JP5523638B2 - 化学療法用の抗腫瘍薬物を充填したナノ粒子 - Google Patents
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Description
本発明は、医学、特に腫瘍学の分野に関する。それは、少なくとも1つの化学療法用の抗腫瘍薬物を充填したナノ粒子を用いた、癌、特に肝細胞癌の処置に関する。
癌は、悪性の挙動(浸潤及び転移)と連関する、細胞の制御されない成長により特徴付けられる。それは、大半の先進国における死亡の主要な原因である。癌処置の異なる方法を使用することができる:化学療法、放射線療法、外科手術、免疫療法、及びホルモン療法。
本発明者らは、重度の肺有害事象についての適した動物モデルを得ることに成功し、次に、驚くべきことに、化学療法剤を充填したナノ粒子の動脈内又は静脈内投与に関連する、重度の毒物学的な副作用、特に肺損傷を、数時間にわたる前記ナノ粒子の静脈内又は動脈内注入により防止することができることを見出した。
本発明への予備研究として、本発明者らは、ポリ(アルキルシアノアクリレート)ポリマー及びシクロデキストリンを含むナノ粒子(以下、「ドキソルビシンを充填したナノ粒子」として言及する)に製剤化されたドキソルビシンの肝動脈内注入による肝細胞癌の処置について、以前の臨床試験において観察された呼吸器有害事象を研究するためのラットモデルを確立し、評価してきた。このモデルを使用し、本発明者らは、本明細書において、少なくとも2時間にわたる前記ナノ粒子の静脈内注入が、同じ用量でのボーラス静脈内注射と比較して、毒物学的な副作用、特に肺損傷を強く低下させることを可能にすることを実証している。この新たな治療アプローチは、ナノ粒子のより安全な使用を可能とし、次に、利益/リスク比率を劇的に増加させる。
a)酸性水溶液中で、化学療法剤とシクロデキストリンとの複合体を調製すること;
b)アルキルシアノアクリレート単量体、好ましくは、イソヘキシルシアノアクリレート単量体を、工程(a)で得られた溶液中に徐々に加えること;及び
c)この単量体の重合を、場合により、1つ又は複数の界面活性剤及び/又は安定化剤の存在において行うこと
を含む方法により調製されうる。
− それは、それらの濃度又は化学組成のために末梢静脈にとって過度に刺激になりうる液体及び医薬を、送達することができる。これらは、一部の化学療法薬及び完全非経口栄養を含む。
− 医薬は直ちに心臓に達し、身体の残りに迅速に分配される。
実施例1:ドキソルビシンを充填したナノ粒子の製造(ドキソルビシンを充填したナノ粒子)
開発された、ドキソルビシンを充填したナノ粒子産物が、活性成分としての塩酸ドキソルビシン及び他の賦形剤(ナノ粒子ポリマーPIHCAを含む)を含む注射可能な懸濁液のための無菌の凍結乾燥物として提示される。薬物充填ナノ粒子は、活性成分ドキソルビシン及び他の賦形剤を含むバルク溶液中に滴下したイソヘキシルシアノアクリレート(IHCA)単量体の水性乳剤重合により得られる(P. Couvreur, B. Kante, M. Roland, P. Guiot, P. Baudhuin, P. Speiser, J. Pharm.Pharmacol., 1979, 31, 331)。重合の終了時、ドキソルビシンを捕捉したナノ粒子の安定な懸濁液が得られる。ナノ粒子の平均サイズは、100nm〜300nmの間に含まれる。ナノ粒子懸濁液を、次に、ろ過し、ガラスバイアル中に無菌的に満たし、凍結乾燥した。ドキソルビシンを充填したナノ粒子凍結乾燥産物を、安定目的のために、光及び湿気から保護して保ち、2℃〜8℃の間の冷蔵庫中に保存しなければならない。
100mlの全容積の重合媒体について:
・ 賦形剤を約75mlのH2Oに加える。
・ 賦形剤を、磁気撹拌バーを用いて溶解する。
・ 100ml容積を得るまで、H2Oを用いて完了。
・ pHを、最終的に、クエン酸1Mを用いて調整する。
− 10mlフラスコ中:
− 重合媒体を4.625ml加える。
− 10mg/mlのドキソルビシン溶液を375μl加える。
− 磁気撹拌バーを用いて混合する。
− 純粋IHCA溶液(IHCAの密度=0.980)を50μl加える。
− 重合を2時間30分の時間又はそれ以上まで、磁気撹拌及び室温の下で生じさせる。
− 2μmフィルター上でのろ過。
上に記載された、動脈内経路による進行性肝細胞癌におけるドキソルビシンを充填したナノ粒子を評価する無作為化多施設第2〜3相は、処置された患者における重度の又は致死的な呼吸促迫のために2008年に中止している。
試験には、最終的に、123匹の雄ウィスターラットが含まれた。
・ 1〜4群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子の単回IV注射(バッチBA003−07C001PH)を、5mg/kgと等価のドキソルビシンHCl(Q1Dx1)で受けた。薬物懸濁液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、250gのラットに、3.71mg/ml懸濁液の用量容積340μlを投与するようにした。
・ 5〜8群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(バッチBA003−07C001PH)の単回IV注射を、7.5mg/kgと等価のドキソルビシンHCl(Q1Dx1)で受けた。薬物懸濁液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、250gのラットに、3.71mg/ml懸濁液の用量容積510μlを投与するようにした。
・ 9〜12群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(バッチBA003−07C001PH)の単回IV注射を、10mg/kgと等価のドキソルビシンHCl(Q1Dx1)で受けた。薬物懸濁液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、250gのラットに、3.71mg/ml懸濁液の用量容積670μlを投与するようにした。
・ 13〜16群からのラットは、ドキソルビシンの単回IV注射を、7.5mg/kgと等価のドキソルビシンHCl(Q1Dx1)で受けた。溶液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、250gのラットに、3.55mg/ml懸濁液の用量容積530μlを投与するようにした。
・ 17〜20群(賦形剤コントロール群)からのラットは、10mg/kgのドキソルビシンを充填したナノ粒子で処置された群と同じ容積の賦形剤溶液の単回IV投与を受けた。溶液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、250gのラットに、用量容積670μl溶液を投与するようにした。
・ 21群(未処置コントロール群)からのラットは、処置を受けなかった。処置割り付けは、無作為に決定され、表2に開示する通りであった。
最初に、本発明者らは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子の最も高い用量(7.5mg/kg及び10mg/kg)で、重要な数の死亡を、追跡調査の最初の2日間に観察した。これらの死亡は、以下:
− 肺の肉眼的修飾
− 滲出液の存在
− 肺重量における増加
− 浮腫、肺胞炎
により特徴付けられる肺損傷と密接に関連した。
ドキソルビシンを充填したナノ粒子を用いた臨床試験において観察された呼吸器の有害事象を研究するために、肺損傷のラットモデルを設定してきた。以前の試験(実施例2)では、健康なウィスターラットへの用量7.5mg/kgでのドキソルビシンを充填したナノ粒子のIVボーラス投与によって、主要な毒物学的効果が誘導され、肺損傷及び呼吸促迫を伴うことが示された。さらに、注射から48時間後、注射されたラットの63%において、死亡が観察され、主要な肺損傷と相関した。
試験には、32匹の雄ウィスターラットが含まれた。
・ 1群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(バッチBA003−07C001PH)の単回IV灌流注射を、7.5mg/kgと等価のドキソルビシンHCl(Q1Dx1)で受けた。薬物懸濁液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、3.66mg/ml懸濁液の用量容積2.05ml/kgを投与するようにした。灌流速度を、250gラットについて、4.3μl/分(15.6μg(Dox−HCl)/分)として定義した(2時間灌流)。
・ 2群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(バッチBA003−07C001PH)の単回ボーラスIV注射を、7.5mg/kgと等価のドキソルビシンHCl(Q1Dx1)で受けた。薬物懸濁液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、3.66mg/ml懸濁液の用量容積2.05ml/kgを投与するようにした。注射速度を、1000μl/分(3660μg(Dox−HCl)/分)として定義した。
・ 3群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(バッチBA003−07C001PH)の単回IVボーラス注射を、5mg/kgと等価のドキソルビシンHCl(Q1Dx1)で受けた。薬物懸濁液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、3.66mg/ml懸濁液の用量容積1.37ml/kgを投与するようにした。注射速度を、1000μl/分(3660μg(Dox−HCl)/分)として定義した。
・ 4群(賦形剤コントロール群)からのラットは、7.5mg/kgのドキソルビシンを充填したナノ粒子で処置された群と同じ容積の賦形剤溶液の単回IV投与を受けた。溶液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、用量容積2.05ml/kgを投与するようにした。
・ 5群(麻酔/外科手術コントロール)からのラットを麻酔し、生理食塩水を満たし、生理食塩水のシリンジに接続したカテーテルを、大腿静脈中に挿入した。ラットを、麻酔下で、外科手術後2時間の間、維持した。処置割り付けは、以下の通りに、それらの個々の体重に従って決定された:
・死亡
7.5mg/kgのドキソルビシンを充填したナノ粒子IVボーラス群において、2匹のラットが、ボーラス注射後の1日目に死んでいるのが見出され、2匹のラットが2日目に死んでいるのが見出され、試験の終了時での4/6の処置ラット(66.7%)の死亡率に対応する。
主要な肺損傷が、7.5mg/kgのドキソルビシンを充填したナノ粒子IVボーラス処置群において、死亡ラット(2/2)又は安楽死ラット(3/4)を問わず、観察された。これらの生理学的変化は、胸腔における滲出液の存在、肺重量の増加、及び暗い斑点を伴う出血肺により特徴付けられた。
本発明者らは、以前に、用量レベル7.5mg/kg(等価のヒト用量−EHD− = 45mg/m2)でのドキソルビシンを充填したナノ粒子のIVボーラス注射(1000μl/分又は3660μgドキソルビシンHCl/分)後の肺損傷のラットモデルを記載した。本発明者らは、処置から48時間後、高い死亡率(処置動物の62.5%)及び胸腔における滲出液を伴う強い肺損傷、暗い斑点を伴う肺出血、及び肺重量の有意な増加(98%対コントロール群)を観察した。
以前の試験では、健康なウィスターラットへの用量7.5mg/kgでのドキソルビシンを充填したナノ粒子のIVボーラス投与によって、主要な毒物学的効果が誘導され、肺損傷及び呼吸促迫を伴うことが示された。さらに、処置されたラットの63〜67%において、死亡が、注射後48時間以内に観察され、主要な肺損傷と相関した(実施例2)。さらなる研究では、用量レベル7.5mg/kgでのドキソルビシンを充填したナノ粒子の遅いIV投与が、同じ用量でのボーラスIV注射と比較して、毒物学的な副作用を強く低下させることが実証された。死亡又は肉眼的肺損傷のいずれも、処置から48時間後に、灌流群において、ボーラス群(死亡及び肺損傷の87.5%)と比較して、観察されなかった。肺重量の増加も、ボーラス群(166%)と比較して、灌流群(12%)において有意により弱かった。これらの試験は、また、より低い用量レベル5mg/kgでのドキソルビシンを充填したナノ粒子のIVボーラス注射が安全であり、十分に耐容され、死亡又は肺損傷を伴わないことを実証した(実施例3)。
2つの実験を、この組織学的試験について行ってきた。
第1実験には、16匹の雄ウィスターラットが含まれた。ラットは、体重を量り、それらの個々の体重に従って分配され、IVボーラスについて3匹のラット及びIV灌流について4匹のラットの5群を形成した。
・ 1群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(臨床バッチBA003−07C001PH)の単回ボーラスIV注射を、7.5mg/kgと等価のドキソルビシンHClで受けた。注射速度を、1000μl/分(3660μg(Dox−HCl)/分)として定義した。
・ 2群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(臨床バッチBA003−07C001PH)の単回IV灌流注射を、7.5mg/kgと等価のドキソルビシンHClで受けた。灌流速度を、4.3μl/分(15.6μg(Dox−HCl)/分)として定義した(2時間灌流)。
・ 3群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(臨床バッチBA003−07C001PH)の単回IVボーラス注射を、5mg/kgと等価のドキソルビシンHClで受けた。注射速度を、1000μl/分(3660μg(Dox−HCl)/分)として定義した。
・ 4群(麻酔/外科手術コントロール)からのラットを麻酔し、生理食塩水を満たし、生理食塩水のシリンジに接続したカテーテルを、大腿静脈中に挿入した。ラットを、麻酔下で、外科手術後2時間の間、維持した。
・ 5群(賦形剤コントロール群)からのラットは、7.5mg/kgのドキソルビシンを充填したナノ粒子で処置された群と同じ容積の賦形剤溶液の単回IV投与を受けた。
第2実験には、14匹の雄ウィスターラットが含まれた。ラットは、体重を量り、それらの個々の体重に従って分配され、IVボーラスについて4匹のラット又はIV灌流について3匹のラットの4群を形成した。
・ 1群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(臨床バッチBA003−07C001PH)の単回ボーラスIV注射を、7.5mg/kgと等価のドキソルビシンHClで受けた。注射速度を、1000μl/分(3660μg(Dox−HCl)/分)として定義した。
・ 2群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(臨床バッチBA003−07C001PH)の単回IV灌流注射を、7.5mg/kgと等価のドキソルビシンHClで受けた。灌流速度を、4.3μl/分(15.6μg(Dox−HCl)/分)として定義した(2時間灌流)。
・ 3群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(臨床バッチBA003−07C001PH)の単回IVボーラス注射を、5mg/kgと等価のドキソルビシンHClで受けた。注射速度を、1000μl/分(3660μg(Dox−HCl)/分)として定義した。
・ 4群(賦形剤コントロール群)からのラットは、7.5mg/kgのドキソルビシンを充填したナノ粒子で処置された群と同じ容積の賦形剤溶液の単回IV投与を受けた。
両方の実験において、ラットを、過量のペントバルビタールのIV静脈内注射による、産物の投与から48時間後に安楽死させた。
ドキソルビシンを充填したナノ粒子(3.7mg/ml懸濁液について4.2μl/分又は15.6μgドキソルビシンHCl/分)の2時間のIV灌流は、単回ボーラスIV注射と比較した場合、この用量レベルでの毒物学的効果の重要な減少を誘導することが示された。死亡の減少が観察された(ボーラス群における処置から2日後の死んだラットの79%に対して灌流群における6.7%)。さらに、肺損傷の顕著な低下が、灌流処置から2日後に観察された(実施例3及び4)。
試験には、34匹の雄ウィスターラットが含まれた。
・ 1群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(バッチBA003−07C001PH)の単回IVボーラス注射を、7.5mg/kgと等価のドキソルビシンHClで受ける。薬物懸濁液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、3.69mg/ml懸濁液の用量容積2.04ml/kgを投与するようにした。注射速度を、1000μl/分又は3660μgドキソルビシンHCl/分として定義した。
・ 2群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(バッチBA003−07C001PH)の単回IV灌流を、7.5mg/kgと等価のドキソルビシンHClで受ける。薬物懸濁液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、3.69mg/ml懸濁液の用量容積2.04ml/kgを投与するようにした。灌流速度を、250gラットについて、4.2μl/分又は15.6μgドキソルビシンHCl/分として定義した(2時間灌流)。ラットを、処置から48時間後に安楽死させた。
・ 3群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(バッチBA003−07C001PH)の単回IV灌流を、7.5mg/kgと等価のドキソルビシンHClで受けた。薬物懸濁液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、3.69mg/ml懸濁液の用量容積2.04ml/kgを投与するようにした。灌流速度を、250gラットについて、4.2μl/分又は15.6μgドキソルビシンHCl/分として定義した(2時間灌流)。ラットを、処置から7日後に安楽死させた。
・ 4群(賦形剤コントロール群)からのラットは、7.5mg/kgのドキソルビシンを充填したナノ粒子で処置された群と同じ容積の賦形剤溶液の単回IV投与を受けた。溶液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、用量容積2.04ml/kgを投与するようにした。注射速度を、1000μl/分として定義した。ラットを、処置から48時間後に安楽死させた。
・ 5群(賦形剤コントロール群)からのラットは、7.5mg/kgのドキソルビシンを充填したナノ粒子で処置された群と同じ容積の賦形剤溶液の単回IV投与を受けた。溶液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、用量容積2.04ml/kgを投与するようにした。注射速度を、1000μl/分として定義した。ラットを、処置から7日後に安楽死させた。
ボーラス群において、3匹のラットが、処置から24時間後に死んでおり(注射されたラットの50%)、1匹のラットが、処置から48時間後に死んでいるのが見出され、モニタリングの終了時での死亡率66.7%に対応した。
主要な肺損傷が、死んだラット又は2匹の生存ラットの1匹を問わず、7.5mg/kg IVボーラス処置群において観察された(5/6ラット)。これらの生理学的変化は、胸腔における液体の存在、肺重量の増加、ならびに暗い斑点を伴う出血肺及び/又は肺により特徴付けられた。
各々のドキソルビシンを充填したナノ粒子処置群の平均肺重量を、賦形剤コントロール群の平均肺重量と比較した。
本試験において、本発明者らは、用量レベル7.5mg/kgでのドキソルビシンを充填したナノ粒子の2時間の灌流が、処置から7日後に遅延した毒物学的効果を誘導しないことを示した。実際に、ラットの大半が、処置から7日後に、灌流群において、肺損傷を示さなかった(注射されたラットの86%)。さらに、差は、灌流による処置投与から2日後又は7日後に、種々の観察された臓器において観察されなかった。
本発明者らは、以前に(実施例3)、ドキソルビシンを充填したナノ粒子の約120分の遅い灌流速度(4.3μl/分又は15.6μg Doxo HCl/分)が、同じ用量レベルでのIVボーラス注射と比較して、毒物学的な副作用を強く低下させることを記載した。
試験には、41匹の雄ウィスターラットが含まれた。
・ 1群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(バッチBA003−07C001PH)の単回IV灌流注射を、7.5mg/kgと等価のDoxo HCl(Q1Dx1)で受けた。薬物懸濁液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、3.70mg/ml懸濁液の用量容積2.02ml/kgを投与するようにした。灌流速度を、250gラットについて、3.4μl/分又は12.5μg Dox−HCl/分として定義した(150分灌流)。
・ 2群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(バッチBA003−07C001PH)の単回ボーラスIV注射を、7.5mg/kgと等価のDoxo HCl(Q1Dx1)で受けた。薬物懸濁液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、3.70mg/ml懸濁液の用量容積2.02ml/kgを投与するようにした。注射速度を、1000μl/分又は3660μg Dox−HCl/分として定義した。
・ 3群からのラットは、ドキソルビシンを充填したナノ粒子(バッチBA003−07C001PH)の単回IVボーラス注射を、5mg/kgと等価のDoxo HCl(Q1Dx1)で受けた。薬物懸濁液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、3.70mg/ml懸濁液の用量容積1.34ml/kgを投与するようにした。注射速度を、1000μl/分又は3660μg Dox−HCl/分として定義した。
・ 4群(ナノ粒子群)からのラットは、7.5mg/kgのドキソルビシンを充填したナノ粒子で処置された群と同じ容積のナノ粒子の単回IV投与を受けた。懸濁液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与し、用量容積2.02ml/kgを投与するようにした。注射速度を、1000μl/分として定義した。
・ 5及び6群からのラットは、7.5mg/kgのドキソルビシンを充填したナノ粒子で処置された群と同じ容積の賦形剤溶液の単回IV投与を、1000μl/分(賦形剤ボーラスコントロール群)のボーラス速度で、ならびに、3.4及び4.2μl/分(賦形剤灌流コントロール群)の灌流速度で受けた。溶液を、投与の直前に決定した、ラットの体重に従って投与した。
死亡が、7.5mg/kg IVボーラス処置群だけにおいて観察された。4匹のラットが、処置の48時間後に死んでいるのが見出された(注射されたラットの66.7%)。
主要な肺損傷が、7.5mg/kg IVボーラス処置群において観察された。これらの生理学的変化は、胸腔における液体の存在、肺重量の増加、及び死んだマウスについての出血肺により特徴付けられた。非均質な色を伴い、及び、黒色の斑点を伴う肺が、1匹の生存ラット/2について観察された。本発明者らは、胸腔における任意の滲出液及び肉眼的肺変化を、7.5mg/kgドキソルビシンを充填したナノ粒子IV灌流群、5mg/kg IVボーラス処置群、ナノ粒子群において、及び賦形剤コントロールボーラス群において観察しなかった。それは、肺が、これらの群において、非均質な色を呈することに注目することである。
各々のドキソルビシンを充填したナノ粒子の平均肺重量を、賦形剤ボーラスコントロール群の平均肺重量と比較した。
本試験は、15.6μg Doxo HCl/分から12.5μg/分に灌流スピードを減少させることによって、依然として、肺に対する処置の影響を低下させることを示した。なぜなら、死亡は灌流群において観察されず、平均肺重量はコントロール賦形剤群と類似していたからである。比較において、平均肺重量は、7.5mg/kgボーラス群において124%増加した。
試験は、主に、進行性HCCを伴う患者におけるドキソルビシンを充填したナノ粒子の遅いIV注入の効力を実証することを目的とする。
試験は、ソラフェニブへの失敗又は不耐性後の進行性肝細胞癌(HCC)に苦しむ患者におけるBest Supportive Care(BSC)の患者への、ドキソルビシンを充填したナノ粒子の2用量(20mg/m2及び30mg/m2)の遅い反復静脈内注入の効力及び安全性を比較する多施設無作為化対照非盲検試験である。試験を、肝硬変を伴う又は伴わないHCCを伴う患者を管理する複数の肝臓学又は腫瘍学センターで行う。第II相臨床試験において得られた生存データに基づき、ドキソルビシンを充填したナノ粒子20mg/m2及びドキソルビシンを充填したナノ粒子30mg/m2の効力をBSCのものと適切に比較するために、390人の患者が含まれなければならないと計算されている。安全性評価を、定期的に、少なくとも年2回、Data Safety Monitoring Board(DSMB)により、25人の患者毎に、又は、ドキソルビシンを充填したナノ粒子の50注入毎に(いずれでも最初に来る方)行う。包含/除外基準を満たす患者を、1:1:1比率に従って無作為化し、ドキソルビシンを充填したナノ粒子の20mg/m2又はドキソルビシンを充填したナノ粒子の30mg/m2、又はBest Supportive Care(BSC)を受ける。生存期待値が2ヶ月より長く、1を上回るドキソルビシンを充填したナノ粒子注入を受けうる患者だけを含みうる。
包含基準
試験に含まれた全ての患者が、試験における包含のための以下の基準を満たさなければならない:
1.男性又は非妊娠、非授乳女性;
2.年齢≧18歳;
3.以下を伴う患者
− ソラフェニブ治療下で進行した(RECIST基準)又はソラフェニブへの不耐性の進行性HCC(BCLC病期分類に従ったBCLC−C)、又は;
− 経動脈的化学塞栓術(TACE)に不適又は非応答性で、ソラフェニブ治療下で進行した、又は、それに不耐性である中等度HCC(BCLC−B)。
4.AASLD基準に従って診断されたHCC:
− 細胞組織学基準;
− 非侵襲的基準:
− 結節≧20mm:動脈増強を示すMRI及びCTスキャンの間の1つの画像技術;
− 結節10〜20mm:動脈増強及び門脈流出を示す2つの画像技術;
5.肝硬変を伴わない又は非代償性でない肝硬変を伴う及びChild−PughスコアA5からB7を含む;
6.ECOG全身状態0又は1;
7.以下の通りの臨床検査:
− 血小板≧50,000/mm3
− 好中球数≧1000/mm3
− ヘモグロビン≧10g/dL
− 血清トランスアミナーゼ<5ULN(NCI/CTCグレード0、1、又は2)
− アルカリフォスファターゼ<5ULN(NCI/CTCグレード0、1、又は2)
− 血清ビリルビン<35μM/L(又は2.0mg/dL);
8.署名及び日付入りの書面のインフォームドコンセント用紙
Claims (12)
- 癌を処置するための使用のための、少なくとも1つの化学療法用の抗腫瘍薬剤、少なくとも1つのポリ(アルキルシアノアクリレート)、及び少なくとも1つのシクロデキストリンを含むナノ粒子であって、少なくとも2時間にわたる静脈内又は動脈内注入により投与され、少なくとも1つの化学療法用の抗腫瘍薬剤が、ドキソルビシン又はその任意の医薬的に許容可能な塩である、ナノ粒子。
- ナノ粒子が2〜24時間の間にわたる静脈内又は動脈内注入により投与される、請求項1記載のナノ粒子。
- ナノ粒子が4〜12時間の間にわたる静脈内又は動脈内注入により投与される、請求項1又は2記載のナノ粒子。
- ナノ粒子が、6時間にわたる静脈内又は動脈内注入により投与される、請求項1〜3のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 少なくとも1つのポリ(アルキルシアノアクリレート)が、ポリイソヘキシルシアノアクリレートである、請求項1〜4のいずれか一項記載のナノ粒子。
- ナノ粒子が、ナノ粒子の0.01〜200mg/gの濃度の少なくとも1つの化学療法剤、0.1〜70%w/wの少なくとも1つのシクロデキストリン、及び1〜25%w/wの少なくとも1つのポリ(アルキルシアノアクリレート)を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載のナノ粒子。
- ドキソルビシンの投与量が10〜75mg/m2である、請求項1〜6のいずれか一項記載のナノ粒子。
- ドキソルビシンの投与量が10〜45mg/m2である、請求項1〜7のいずれか一項記載のナノ粒子。
- ドキソルビシンの投与量が10〜30mg/m2である、請求項1〜8のいずれか一項記載のナノ粒子。
- ドキソルビシンの投与量が20〜30mg/m2である、請求項1〜9のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 癌が、肝細胞癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸部癌、頭頸部癌、脳腫瘍、ブレード癌、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、ユーイング(Edwing)肉腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、甲状腺癌、前立腺癌、胃癌、腎芽腫、カポジ肉腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される固形腫瘍又は造血腫瘍である、請求項1〜10のいずれか一項記載のナノ粒子。
- 癌が肝細胞癌である、請求項1〜11のいずれか一項記載のナノ粒子。
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