従って実施し、その例をC12の合成に関して記述する詳細な手順で示す。
Claims (15)
- 式
R1は、5−チアゾリルまたは3−ピリジニルであり、
R2は、イソブチル、2,2−ジメチルプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルまたはシクロヘキシルメチルであり、
R3は、場合により1個以上のハロゲン、トリフルオロメチル、C1−6−アルキルまたはC1−6−アルコキシ(場合により前記アルコキシ基の中の2個が互いに連結して5員もしくは6員環を形成していてもよい)で置換されていてもよいフェニル;単環式ヘテロアリール環系かまたは2つの5員若しくは2つの6員の縮合芳香族環を含む二環式のヘテロアリール環系(前記環系は窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、前記のヘテロ原子は場合によりC 1-6 アルキルで置換されていてもよい);場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよいC3−7−シクロアルキル;場合によりヘテロアリールで置換されていてもよいC1−6−アルキル;−O−CH2−(ヘテロアリール)である]
で表される化合物、これの塩および立体異性体形態物。 - R1が5−チアゾリルであり、R2がイソブチルでありそしてR3がキノキサリルである請求項1記載の化合物。
- 薬剤として用いるための請求項1−3のいずれか1項記載の化合物。
- 抗ウイルス薬の効能を促進させる薬剤を製造するための請求項1−3のいずれか1項記載化合物の使用。
- a)請求項1−3のいずれか1項記載の化合物、および
b)HIV阻害剤またはこれの製薬学的に許容される塩、
を含有して成る組み合わせ物。 - 前記HIV阻害剤がN−[(2S,3R)−4−[(4−アミノフェニル)−スルホニ
ル(2−メチルプロピル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−フェニル−ブタン−2−イル]カルバミン酸[(1R,5S,6R)−2,8−ジオキサビシクロ[3.3.0]オクト−6−イル]または(1−ベンジル−3−{[2−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステルである請求項6記載の組み合わせ物。 - 前記化合物が1S−2R−{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸チアゾール−5イルメチルエステルでありそして前記HIV阻害剤がN−[(2S,3R)−4−[(4−アミノフェニル)−スルホニル(2−メチルプロピル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−フェニル−ブタン−2−イル]カルバミン酸[(1R,5S,6R)−2,8−ジオキサビシクロ[3.3.0]オクト−6−イル]または(1−ベンジル−3−{[2−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステルである請求項7記載の組み合わせ物。
- 薬剤として用いるための請求項6−8のいずれか1項記載の組み合わせ物。
- HIV感染を治療または予防する薬剤を製造するための請求項6−8のいずれか1項記載組み合わせ物の使用。
- 前記式(I)または(II)で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩のいずれかの量が前記HIV阻害剤が示す生物学的利用能を前記HIV阻害剤を単独で投与した時の生物学的利用能に比べて臨床的に向上させるに充分である請求項6−9のいずれか1項記載組み合わせ物。
- 前記式(I)または(II)で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩のいずれかの量がt1/2、Cmin、Cmax、Css、12時間時のAUCまたは24時間時のAUCから選択される前記HIV阻害剤が示す薬物動態変数の中の少なくとも1つを前記HIV阻害剤を単独で投与した時の前記少なくとも1つの薬物動態変数に比べて向上させるに充分である請求項6−9のいずれか1項記載組み合わせ物。
- 請求項6−9のいずれか1項記載の組み合わせ物および製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る製薬学的組成物。
- 請求項1−3のいずれか1項記載の式(I)または(II)のいずれかで表される化合物およびHIV阻害剤またはこれの製薬学的に許容される塩をHIV治療で同時、個別または順次用いるための組み合わせ製剤として含有する製品。
- 前記HIV阻害剤がN−[(2S,3R)−4−[(4−アミノフェニル)スルホニル−(2−メチルプロピル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−フェニル−ブタン−2−イル]カルバミン酸[(1R,5S,6R)−2,8−ジオキサビシクロ[3.3.0]オクト−6−イル]または(1−ベンジル−3−{[2−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステルである請求項14記載の製品。
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