JP5547709B2 - 非−ホジキンリンパ腫の治療のための、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びドキソルビシンと組み合わせた、増加した抗体依存性細胞障害活性(adcc)を有するii型抗−cd20抗体の使用 - Google Patents
非−ホジキンリンパ腫の治療のための、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びドキソルビシンと組み合わせた、増加した抗体依存性細胞障害活性(adcc)を有するii型抗−cd20抗体の使用 Download PDFInfo
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Description
CD20分子(ヒトB-リンパ球-制限分化抗原又はBp35とも称される)は、前-B及び成熟Bリンパ球上に位置する約35 kDの分子量を有する疎水性膜貫通型タンパク質である (Valentine, M.A.他, J. Biol. Chem. 264(19) (1989) 11282-11287; 及びEinfield, D,A,他, EMBO J. 7(3) (1988) 711-717)。CD20は、末梢血又はリンパ器官由来のB細胞の90%超の表面上に見られ、初期の前B細胞発生中に発現され、形質細胞分化まで残存する。CD20は、正常なB細胞及び悪性B細胞上に存在する。特に、CD20は、B細胞非-ホジキンリンパ腫(NHL)の90%超に発現されるが (Anderson, K.C.他, Blood 63(6) (1984) 1424-1433))、造血幹細胞、前B細胞、正常血漿、又は他の正常組織上には見られない (Tedder, T.F.他, J, Immunol. 135(2) (1985) 973-979)。
本発明は、CD20発現癌の治療のための医薬の製造のための、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びドキソルビシンから成る群より選ばれる1以上の化学療法剤と組み合わせた、増加した抗体依存性細胞障害活性(ADCC)を有するII型抗-CD20抗体の使用を含む。
用語「抗体」は、抗体の様々な形態を包含するが、全抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体又は組換え抗体のような遺伝子操作によって作製された抗体、並びに本発明の特性が保持されている限り、かかる抗体のフラグメントに限定されない。本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、単一アミノ酸組成物の抗体分子の調製を言う。従って、用語「ヒトモノクローナル抗体」は、生殖細胞免疫グロブリン配列から得られた可変及び定常領域を有する単一結合特異性を示す抗体を言う。1つの実施態様において、ヒトモノクローナル抗体は、不死細胞に融合したヒトの重鎖導入遺伝子及びヒトの軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する、トランスジェニック非-ヒト動物、例えばトランスジェニックマウスから得られたB細胞を含むハイブリドーマによって産生される。
1) 上記アッセイは、該抗体の抗原結合領域によって認識される標的抗原を発現することが知られている標的細胞を使用する;
2) 上記アッセイは、エフェクタ細胞としての、無作為に選択された健常ドナーの血液から単離されたヒト末梢血単核細胞 (PBMC) を使用する;
3) 上記アッセイは、以下のプロトコールに従って実行される:
i)PBMCは、標準的な濃度遠心法を用いて単離し、RPMI細胞培養培地中で5 x 106細胞/mlで懸濁する;
ii)標的細胞は標準的な組織培養法によって増殖し、90%超の生存性で指数成長相から採取し、RPMI細胞培養培地で洗浄し、100μCiの51Cr標識し、細胞培養培地で2回洗浄し、105細胞/mlの濃度の細胞培養培地に再懸濁する;
iii)100μlの上記の最終標的細胞懸濁液を96-ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに移す;
iv)抗体は、細胞培養培地中4000 ng/ml〜0.04 ng/mlに段階的希釈し、50μlの得られた抗体溶液を96-ウェルマイクロタイタープレートの標的細胞に加え、上記の濃度範囲全体をカバーする3点での様々な抗体濃度を試験する;
v)最大放出(MR)対照について、抗体溶液(上記のiv)の代わりに、標識した標的細胞を含むプレート中の3個の追加のウェルを50μlの2%(VN)非イオン界面活性剤水溶液(Nonidet, Sigma, St. Louis)を加える;
vi)自発的放出(SR)対照について、抗体溶液(上記のiv)の代わりに、標識した標的細胞を含むプレート中の3個の追加のウェルを50μlのRPMI細胞培養培地を加える;
vii)96-ウェルマイクロタイタープレートは次いで、1分間50 x gで遠心し、4℃で1時間インキュベートする;
viii)50μlのPBMC懸濁液(上記のI)を各ウェルに加え、エフェクタ:標的細胞を25:1の割合で得、プレートを37℃4次間、5% CO2雰囲気下でインキュベータ中に置く;
ix)各ウェルからの細胞無しの上清を採取し、実験的に放出された放射活性(ER)をガンマカウンタを用いて定量する;
x)特定の溶解物のパーセンテージは、式(ER-MR)/(MR-SR) x 100(ERは、抗体濃度について定量された平均的放射活性(上記のix参照)であり、MRは、MR対照(上記のv参照)について定量された平均放射活性(上記のix参照)であり、SRは、SR対照(上記のvi参照)について定量された平均放射活性(上記のix参照)である)に従う各抗体濃度について計算する;
4) 「増加したADCC」は、上記の試験された抗体濃度範囲内で観察された特定の溶解物の最大パーセンテージの増加か、及び/又は上記の試験された抗体濃度内で観察された特定の溶解物の最大パーセンテージの半分を達成するために必要とされる抗体濃度の減少と定義される。ADCCの増加は、当業者に公知の同一の標準的な産生、精製、形成及び保存法を用いて同種の宿主細胞によって産生された同一の抗体が介在する上記アッセイを用いて測定されたADCCに対するものであって、GnTIIIを過剰発現するように作製された宿主細胞によって産生されたのではないADCCに対するものである。
に加えて放射性医薬が使用されてよい。放射線のソースは、治療さるべき患者に外部又は内部のいずれかでよい。ソースが患者に対して外部の場合には、治療は外部ビーム放射線療法(EBRT)として知られている。放射線のソースが患者に対して内部の場合には、治療は近接照射療法(BT)と称される。本発明に関連して使用される放射活性原子は、ラジウム、セシウム-137、イリジウム-192、アメリシウム-241、金-198、コバルト-57、銅-67、テクネチウム-99、ヨウ素-123、ヨウ素-131、及びインジウム-111を含むがこれらに限定されない。かかる放射性同位体を用いて抗体を標識することできる。好ましくは、増加した抗体依存性細胞障害性(ADCC)を有するII型抗-CD20抗体及び化学療法剤の併用療法は、かかる電離放射線なしで使用される。
医薬組成物は、本発明に従う、増加した抗体依存性細胞傷害性(ADCC)を有するII型抗-CD20抗体及び/又はシクロホスファミド、ビンクリスチン及びドキソルビシンからなる群より選ばれる1以上の化学療法剤を、薬学的に許容される無機又は有機担体と共に加工することによって得られる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等、例えば錠剤用の担体、コート錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルが使用できる。軟ゼラチンカプセル用の好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂質、半液体及び液状ポリオール等である。活性物質の性質によって担体は不要であるが、軟ゼラチンカプセルの場合に通常必要とされる。液剤及びシロップ剤の製造のための
好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座剤のための好適な担体は、例えば、天然又は硬化した油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
a) 錠剤(湿式造粒法):
1. 項目1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒にする。
2. 50℃で該顆粒を乾燥する。
3. 該顆粒を好適な細粒装置に通す。
4. 項目5を加え、3分間混合し、好適なプレスにかける。
1. 項目1、2及び3を好適なミキサ中で30分間混合する。
2. 項目4及び5を加え、3分間混合する。
3. 好適なカプセルに充填する。
実施例1
増加した抗体依存性細胞障害性(ADCC)を有するII型抗-CD20抗体(B-HH6-B-KV1 GE)と、シクロホスファミド及びビンクリスチンとの併用療法の抗腫瘍活性
試験試薬:
II型抗-CD20抗体B-HH6-B-KV1 GE (ヒト化B-Ly1、糖鎖工学的に作製したB-HH6-B-KV1、WO 2005/044859及びWO 2007/031875参照) をGlycArt, Schlieren, Switzerland製のストック溶液(c=9.4 mg/ml)として準備した。抗体緩衝液はヒスチジン、トレハロース及びポリソルベート20を含んだ。抗体溶液を注射の前にストックからPBSで好適に希釈した。リツキシマブはHoffmann La Roche, Baselから提供を受けた。シクロホスファミド及びビンクリスチンは、それぞれ、Baxter Oncology GmbH, Halle, ドイツ又はmedac, Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH, Hamburg, ドイツから購入した。希釈は再構成したストック溶液から調整した。
WSU-DLCL2ヒト非-ホジキンリンパ腫(NHL)細胞は、Hoffmann-La Roche, Inc., Nutley, NJ, USAから親切に提供を受けた。腫瘍細胞株は、10%ウシ胎児血清(PAA Laboratories, オーストリア)及び2 mM L-グルタミンで補充したRPMI培地(PAA, Laboratories, オーストリア)で、37℃で水飽和雰囲気で5% CO2中で通常通りに培養した。移植のために継代4を使用した。細胞をマトリゲルで共注入した。
雌性SCIDベージュマウス;(Charles River, Sulzfeld, ドイツから購入した)到着時に7〜8週齢を、認定ガイドライン(GV-Solas; Felasa; TierschG)に従って、12時間の明/12時間の暗の日サイクルで特定の病因のなし状態で維持した。実験的試験プロトコールが検討され、地方自治体によって承認された。到着後、動物は、新しい環境に慣れさせるためと観察のために、1週間、動物施設の隔離部で維持した。通常の基準に従って連続的な健康モニタリングを行った。食事(Provimi Kliba 3337)及び水(pH 2.5〜3に酸性化)は随時与えた。
動物は、臨床的症状及び逆効果の検出のために毎日制御した。実験を通したモニタリングのために、動物の体重を週に2回記録し、腫瘍体積をステージ後にキャリパで測定した。
細胞移植後9日間の無作為の日に動物処置を開始した。糖鎖工学的に作製されたヒトII型抗-CD20抗体 B-HH6-B-KV1 GE又はリツキシマブは、試験の9、15、23、30、37、44、51及び58日目に30 mg/kgの所定の用量でi.v. q7dで単一剤として投与した。対応するビヒクルは同一の日に投与した。シクロホスファミド及びビンクリスチンは、9、15、23、30、37、44、51及び58日目に、それぞれ、25 mg/kg又は0.25 mg/kgの所定の用量で週に1回i.v.で投与した。併用療法の群では、いずれの抗体も、10、16、24、31、38、45、52及び59日目に化学療法剤の後24時間に投与した。
細胞移植後35日目に、対照群に比べて、リツキシマブ、抗-CD20抗体B-HH6-B-KV1 GE、化学療法剤、化学療法剤と抗-CD20抗体との併用、又は化学療法剤とびリツキシマブとの併用を与えた動物において、それぞれ、73%、85%、66%、94%又は90%の顕著な腫瘍成長阻害が見られた。実験の最後には、化学療法剤/リツキシマブ併用群に比べて、化学療法剤/抗-CD20抗体B-HH6-B-KV1 GEとの併用群では、より顕著な腫瘍成長阻害が観察された。細胞移植後64日目の試験の最後までに異なった処置の効果が腫瘍成長遅延値(T-C、ここで、Tは、1500 mm3の所定の大きさに近づくために処置群腫瘍について必要とされる日数の平均時間であり、Cは、同一のサイズに大きさに近づくために対照群腫瘍について必要とされる日数の平均時間である)によって証明された。結果を以下の表に示す。
リツキシマブと比べた、II型抗-CD20抗体のラジ細胞 (ATCC-No. CCL-86) 上でのCD20への結合能の割合の決定
ラジ細胞 (ATCC-No. CCL-86) は、10% FCS (Gibco, Cat-No.10500-064)を含むRPMI-1640培地 (PanBiotech GmbH, Cat.-No. PO4-18500) の培養中で維持した。II型抗-CD20抗体 B-HH6-B-KV1 GE (糖鎖工学的に作製されたヒト化B-Ly1抗体 ) 及びリツキシマブは、製造者の教示に従って、Cy5 Mono NHSエステル (Amersham GE Healthcare, Catalogue No. PA15101) を用いて標識した。Cy5-複合化リツキシマブは、抗体当たり2.0モルのCy5の標識率を有した。Cy5-複合化B-HH6-B-KV1は、抗体当たり2.2モルのCy5の標識率を有した。2つの抗体の結合能及び結合様式を測定し及び比較するために、(Cy5-複合化リツキシマブ及びCy5-複合化B-HH6-B-KV1 GEの適定による)結合曲線を、バーキットリンパ腫細胞株ラジ (ATCC-No. CCL-86) を用いて直接的な免疫蛍光法によって作成した。Cy5-複合化リツキシマブ及びCy5-複合化B-HH6-B-KV1 GEそれぞれについて、その平均蛍光強度 (MFI) をEC50 (最大強度の50%) として分析した。5*105 細胞/サンプルを4℃で30分間染色した。その後、細胞を培養培地で洗浄した。死細胞を排除するためにヨウ化プロピジウム (PI) 染色を使用した。測定は、FACSアレイ (Becton Dickinson) を用いて行い、ヨウ化プロピジウム (PI) を遠赤光Aで測定し、Cy5を赤光Aで測定した。図2は、Cy5-標識B-HH6-B-KV1 GE(黒バー)及びCy5-標識リツキシマブ(白バー)のEC50 (最大強度の50%) での結合についての、平均蛍光強度 (MFI) を示す。
増加した抗体依存性細胞障害性(ADCC)を有するII型抗-CD20抗体(B-HH6-B-KV1 GE)と、ドキソルビシンとの併用療法の抗腫瘍活性
II型抗-CD20抗体B-HH6-B-KV1 GE (ヒト化B-Ly1、糖鎖工学的に作製したB-HH6-B-KV1、WO 2005/044859及びWO 2007/031875参照) をGlycArt, Schlieren, Switzerland製のストック溶液(c=9.4 mg/ml)として準備した。抗体緩衝液はヒスチジン、トレハロース及びポリソルベート20を含んだ。抗体溶液を注射の前にストックからPBSで好適に希釈した。リツキシマブはHoffmann La Roche, Baselから提供を受けた。ドキソルビシンは、exal, Holzkirchen, ドイツから購入した。希釈は再構成したストック溶液から調整した。
RLヒト甲状腺濾胞腺癌非ホジキンリンパ腫細胞は、Dr. Charles Dumontet, INSERM 590, Lyon, フランスから親切に提供を受けた。腫瘍細胞株は、10%ウシ胎児血清(PAA Laboratories, オーストリア)及び2 mM L-グルタミンで補充したRPMI培地(PAA, Laboratories, オーストリア)で、37℃で水飽和雰囲気で5% CO2中で通常通りに培養した。移植のために継代2を使用した。
雌性SCIDベージュマウス;(Charles River, Sulzfeld, ドイツから購入した)到着時に7〜8週齢を、認定ガイドライン(GV-Solas; Felasa; TierschG)に従って、12時間の明/12時間の暗の日サイクルで特定の病因のなし状態で維持した。実験的試験プロトコールが検討され、地方自治体によって承認された。到着後、動物は、新しい環境に慣れさせるためと観察のために、1週間、動物施設の隔離部で維持した。通常の基準に従って連続的な健康モニタリングを行った。食事(Provimi Kliba 3337)及び水(pH 2.5〜3に酸性化)は随時与えた。
動物は、臨床的症状及び逆効果の検出のために毎日制御した。実験を通したモニタリングのために、動物の体重を週に2回記録し、腫瘍体積をステージ後にキャリパで測定した。
細胞移植後14日間の無作為の日に動物処置を開始した。糖鎖工学的に作製されたヒトII型抗-CD20抗体 B-HH6-B-KV1 GE又はリツキシマブは、試験の14、21、28、36及び42日目に30 mg/kg又は60 mg/kgの所定の用量でi.v. q7dで単一剤として投与した。対応するビヒクルはドキソルビシンと同一の日に3 mg/kgで週に1回i.v.投与した。併用療法の群では、ドキソルビシンは15、22、29、37及び43日目に3 mg/kgで週に1回i.v.投与し、併用療法の群では、リツキシマブは同一の日に30 mg/kgで週に1回i.v.投与した。
RL細胞株におけるII型抗-CD20抗体(B-HH6-B-KV1 GE)と、シクロホスファミドとの併用療法の抗腫瘍活性
II型抗-CD20抗体B-HH6-B-KV1 GE (ヒト化B-Ly1、糖鎖工学的に作製したB-HH6-B-KV1、WO 2005/044859及びWO 2007/031875参照) をGlycArt, Schlieren, Switzerland製のストック溶液(c=9.4 mg/ml)として準備した。抗体緩衝液はヒスチジン、トレハロース及びポリソルベート20を含んだ。抗体溶液を注射の前にストックからPBSで好適に希釈した。
RLヒト濾胞性非ホジキンリンパ腫細胞は、10%ウシ胎児血清及び抗体で補充したRPMI 1640培地で、通常通りに培養した。移植のために継代2を使用した。RL細胞は、懸濁液中で成長し、クラスターを形成する。急激に成長する細胞をSCIDマウスに皮下的に投与した。
動物は、Charles River (L'Arbresle, フランス) から提供された、IPSOS状態の6週齢の雌性SCIDマウスを使用した。動物はRL細胞の注射前少なくとも1週間飼育した。ケージは5動物を含んだ。
動物は、臨床的症状及び逆効果の検出のために毎日制御した。実験を通したモニタリングのために、動物の体重を週に2回記録し、腫瘍体積をステージ後にキャリパで測定した。動物の試験排除基準は、地方の動物実験委員会によって記載され承認された。
細胞移植後31日間の無作為の日に動物処置を開始した。ヒトII型抗-CD20抗体 B-HH6-B-KV1 GE又はリツキシマブは、30 mg/kgの用量で週に1回i.v.投与した(31、38、45及び52日目)。シクロホスファミドは、50 mg/kgの用量で同一の日に投与した。抗体希釈は使用前にストックから新たに調製した。
細胞移植後66日目に、リツキシマブとシクロホスファミドとの併用、すなわちII型抗-CD20抗体B-HH6-B-KV1 GE及びリツキシマブ、又はII型抗-CD20抗体B-HH6-B-KV1 GE及びシクロホスファミドを与えた動物では、顕著な腫瘍成長阻害が見られた。従って、II型抗-CD20抗体B-HH6-B-KV1 GE及びシクロホスファミドの併用療法は、シクロホスファミド単独での治療と比べて最良の抗腫瘍活性を示した。
配列表の記載
配列番号1 ネズミモノクローナル抗-CD20抗体B-Ly1の重鎖(VH)の可変領域のアミノ酸配列
配列番号2 ネズミモノクローナル抗-CD20抗体B-Ly1の軽鎖(VL)の可変領域のアミノ酸配列
配列番号3〜19 ヒト化B-Ly1抗体(B-HH2〜B-HH9、B-HL8、及びB-HL10〜B-HL17)の重鎖(VH)の可変領域のアミノ酸配列
配列番号20 ヒト化B-Ly1抗体B-KV1の軽鎖(VL)の可変領域のアミノ酸配列
[付記項1]
CD20発現癌の治療のための医薬の製造のための、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びドキソルビシンから成る群より選ばれる1以上の化学療法剤と組み合わせた、増加した抗体依存性細胞障害活性(ADCC)を有するII型抗-CD20抗体の使用。
[付記項2]
CD20発現癌に罹患した患者の治療のための医薬の製造のための、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びドキソルビシンから成る群より選ばれる1以上の化学療法剤と組み合わせた、増加した抗体依存性細胞障害活性(ADCC)を有するII型抗-CD20抗体の使用。
[付記項3]
II型抗-CD20抗体による治療が、シクロホスファミド及びビンクリスチンと組み合わせたものである、付記項1又は2記載の使用。
[付記項4]
II型抗-CD20抗体による治療が、ドキソルビシンと組み合わせたものである、付記項1又は2記載の使用。
[付記項5]
II型抗-CD20抗体による治療が、シクロホスファミドと組み合わせたものである、付記項1又は2記載の使用。
[付記項6]
II型抗-CD20抗体による治療が、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びドキソルビシンと組み合わせたものである、付記項1又は2記載の使用。
[付記項7]
前記II型抗-CD20抗体が、糖鎖工学的に作製された(glycoengineered)ヒト化B-Ly1抗体であることを特徴とする、付記項1〜5のいずれか1項記載の使用。
[付記項8]
前記CD20発現癌が、B-細胞非-ホジキンリンパ腫(NHL)である、付記項1〜6のいずれか1項記載の使用。
[付記項9]
1つの追加のコルチコステロイド、好ましくはプレドニソンが投与される、付記項1〜7のいずれか1項記載の使用。
[付記項10]
CD20発現癌、特にB-細胞非-ホジキンリンパ腫(NHL)での使用のための、増加した抗体依存性細胞障害活性(ADCC)を有するII型抗-CD20抗体、並びにシクロホスファミド、ビンクリスチン及びドキソルビシンから成る群より選ばれる1以上の化学療法剤を含む、医薬組成物。
[付記項11]
CD20発現癌に罹患した患者の治療のための、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びドキソルビシンから成る群より選ばれる1以上の化学療法剤と組み合わせた、増加した抗体依存性細胞障害活性(ADCC)を有するII型抗-CD20抗体。
[付記項12]
糖鎖工学的に作製された(glycoengineered)ヒト化B-Ly1抗体であることを特徴とする、付記項11記載のII型抗-CD20抗体。
[付記項13]
前記CD20発現癌がB-細胞非-ホジキンリンパ腫(NHL)であることを特徴とする、付記項12記載のII型抗-CD20抗体。
Claims (4)
- CD20発現癌の治療のための医薬の製造のための、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びドキソルビシンから成る群より選ばれる1以上の化学療法剤と組み合わせた、増加した抗体依存性細胞障害活性(ADCC)を有するII型抗−CD20抗体の使用であって、
前記II型抗−CD20抗体が、糖鎖工学的に作製された(glycoengineered)ヒト化B−Ly1抗体であり、
前記II型抗−CD20抗体による治療が、
a)シクロホスファミド及びビンクリスチン、
b)ドキソルビシン、
c)シクロホスファミド、又は
d)シクロホスファミド、ビンクリスチン及びドキソルビシン
との組み合わせで行われ、
前記ヒト化B−Ly1抗体が、配列番号7の重鎖可変領域(VH)と、配列番号20の軽鎖可変領域(VL)とを有する、使用。 - 前記CD20発現癌が、B−細胞非−ホジキンリンパ腫(NHL)である、請求項1に記載の使用。
- 1つの追加のコルチコステロイドが投与される、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記コルチコステロイドがプレドニソンである、請求項3に記載の使用。
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