JP5501054B2 - Method for producing 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate - Google Patents
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Description
本発明は、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩の新規な製造方法に関する。 The present invention relates to a novel process for producing 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate.
３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩は、アゼルニジピン（カルシウム拮抗系の血圧降下剤）の合成中間体として使用されている。 3,3-Diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate has been used as a synthetic intermediate for azelnidipine (a calcium antagonist antihypertensive agent).
このアゼルニジピンは、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとを反応することにより製造できる。そして、アゼルニジピンは、カルシウム拮抗系の血圧降下剤の原薬として使用されるため、不純物により薬害が生じないように、高品質のものが望まれている。具体的には、９９．５０％以上、さらに好ましくは９９．９０％以上の純度であるものが必要とされる。このような高品質のアゼルニジピンを製造するためには、高純度の３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を原料として使用することが不可欠である。 This azelnidipine can be produced by reacting 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate and 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester. And, since azelnidipine is used as a drug substance of a calcium antagonistic antihypertensive agent, a high quality product is desired so that no phytotoxicity is caused by impurities. Specifically, a material having a purity of 99.50% or more, more preferably 99.90% or more is required. In order to produce such high-quality azelnidipine, it is essential to use high-purity 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate as a raw material.
通常、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩は、以下の方法によって合成されている（特許文献１参照）。 Usually, 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate is synthesized by the following method (see Patent Document 1).
具体的には、シアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルとエタノールとを塩化メチレンに溶かし、−１０℃まで冷却し、撹拌下−１０℃〜０℃に保ちながら塩化水素を導入する。塩化水素導入後、０℃まで昇温し、同温度で２４時間撹拌して反応させる。反応終了後、得られる反応溶液を、撹拌下、０℃〜１０℃に保ちながら窒素ガスを吹き込み、系内の過剰の塩化水素を除去し、１０℃〜２０℃に保ちながらアンモニアガスを吹き込み中和する。次に、塩化アンモニウムが析出したスラリーに、撹拌下、２５ｗｔ％アンモニア水１００ｍＬを加え、塩化アンモニウムが溶解したのを確認した後、塩化メチレン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥する。硫酸マグネシウムを濾過し、濾過した硫酸マグネシウムを塩化メチレンで洗浄する。濾液と洗液を合わせた後、塩化メチレンを減圧濃縮し、アセトニトリルを加え、６０℃以下で溶解する。次に、５℃以下に冷却し、２時間撹拌後、析出する結晶を濾取し冷アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥し白色結晶（３−アミノ−３−エトキシアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル）１７．２ｇが得られる。以下、上記３−アミノ−３−エトキシアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルを製造する工程を第一工程とする場合がある。 Specifically, cyanoacetic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester and ethanol are dissolved in methylene chloride, cooled to −10 ° C., and maintained at −10 ° C. to 0 ° C. with stirring. Introduce. After introducing hydrogen chloride, the temperature is raised to 0 ° C., and the reaction is carried out by stirring at the same temperature for 24 hours. After completion of the reaction, nitrogen gas was blown into the resulting reaction solution while stirring at 0 ° C. to 10 ° C. to remove excess hydrogen chloride in the system, and ammonia gas was being blown into while maintaining at 10 ° C. to 20 ° C. To sum up. Next, 100 mL of 25 wt% aqueous ammonia is added to the slurry from which ammonium chloride has been deposited, and after confirming that ammonium chloride has dissolved, the methylene chloride layer is separated and dried over magnesium sulfate. Filter the magnesium sulfate and wash the filtered magnesium sulfate with methylene chloride. After the filtrate and washing solution are combined, methylene chloride is concentrated under reduced pressure, acetonitrile is added, and the mixture is dissolved at 60 ° C. or lower. Next, after cooling to 5 ° C. or lower and stirring for 2 hours, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with cold acetonitrile, and dried in vacuo to give white crystals (3-amino-3-ethoxyacrylic acid (1-diphenylmethylazetidine). There are obtained 17.2 g of -3-yl) ester. Hereinafter, the process for producing the 3-amino-3-ethoxyacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester may be the first process.
次に、第一工程で得られた３−アミノ−３−エトキシアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルを、アセトニトリルと塩化メチレンと攪拌混合し、５０℃に昇温して溶解させ、酢酸アンモニウムを加え、同温度で４時間反応する。反応終了後、冷却し、１０℃以下で１時間撹拌後、析出する結晶を濾取しアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥し目的物が白色結晶（３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩）として得られる。以下、上記３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を製造する工程を第二工程とする場合がある。 Next, 3-amino-3-ethoxyacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester obtained in the first step is stirred and mixed with acetonitrile and methylene chloride, and the temperature is raised to 50 ° C. Dissolve, add ammonium acetate and react at the same temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the mixture is cooled and stirred at 10 ° C. or lower for 1 hour. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with acetonitrile, and dried under vacuum to obtain white crystals (3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazeti). Gin-3-yl) ester acetate). Hereinafter, the step of producing the 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate may be the second step.
しかしながら、本発明者等の検討によれば、上記の製造方法では以下の点で改善の余地があることが分かった。 However, according to studies by the present inventors, it has been found that the above manufacturing method has room for improvement in the following points.
本発明者等が上記方法で合成した３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を詳細に分析したところ、該化合物中には３，３−ジアミノアクリル酸エチルエステル、またはその酢酸塩が混入していることが判明した。以下、３，３−ジアミノアクリル酸エチルエステル、またはその酢酸塩を第一不純物とする場合もある。なお、当然のことではあるが、この第一不純物は、３，３−ジアミノアクリル酸エチルエステルのみ、３，３−ジアミノアクリル酸エチルエステル酢酸塩のみ、または３，３−ジアミノアクリル酸エチルエステル、および３，３−ジアミノアクリル酸エチルエステル酢酸塩の両方を含む場合がある。 When the inventors analyzed in detail the 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate synthesized by the above method, 3,3-diaminoacrylic acid was found in the compound. It was found that acid ethyl ester or its acetate was mixed. Hereinafter, 3,3-diaminoacrylic acid ethyl ester or its acetate may be used as the first impurity. Of course, this first impurity is only 3,3-diaminoacrylic acid ethyl ester, 3,3-diaminoacrylic acid ethyl ester acetate, or 3,3-diaminoacrylic acid ethyl ester, And 3,3-diaminoacrylic acid ethyl ester acetate.
この第一不純物は、第一工程で残存するエタノール、第二工程で副生するエタノール、またはその両工程のエタノールが３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩と反応して副生するものと考えられた。この第一不純物は、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩と同じく、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと反応するため、残存すると高純度のアゼルニジピンを製造することが困難となる。そのため、第一不純物をより低減できる３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩の製造方法の開発が望まれていた。 This first impurity is ethanol remaining in the first step, ethanol by-produced in the second step, or ethanol in both steps is 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester It was thought to react as a by-product with acetate. Since this first impurity reacts with 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester as well as 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate, It becomes difficult to produce high-purity azelnidipine. Therefore, the development of a method for producing 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate that can further reduce the first impurity has been desired.
したがって、本発明の目的は、第一不純物が少なく、高純度の３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を製造する方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing a high-purity 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate with less first impurities.
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った。第一不純物を含む粗３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩とアセトニトリルとを特定の温度範囲で混合してスラリー溶液とすることにより、第一不純物を効率よく低減できることを見出し、本発明を完成するに至った。 The inventors of the present invention have made extensive studies to solve the above problems. By mixing crude 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate containing acetonitrile and acetonitrile in a specific temperature range to obtain a slurry solution, Has been found to be efficiently reduced, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、３，３−ジアミノアクリル酸エチルエステル、またはその酢酸塩を不純物として含む粗３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩とアセトニトリルとを４０℃以上６０℃以下の温度で混合してスラリー溶液とした後、該スラリー溶液を固体分離して３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を得ることを特徴とする３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩の製造方法である。 That is, the present invention relates to crude 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate containing 3,3-diaminoacrylic acid ethyl ester or acetate thereof as an impurity and acetonitrile. Are mixed at a temperature of 40 ° C. or higher and 60 ° C. or lower to form a slurry solution, and the slurry solution is solid-separated to obtain 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate. It is a method for producing 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate, which is characterized in that it is obtained.
また、本発明は、前記スラリー溶液が、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩１００質量部に対してアセトニトリルを２００質量部以上１５００質量部以下含む場合に、収率がよく、より純度の高い３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を製造することができる。 In the present invention, the slurry solution contains 200 parts by mass or more and 1500 parts by mass or less of acetonitrile with respect to 100 parts by mass of 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate. In some cases, 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate having a high yield and higher purity can be produced.
本発明によれば、高純度の３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を容易に製造することが可能である。具体的には、前述の反応で得られた第一不純物を含む粗３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩（以下、粗体化合物とする場合もある）を４０℃以上６０℃以下の温度でアセトニトリルと混合し、スラリー溶液とすることにより、効率よく第一不純物を低減できる。そのため、得られた３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩は、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと反応させてアゼルニジピンを製造しても、第一不純物由来の不純物を低減できるため、本発明の方法は工業的利用価値が高い。 According to the present invention, high purity 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate can be easily produced. Specifically, a crude 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate (hereinafter referred to as a crude compound) containing the first impurity obtained by the above-described reaction may be used. 1) can be efficiently reduced by mixing with acetonitrile at a temperature of 40 ° C. or more and 60 ° C. or less to obtain a slurry solution. Therefore, the obtained 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate was reacted with 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester to produce azelnidipine. However, since the impurities derived from the first impurity can be reduced, the method of the present invention has high industrial utility value.
本発明は、高純度の３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を製造する方法である。以下、各工程について説明する。 The present invention is a method for producing high purity 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate. Hereinafter, each step will be described.
（粗体化合物）
３，３−ジアミノアクリル酸エチルエステル、またはその酢酸塩（第一不純物）を不純物として含む粗３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩（粗体化合物）は、前述の特開平１１−９２４５０号公報に記載方法により容易に合成できる。
(Crude compound)
Crude 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate (crude compound) containing 3,3-diaminoacrylic acid ethyl ester or its acetate (first impurity) as an impurity ) Can be easily synthesized by the method described in JP-A-11-92450.
本発明において、粗体化合物は、乾燥していてもよいし、乾燥前の湿体（以後、粗体化合物湿体とする場合もある）であってもよい。粗体化合物湿体がアセトニトリルを含む場合、下記に詳述するアセトニトリルの使用量は、該湿体に含まれるアセトニトリルをその使用量に含めればよい。 In the present invention, the crude compound may be dried or a wet body before drying (hereinafter, sometimes referred to as a crude compound wet body). When the crude compound wet body contains acetonitrile, the use amount of acetonitrile described in detail below may include acetonitrile contained in the wet body.
本発明において、粗体化合物は、特に制限されるものではないが、乾燥状態の粗体化合物中に、第一不純物が０．５％以上１５％以下含まれるものを対象とすることが好ましい。本発明の方法は、第一不純物が上記範囲で含まれる粗体化合物を対象とすることにより、純度の高い３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を効率よく製造できる。 In the present invention, the crude compound is not particularly limited, but it is preferable that the crude compound in the dry state contains 0.5% to 15% of the first impurity. The method of the present invention is directed to a crude compound in which the first impurity is contained in the above range, whereby high purity 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate Can be manufactured efficiently.
なお、本発明において、第一不純物の含有量、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩の純度は、下記の実施例に記載した高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣとする）の測定条件で測定したピーク面積の面積％の値である。そのため、第一不純物が３，３−ジアミノアクリル酸エチルエステル酢酸塩を含む場合、３，３−ジアミノアクリル酸エチルエステルとして検出される。 In the present invention, the content of the first impurity and the purity of 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate were determined by the high performance liquid chromatography described in the Examples below. It is the value of area% of the peak area measured under the measurement conditions (hereinafter referred to as HPLC). Therefore, when the first impurity contains 3,3-diaminoacrylic acid ethyl ester acetate, it is detected as 3,3-diaminoacrylic acid ethyl ester.
次に、上記粗体化合物とアセトニトリルとを混合してスラリー溶液とする方法について説明する。 Next, a method for mixing the crude compound and acetonitrile to form a slurry solution will be described.
（スラリー溶液の調製）
本発明において、上記粗体化合物とアセトニトリルとは、４０℃以上６０℃以下の温度範囲で混合してスラリー溶液としなければならない。このスラリー溶液は、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩が固体としてアセトニトリル中に存在する状態のものである。混合時の温度が４０℃未満の場合には、第一不純物を低減できないため好ましくない。一方、６０℃を超える温度では、未知の不純物（新規不純物）が増加するため好ましくない。より効率よく高純度の３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を得るためには、４０℃以上６０℃以下とすることが好ましく、特に４５℃以上５５℃以下とすることが好ましい。本発明の方法は、上記粗体化合物とアセトニトリルとを上記温度で混合してスラリー溶液することが重要である。
(Preparation of slurry solution)
In the present invention, the crude compound and acetonitrile must be mixed in a temperature range of 40 ° C. or more and 60 ° C. or less to form a slurry solution. This slurry solution is in a state where 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate is present in acetonitrile as a solid. When the temperature at the time of mixing is less than 40 ° C., it is not preferable because the first impurity cannot be reduced. On the other hand, a temperature exceeding 60 ° C. is not preferable because unknown impurities (new impurities) increase. In order to obtain 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate with high purity more efficiently, it is preferably 40 ° C. or higher and 60 ° C. or lower, particularly 45 ° C. or higher. It is preferable to set it to 55 degrees C or less. In the method of the present invention, it is important that the crude compound and acetonitrile are mixed at the above temperature to form a slurry solution.
粗体化合物とアセトニトリルとを混合する方法は、公知の混合装置を使用することができる。例えば、攪拌機、温度計、還流管を装着した反応容器を使用する。このような反応容器内に粗体化合物とアセトニトリルとを導入し、攪拌することにより両者を混合することができる。なお、装置の材質、仕様については特に制限されない。また、反応容器は湯浴、水浴内に設置し適宜温度調整できることが好ましい。あるいはジャケット付きの反応容器でも差し支えない。 A known mixing apparatus can be used as a method of mixing the crude compound and acetonitrile. For example, a reaction vessel equipped with a stirrer, a thermometer, and a reflux tube is used. A crude compound and acetonitrile are introduced into such a reaction vessel, and both can be mixed by stirring. The material and specifications of the device are not particularly limited. The reaction vessel is preferably installed in a hot water bath or a water bath, and the temperature can be adjusted appropriately. Alternatively, a reaction vessel with a jacket may be used.
本発明においては、上記温度範囲で混合する際、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩のアセトニトリルスラリー溶液とする。そのため、粗体化合物に対するアセトニトリルの使用量は、混合時の温度、第一不純物の含有量等により最適値が異なるため一概に限定できないが、乾燥状態の粗体化合物に含まれる３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩１００質量部に対して、好ましくは２００質量以上１５００質量部以下である。さらに、アセトニトリルの使用量は、より好ましくは２００質量部以上１２００質量部以下であり、さらに好ましくは２３０質量部以上５５０質量部以下であり、特に好ましくは３００質量部以上５００質量部以下である。アセトニトリルの使用量が上記範囲を満足することにより、スラリー溶液を形成し易く、操作性が向上し、さらには、効率よく第一不純物を低減することができ、高い収率で純度のより高い３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を得ることができる。 In the present invention, when mixing in the above temperature range, an acetonitrile slurry solution of 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate is used. Therefore, the amount of acetonitrile used with respect to the crude compound cannot be limited unconditionally because the optimum value varies depending on the temperature at the time of mixing, the content of the first impurity, etc., but 3,3-diamino contained in the crude compound in the dry state Preferably it is 200 to 1500 mass parts with respect to 100 mass parts of acrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate. Furthermore, the usage-amount of acetonitrile becomes like this. More preferably, they are 200 mass parts or more and 1200 mass parts or less, More preferably, they are 230 mass parts or more and 550 mass parts or less, Especially preferably, they are 300 mass parts or more and 500 mass parts or less. When the amount of acetonitrile used satisfies the above range, it is easy to form a slurry solution, the operability is improved, the first impurities can be efficiently reduced, and the purity is high at a high yield. , 3-Diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate can be obtained.
本発明において、上記粗体化合物とアセトニトリルとを上記温度範囲で混合する際の混合時間は、第一不純物の量、混合条件等に応じて適宜決定すればよいが、通常、０．１時間以上１００時間以下である。中でも、製造時間を短縮し、かつ、純度の高い３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を得るためには、０．５時間以上１０時間以下である。なお、該混合時間においては、混合溶液（スラリー溶液)の温度が４０℃以上６０℃以下の範囲であれば、一定の温度としてもよいし、その範囲で変化させてもよい。ただし、制御を容易にするという点では、一定の温度とすることが好ましい。 In the present invention, the mixing time when the crude compound and acetonitrile are mixed in the above temperature range may be appropriately determined according to the amount of the first impurity, mixing conditions, etc., but is usually 0.1 hours or more. 100 hours or less. Above all, in order to shorten the production time and to obtain 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate having a high purity, it is 0.5 hours or more and 10 hours or less. is there. In addition, in this mixing time, if the temperature of a mixed solution (slurry solution) is the range of 40 degreeC or more and 60 degrees C or less, it is good also as a fixed temperature, and you may change in the range. However, a constant temperature is preferable from the viewpoint of easy control.
粗体化合物とアセトニトリルとを混合する際、予めアセトニトリルを４０℃以上６０℃以下の温度に調製しておき、その温度範囲のアセトニトリルに粗体化合物を加え混合し、スラリー溶液の温度を４０℃以上６０℃以下とすることができる。この場合、上記混合時間は、粗体化合物をアセトニトリルに加えて混合してからの時間が該当する。また、４０℃未満の温度のアセトニトリルと粗体化合物とを混合してスラリー溶液とし、次いで、両者を混合しながらスラリー溶液の温度を４０℃以上６０℃以下にすることもできる。この場合、上記混合時間は、スラリー溶液の温度が４０℃以上６０℃以下の温度となってからの時間が該当する。 When mixing the crude compound and acetonitrile, acetonitrile is prepared in advance at a temperature of 40 ° C. or more and 60 ° C. or less, and the crude compound is added to and mixed with acetonitrile in the temperature range, and the temperature of the slurry solution is 40 ° C. or more. It can be 60 degrees C or less. In this case, the mixing time corresponds to the time after the crude compound is added to acetonitrile and mixed. Alternatively, acetonitrile and a crude compound having a temperature lower than 40 ° C. may be mixed to form a slurry solution, and then the temperature of the slurry solution may be set to 40 ° C. or higher and 60 ° C. or lower while mixing both. In this case, the mixing time corresponds to the time after the temperature of the slurry solution reaches 40 ° C. or more and 60 ° C. or less.
次に、該スラリー溶液を固液分離し、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を得る方法について説明する。 Next, a method for solid-liquid separation of the slurry solution to obtain 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate will be described.
（固液分離）
本発明においては、上記方法によりスラリー溶液を調製した後、固液分離して３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を得る。スラリー溶液中に固体として存在する３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を、液体であるアセトニトリルと分離する方法（固液分離方法）は、公知の方法を何等制限なく利用できる。具体的には、遠心分離、加圧ろ過、減圧濾過、デカンテーション、自然ろ過等の中から、得られる３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩の量等に応じて適宜決定すればよい。
(Solid-liquid separation)
In the present invention, a slurry solution is prepared by the above method, and then solid-liquid separation is performed to obtain 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate. A method for separating 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate present as a solid in a slurry solution from acetonitrile which is a liquid (solid-liquid separation method) is known. The method can be used without any restrictions. Specifically, the 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate obtained from centrifugation, pressure filtration, vacuum filtration, decantation, natural filtration, etc. What is necessary is just to determine suitably according to quantity.
この固液分離を行う際の操作時の温度は、特に制限されるものではないが、２０℃以上６０℃以下の温度範囲で行うことが好ましい。この温度範囲で行うことにより、未知の不純物の増加をなくし、かつ、効率よく第一不純物を低減することができる。 Although the temperature at the time of operation at the time of performing this solid-liquid separation is not specifically limited, It is preferable to carry out in the temperature range of 20 degreeC or more and 60 degrees C or less. By carrying out in this temperature range, an increase in unknown impurities can be eliminated and the first impurities can be efficiently reduced.
また、固液分離により得られた３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩は、アセトニトリルで洗浄することが好ましい。この洗浄に使用するアセトニトリルは、２０℃以上６０℃以下の温度に調製されたものを使用することが好ましい。また洗浄に使用するアセトニトリルの量は、特に制限されるものではないが、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩１００質量部に対して、アセトニトリル５０質量部以上２５０質量部以下であることが好ましい。この洗浄は、一度に行うこともできるし、複数回に分けて実施することもできる。 Further, the 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate obtained by solid-liquid separation is preferably washed with acetonitrile. Acetonitrile used for this washing is preferably prepared at a temperature of 20 ° C. or higher and 60 ° C. or lower. The amount of acetonitrile used for washing is not particularly limited, but 50 parts of acetonitrile with respect to 100 parts by weight of 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate. It is preferable that it is not less than 250 parts by mass. This cleaning can be performed at once, or can be performed in multiple steps.
このように固液分離して得られる３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩は、湿体のまま、次の反応、具体的には、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとの反応に使用することができる。ただし、純度の高いアゼルニジピンを得るためには、乾燥させることが好ましい。 乾燥方法は特に制限されるものではないが、加圧下、大気圧下、減圧下、水蒸気存在下のいずれで乾燥しても良い。使用する乾燥機はコニカルドライヤー、棚式乾燥機、送風乾燥機、天日干し、エバポレーター、ろ過乾燥機等適宜選択すればよい。また、乾燥時間は特に制限されるものではないが、通常０．１〜２００時間の範囲の中から適宜選択すればよい。 The 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate obtained by solid-liquid separation in this way is in the following reaction, specifically 2- It can be used for the reaction with (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester. However, in order to obtain highly pure azelnidipine, it is preferable to dry. The drying method is not particularly limited, and the drying may be performed under pressure, atmospheric pressure, reduced pressure, or presence of water vapor. What is necessary is just to select the dryer to be used suitably, such as a conical dryer, a shelf-type dryer, a ventilation dryer, sun-drying, an evaporator, a filtration dryer. Further, the drying time is not particularly limited, but may be appropriately selected from the range of usually 0.1 to 200 hours.
得られる３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩は、条件を調整すれば、粗体化合物中に含まれる３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩のモル数を基準にして、収率９０〜９９．８％とすることができる。また、得られた３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩は、粗体化合物の純度、第一不純物量にもよるが、ＨＰＬＣにより測定される純度９５〜９９．５％、第一不純物含有量０．５〜５％とすることができる。そのため、本発明の方法により得られた３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩は、アゼルニジピンの中間原料として有用に使用できる。 The obtained 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate is obtained by adjusting the conditions, 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenyl) contained in the crude compound The yield can be 90 to 99.8% based on the number of moles of methylazetidin-3-yl) ester acetate. Further, the obtained 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate has a purity measured by HPLC, although it depends on the purity of the crude compound and the amount of the first impurity. 95-99.5% and the first impurity content can be 0.5-5%. Therefore, 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate obtained by the method of the present invention can be usefully used as an intermediate raw material for azelnidipine.
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited at all by these Examples.
尚、本発明で使用する粗体化合物、高純度化された３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩の純度、第一不純物の含有量は以下の高速液体グラフィー（ＨＰＬＣ）の条件で決定した。 The crude compound used in the present invention, the purity of the highly purified 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate, and the content of the first impurity are as follows: It was determined under the condition of high performance liquid chromatography (HPLC).
＜ＨＰＬＣの分析条件＞
装置システム：ＷＡＴＥＲＳ社製 型式２６９５−２４８９。
カラム：ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ（ＧＬサイエンス社製）
−粒子径５μｍ 内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ。
検出波長：２１０ ｎｍ。
カラム温度：２５ ℃。
サンプル温度：２５ ℃。
移動相Ａ：アセトニトリル。
移動相Ｂ：２２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４水溶液。
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
表１にグラジェント組成を示した。（溶媒組成の経時変化を示した。)
<Analysis conditions for HPLC>
Device system: Model 2695-2489 manufactured by WATERS.
Column: INERTSIL ODS (manufactured by GL Sciences)
-Particle diameter 5m Inner diameter 4.6mm x Length 250mm.
Detection wavelength: 210 nm.
Column temperature: 25 ° C.
Sample temperature: 25 ° C.
Mobile phase A: acetonitrile.
Mobile phase B: 22 mM KH 2 PO 4 aqueous solution.
Flow rate: 1.0 mL / min.
Table 1 shows the gradient composition. (A change with time in the solvent composition was shown.)
この条件によると３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルは、約１０分にピークが確認される。また、３，３−ジアミノアクリル酸エチルエステルは、約２分にピークが確認される。なお、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩は、ＨＰＬＣにおいては、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルとして確認される。また、同じく、３，３−ジアミノアクリル酸エチルエステル酢酸塩は、３，３−ジアミノアクリル酸エチルエステルとして確認される。 According to this condition, a peak of 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester is confirmed at about 10 minutes. In addition, a peak of 3,3-diaminoacrylic acid ethyl ester is confirmed at about 2 minutes. In addition, 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate is 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester in HPLC. As confirmed. Similarly, 3,3-diaminoacrylic acid ethyl ester acetate is confirmed as 3,3-diaminoacrylic acid ethyl ester.
製造例
（第一工程）
シアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル３０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）とエタノール４．８３ｇ（０．１０５ｍｏｌ）とを塩化メチレン２４０ｍＬに溶かし、−１０℃まで冷却し、撹拌下、−１０℃〜０℃に保ちながら塩化水素を２１．９ｇ（０．６ｍｏｌ）導入した。塩化水素導後、０℃まで昇温し、同温度で２４時間撹拌して反応させた。反応終了後、得られる反応溶液を、撹拌下、０℃〜１０℃に保ちながら窒素ガスを吹き込み、系内の過剰の塩化水素を除去し、次いで、１０℃〜２０℃に保ちながらアンモニアガスを１０．２ｇ（０．６ｍｏｌ）吹き込み中和した。次に、塩化アンモニウムが析出したスラリーに撹拌下、２５ｗｔ％アンモニア水１００ｍＬを加え、塩化アンモニウムが溶解したのを確認した後、塩化メチレン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過し、濾過した硫酸マグネシウムを塩化メチレンで洗浄した。濾液と洗液を合わせて、塩化メチレンを減圧濃縮し、アセトニトリル１２０ｍＬを加え、６０℃以下で溶解した。次に、５℃以下に冷却し、２時間撹拌後、析出する結晶を濾取し、冷アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥し白色結晶（３−アミノ−３−エトキシアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル）１７．２ｇが得られた〔シアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルに対する収率４９％〕。
Production example (first step)
30.6 g (0.1 mol) of cyanoacetic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester and 4.83 g (0.105 mol) of ethanol were dissolved in 240 mL of methylene chloride, cooled to −10 ° C., and stirred. While maintaining the temperature at −10 ° C. to 0 ° C., 21.9 g (0.6 mol) of hydrogen chloride was introduced. After introducing hydrogen chloride, the temperature was raised to 0 ° C., and the reaction was carried out by stirring at the same temperature for 24 hours. After completion of the reaction, nitrogen gas was blown into the resulting reaction solution while stirring at 0 ° C. to 10 ° C. to remove excess hydrogen chloride in the system, and then ammonia gas was added while maintaining at 10 ° C. to 20 ° C. Neutralization was performed by blowing 10.2 g (0.6 mol). Next, 100 mL of 25 wt% aqueous ammonia was added to the slurry on which ammonium chloride had been precipitated, and after confirming that ammonium chloride had dissolved, the methylene chloride layer was separated and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered, and the filtered magnesium sulfate was washed with methylene chloride. The filtrate and washings were combined, methylene chloride was concentrated under reduced pressure, 120 mL of acetonitrile was added, and the mixture was dissolved at 60 ° C. or lower. Next, after cooling to 5 ° C. or lower and stirring for 2 hours, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with cold acetonitrile, and dried in vacuo to give white crystals (3-amino-3-ethoxyacrylic acid (1-diphenylmethylazeti). 17.2 g of din-3-yl) ester) was obtained [yield to cyanoacetic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester 49%].
（第二工程）
次に、得られた３−アミノ−３−エトキシアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル４２．３ｇ（０．１２ｍｏｌ）にアセトニトリル２４０ｍＬと塩化メチレン２４ｍＬを加え、撹拌下５０℃に昇温、溶解させ、酢酸アンモニウム８．７９ｇ（０．１１４ｍｏｌ）を加え、同温度で４時間反応した。反応終了後、冷却し、１０℃以下で１時間撹拌後、析出する結晶を濾取しアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥し粗体化合物が白色結晶（粗３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩：粗体化合物）３９．６ｇとして得られた（酢酸アンモニウムに対する収率９１％）。ＨＰＬＣを用いて第一不純物を定量したところ８．０％であり、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩の純度は、９１．８％であった。
(Second step)
Next, 240 mL of acetonitrile and 24 mL of methylene chloride were added to 42.3 g (0.12 mol) of the obtained 3-amino-3-ethoxyacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester, and the mixture was stirred at 50 ° C. Then, 8.79 g (0.114 mol) of ammonium acetate was added and reacted at the same temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled and stirred at 10 ° C. or lower for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetonitrile, and dried under vacuum to obtain crude crystals (crude 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenyl). Methylazetidin-3-yl) ester acetate: crude compound) was obtained as 39.6 g (91% yield based on ammonium acetate). The first impurity was quantified using HPLC and found to be 8.0%, and the purity of 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate was 91.8%. It was.
実施例１
攪拌機、温度計、リービッヒ還流環を取り付けた四つ口ガラス反応器に、製造例で得られた粗体化合物１０ｇ、アセトニトリル３９ｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。攪拌後、２５℃へ冷却し減圧濾過を行い、さらに２５℃のアセトニトリル６ｇで２回、洗浄した。洗浄後、４０℃で１０時間、減圧乾燥し、白色の３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を９．８ｇ（回収率９８％）取得した。第一不純物を定量したところ２．０％まで低減されていた。また、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩の純度は、９７．８％であった。
Example 1
10 g of the crude compound obtained in Production Example and 39 g of acetonitrile were added to a four-necked glass reactor equipped with a stirrer, a thermometer, and a Liebig reflux ring, and stirred at 50 ° C. for 1 hour. After stirring, the mixture was cooled to 25 ° C., filtered under reduced pressure, and further washed twice with 6 g of acetonitrile at 25 ° C. After washing, it was dried under reduced pressure at 40 ° C. for 10 hours to obtain 9.8 g (recovery rate 98%) of white 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate. When the first impurity was quantified, it was reduced to 2.0%. The purity of 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate was 97.8%.
実施例２〜６
実施例１において、アセトニトリルの使用量、混合温度等を表２に示す条件に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表２に示した。
Examples 2-6
In Example 1, operation similar to Example 1 was performed except having changed the usage-amount of acetonitrile, mixing temperature, etc. to the conditions shown in Table 2. The results are shown in Table 2.
比較例１〜３
実施例１において、混合温度を変更したもの（比較例１、２）、アセトニトリルを塩化メチレンに変えたもの（比較例３）を表３にまとめた。混合温度、溶媒の種類を変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。なお、比較例３において洗浄は、塩化メチレンを使用した。
Comparative Examples 1-3
In Example 1, the mixing temperature was changed (Comparative Examples 1 and 2), and the acetonitrile was changed to methylene chloride (Comparative Example 3). The same operation as in Example 1 was performed except that the mixing temperature and the type of solvent were changed. In Comparative Example 3, methylene chloride was used for washing.
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