JP5487425B2 - 光学活性２−置換−３−アミノピペリジン誘導体および製造方法 - Google Patents
光学活性２−置換−３−アミノピペリジン誘導体および製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5487425B2 JP5487425B2 JP2009210905A JP2009210905A JP5487425B2 JP 5487425 B2 JP5487425 B2 JP 5487425B2 JP 2009210905 A JP2009210905 A JP 2009210905A JP 2009210905 A JP2009210905 A JP 2009210905A JP 5487425 B2 JP5487425 B2 JP 5487425B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- general formula
- groups
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 31
- -1 2-substituted-3-aminopiperidine Chemical class 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- IRAABOCDHXAPGP-ONEGZZNKSA-N NC(/C=C/C(=O)O)CCCN Chemical class NC(/C=C/C(=O)O)CCCN IRAABOCDHXAPGP-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 10
- 238000005966 aza-Michael addition reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- IJVGODUTGYOVKR-NKWVEPMBSA-N (3aR,7aS)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical class N1CCC[C@@H]2NCC[C@H]21 IJVGODUTGYOVKR-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 5
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- MKQVGPSDKGPFJQ-RFZPGFLSSA-N N[C@H]1[C@@H](NCCC1)C(=O)O Chemical class N[C@H]1[C@@H](NCCC1)C(=O)O MKQVGPSDKGPFJQ-RFZPGFLSSA-N 0.000 claims 2
- 238000010000 carbonizing Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 48
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 36
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- MKQVGPSDKGPFJQ-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-2-carboxylic acid Chemical class NC1CCCNC1C(O)=O MKQVGPSDKGPFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 6
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- ZFOJLLQHJIXKHO-QWRGUYRKSA-N n-[(1s,9as)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizin-1-yl]acetamide Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@H](NC(=O)C)CCCN21 ZFOJLLQHJIXKHO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC[C@H](N)C(O)=O GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- FMZMGJDNZSTJPG-DUXPYHPUSA-N NC(/C=C/C)CCCN Chemical compound NC(/C=C/C)CCCN FMZMGJDNZSTJPG-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- DXFSSDDPQPFJJG-NTSWFWBYSA-N O=C1C[C@H]2NCCC[C@@H]2N1 Chemical class O=C1C[C@H]2NCCC[C@@H]2N1 DXFSSDDPQPFJJG-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AXAVQPASFYJDEM-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2,5-diaminopentanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN AXAVQPASFYJDEM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZUEUGHANSCCAJC-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2,5-diaminopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCCN ZUEUGHANSCCAJC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、新規な光学活性2-置換-3-アミノピペリジン誘導体および製造方法に関する。
従来、創薬分野において、２-置換-３-アミノピペリジン誘導体は、生理活性物質を生成するための中間体として、その有用性が認められている。この点につき、Isabel Gomez-Monterrey, et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3593-3594（非特許文献１）、M. Martin-Martinez, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 3402-3407（非特許文献２）、Pilar Munoz-Ruiz, et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 5318-5329（非特許文献３）は、Ｌ-オルニチンからＣＣＫレセプタ-アンタゴニストの中間体であるトランス-2-オキソオクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体の前駆体として3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体を合成する方法を開示する。
3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体は、２位と３位、および、１位と２位において縮合環を形成することが可能であり、様々な分子構造への展開が見込まれる有用な合成中間体であるが、分子内に２つの不斉中心（２位と３位）を持つため、その合成において立体化学の制御が問題となる。この点につき、非特許文献１〜３の合成方法は、ジアステレオ選択性が低く（トランス体：シス体＝５４：２７）、加えて、トランス体の一部はラセミ化しており（４％）、工業化を考える場合、その分離精製コストが過大になる虞がある。さらに加えて、当該合成方法においては、δ-炭素上およびα炭素上の側鎖アミンが保護された高価なアミノ酸原料（Ｌ-オルニチン）を出発物質としているため、その製造コストが高くなるという問題があった。
Isabel Gomez-Monterrey, et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3593-3594
M. Martin-Martinez, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 3402-3407
Pilar Munoz-Ruiz, et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 5318-5329
本発明は、上記従来技術における課題に鑑みてなされたものであり、本発明は、生理活性物質の合成中間体として有用な新規な光学活性2-置換-3-アミノピペリジン誘導体およびその新規な製造方法を提供することを目的とする。
本発明者は、光学活性2-置換-3-アミノピペリジン誘導体の合成方法につき鋭意検討した結果、安価な原料からより少ない工数で目的物質を合成することができ、且つ、立体化学を好適に制御することができる新規な製造方法を見出した。また、その製造方法を用いて新規な光学活性2-置換-3-アミノピペリジン誘導体の合成に成功し、本発明に至ったのである。
上述したように、本発明によれば、生理活性物質の合成中間体として有用な新規な光学活性2-置換-3-アミノピペリジン誘導体およびその新規な製造方法が提供される。
以下、本発明を図面に示した実施の形態をもって説明するが、本発明は、図面に示した実施の形態に限定されるものではない。
本発明は、下記一般式（１）および（２）で表される3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体について、その新規な製造方法を開示する。
さらに、本発明は、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の前駆物質として、下記一般式（３）で表される(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体の新規な製造方法を開示する。
さらに加えて、本発明は、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体を前駆物質して合成される新規な化合物として、下記一般式（４）〜（６）で表される化合物およびその製造方法を開示する。なお上記一般式（４）〜（６）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一でも異なっていても良く、水素原子，炭素数１-１０個の分岐または直鎖のアルキル基，炭素数３-８個のシクロアルキル基，炭素数３-６のアルケニル基，炭素数３-６のアルキニル基，置換基を有してもよいフェニル基，アラルキル基，アシル基，アルコキシカルボニル基，スルホニル基からなる群から選択される置換基を示す。
最初に、上記一般式（１）および（２）で表される3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の製造方法について以下説明する。本発明の3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の製造方法は、ジアミノ不飽和化合物である(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体をその前駆体とすることを特徴とする。本発明においては、(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体を前駆物質とすることによって、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体について、所望のジアステレオマ-を選択的に合成することが可能になる。本発明者は、この製造上のキ-化合物である、(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体について、安価且つ簡便な新規合成方法を発見した。その詳細について、以下説明する。
図１は、(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体の合成工程を示す図である。本発明の製造方法によれば、無保護のＬ-オルニチンまたはその塩を出発物質とし、わずか４工程で、(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体を安価に合成することができる。以下、各工程について詳細に説明する。
［工程１］
本発明においては、無保護のL-オルニチン塩を出発物質とすることを特徴とする。無保護のL-オルニチンは安価な汎用材料であり、この点が製造コストの低減に大きく寄与する。L-オルニチン塩は好ましくは塩酸塩を使用することができる。なお、出発物質としてL-オルニチン以外にも、D-オルニチンを使用することができ、また、オルニチンのラセミ体を使用することもできる。
本発明においては、無保護のL-オルニチン塩を出発物質とすることを特徴とする。無保護のL-オルニチンは安価な汎用材料であり、この点が製造コストの低減に大きく寄与する。L-オルニチン塩は好ましくは塩酸塩を使用することができる。なお、出発物質としてL-オルニチン以外にも、D-オルニチンを使用することができ、また、オルニチンのラセミ体を使用することもできる。
工程１においては、まず、出発物質であるL-オルニチンを、常法のアミノ酸のメチルエステル化法を用い、メタノ-ル中での酸処理によりL-オルニチンメチルエステルを調整する。酸処理は、トリメチルシリルクロリド(TMSCl)、チオニルクロリド(SOCl2)などを使用して行なうことができる。その後、調製したメチルエステルをNaOCH3、 NaOH、Na2CO3などを使用したアルカリ処理により環化したのち、BnBr、BnCl、(Boc)2O、CbzClなどの保護試薬を用いて処理し、３位のアミノ基に対して保護基（ベンジル基などのアラルキル基や、ｔ-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基）を導入する。すなわち、図１の一般式中の{-NX }は、｛-NBn2 ｝、｛-NHBoc ｝、｛-NHCbz ｝などとして参照することができる。
［工程２］
工程２においては、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、ブチルリチウム、NaHなどの適当な塩基存在下で、(Boc)2O、CbzCl などの保護試薬を用いて処理し、上記環化化合物の１位の窒素原子に保護基を導入する。すなわち、図１の一般式中の{-Y }は、｛-Boc ｝、｛-Cbz ｝などとして参照することができる。
工程２においては、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、ブチルリチウム、NaHなどの適当な塩基存在下で、(Boc)2O、CbzCl などの保護試薬を用いて処理し、上記環化化合物の１位の窒素原子に保護基を導入する。すなわち、図１の一般式中の{-Y }は、｛-Boc ｝、｛-Cbz ｝などとして参照することができる。
［工程３］
続いて、工程３においては、上記環化化合物の２位のカルボニル基を、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（DIBAL）、NaBH4 などの還元剤を用いて還元し、アミナ-ル化する。なお、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて還元する場合は、ジクロロメタンやトルエンなどを反応溶媒にて、-80℃前後の低温条件が必要となるが、NaBH4によれば、塩酸を加えたエタノ-ル-水混合溶媒にて、-20℃前後の温度で収率よく反応を進行させることができる。
続いて、工程３においては、上記環化化合物の２位のカルボニル基を、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（DIBAL）、NaBH4 などの還元剤を用いて還元し、アミナ-ル化する。なお、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて還元する場合は、ジクロロメタンやトルエンなどを反応溶媒にて、-80℃前後の低温条件が必要となるが、NaBH4によれば、塩酸を加えたエタノ-ル-水混合溶媒にて、-20℃前後の温度で収率よく反応を進行させることができる。
［工程４］
最後に、工程４においては、上記アミナ-ルを増炭反応によって、α, β-不飽和カルボニル化合物に変換する。本発明においては、上記増炭反応として、リンイリドを使用したウィッティヒ反応や、ホスホネ-トイオンを使用したホ-ナ-・ワズワ-ス・エモンズ反応を適用することができる。なお、ホ-ナ-・ワズワ-ス・エモンズ反応を用いる場合、ホスホネ-トイオンを調整する際の塩基（例えば、NaHなど）を過剰量用いることによって、α, β-不飽和カルボニル化合物への変換と、後述するアザマイケル反応が同時に進行して環化体が得られ、１工程を短縮することができる。
最後に、工程４においては、上記アミナ-ルを増炭反応によって、α, β-不飽和カルボニル化合物に変換する。本発明においては、上記増炭反応として、リンイリドを使用したウィッティヒ反応や、ホスホネ-トイオンを使用したホ-ナ-・ワズワ-ス・エモンズ反応を適用することができる。なお、ホ-ナ-・ワズワ-ス・エモンズ反応を用いる場合、ホスホネ-トイオンを調整する際の塩基（例えば、NaHなど）を過剰量用いることによって、α, β-不飽和カルボニル化合物への変換と、後述するアザマイケル反応が同時に進行して環化体が得られ、１工程を短縮することができる。
なお、別法として、図１に破線で囲んで示すように、２位のカルボニル基へのエノレ-トの求核攻撃を経て得られるケトンを還元した後、脱水することによって、α, β-不飽和カルボニル化合物を合成することもできる（工程ａ〜ｃ）。
以上、本発明の(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体の合成方法について説明してきたが、次に、この(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体から3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体を合成する方法、さらには、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体を前駆物質として、上記一般式（４）〜（６）で表される新規な化合物を合成する方法について、図２を参照して説明する。
本発明においては、上述した手順で合成した(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体（α, β-不飽和カルボニル化合物）のβ位に対して、分子末端の窒素原子が共役付加する反応（アザマイケル反応）によって、分子内環化し、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体を合成する。ここで、本発明においては、前駆物質である(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体（以下、前駆体として参照する）において、図中の一般式に示す、｛-NX ｝、｛-Y ｝、｛-R｝について、所定の組み合わせを選択することによって、２-置換-３アミノピペリジン骨格について、立体選択的に2,3-シス体と2,3-トランス体とを作り分けることができる。以下、この点について具体的に説明する。
（Ａ）シス体の合成 [工程５]
前駆体の置換基について、｛-NX ｝をジベンジル基｛-NBn2 ｝とし、｛-Y ｝をBoc基のようなカルバメ-ト系保護基とし、塩基存在下（NaHなど）、分子内アザマイケル反応を行なった場合、シス環化体を選択的に得ることができる（シス：トランス＝~20:1から>40:1）。なお、この際、｛-R｝置換基を立体的にかさ高くすることによって、シス選択性をより高くすることができる（ OEt < OBn < OtBu ）。
前駆体の置換基について、｛-NX ｝をジベンジル基｛-NBn2 ｝とし、｛-Y ｝をBoc基のようなカルバメ-ト系保護基とし、塩基存在下（NaHなど）、分子内アザマイケル反応を行なった場合、シス環化体を選択的に得ることができる（シス：トランス＝~20:1から>40:1）。なお、この際、｛-R｝置換基を立体的にかさ高くすることによって、シス選択性をより高くすることができる（ OEt < OBn < OtBu ）。
（Ｂ）トランス体の合成 ［工程５’］
前駆体の置換基について、｛-NX ｝をジベンジル基｛-NBn2 ｝とし、｛-Y ｝を｛-H ｝とした場合、トリエチルアミンのような弱塩基存在下でもアザマイケル反応（分子内環化）が容易に進行し、トランス環化体を選択的に得ることができる（シス：トランス＝1:~15から1:~20）。なお、この際、｛-R｝置換基を立体的にかさ高くすることによって、トランス選択性をより高くすることができる（ OEt < OBn ）。さらに、前駆体の置換基について、｛-NX ｝を｛-NHBoc ｝、｛-NHCbz ｝のようなカルバメ-ト系保護基とし、｛-Y ｝についても、Boc基のようなカルバメ-ト系保護基として、塩基存在下（NaHなど）、分子内アザマイケル反応を行なった場合トランス環化体のみを得ることができる。以上、説明したように、本発明によれば、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の合成において、立体化学を好適に制御することができる。
前駆体の置換基について、｛-NX ｝をジベンジル基｛-NBn2 ｝とし、｛-Y ｝を｛-H ｝とした場合、トリエチルアミンのような弱塩基存在下でもアザマイケル反応（分子内環化）が容易に進行し、トランス環化体を選択的に得ることができる（シス：トランス＝1:~15から1:~20）。なお、この際、｛-R｝置換基を立体的にかさ高くすることによって、トランス選択性をより高くすることができる（ OEt < OBn ）。さらに、前駆体の置換基について、｛-NX ｝を｛-NHBoc ｝、｛-NHCbz ｝のようなカルバメ-ト系保護基とし、｛-Y ｝についても、Boc基のようなカルバメ-ト系保護基として、塩基存在下（NaHなど）、分子内アザマイケル反応を行なった場合トランス環化体のみを得ることができる。以上、説明したように、本発明によれば、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の合成において、立体化学を好適に制御することができる。
次に、上述した手順で立体選択的に合成された3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体の各異性体（シス、トランス）を前駆物質として上記一般式（４）〜（６）で表される新規な化合物を合成する方法について、引き続き、図２を参照して説明する。
（１）シス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-２-オン誘導体の合成［工程６］
上述した手順で立体選択的に合成した3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のシス体について、｛-NX ｝を脱保護した後、塩基（例えば、NaH、トリエチルアミンなど）で処理することにより、縮合環化反応が進行して、上記一般式（４）で表されるシス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-２-オン誘導体が立体選択的に合成される。
上述した手順で立体選択的に合成した3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のシス体について、｛-NX ｝を脱保護した後、塩基（例えば、NaH、トリエチルアミンなど）で処理することにより、縮合環化反応が進行して、上記一般式（４）で表されるシス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-２-オン誘導体が立体選択的に合成される。
（２）シス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体の合成［工程７］
上述した手順で合成されたシス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-２-オン誘導体の２位のカルボニル基への還元反応により、上記一般式（５）で表されるシス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体が立体選択的に合成される。なお、還元剤としてボランなどを用いることができる。
上述した手順で合成されたシス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-２-オン誘導体の２位のカルボニル基への還元反応により、上記一般式（５）で表されるシス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体が立体選択的に合成される。なお、還元剤としてボランなどを用いることができる。
（３）トランス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体の合成［工程６’7’］
上述した手順で立体選択的に合成した3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のトランス体について、｛-NX ｝を脱保護した後、塩基（例えば、NaH、トリエチルアミンなど）で処理することにより、縮合環化した後（工程６’）、２位のカルボニル基への還元反応により（工程７’）、上記一般式（６）で表されるトランス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体が立体選択的に合成される。なお、還元剤としてボランなどを用いることができる。
上述した手順で立体選択的に合成した3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のトランス体について、｛-NX ｝を脱保護した後、塩基（例えば、NaH、トリエチルアミンなど）で処理することにより、縮合環化した後（工程６’）、２位のカルボニル基への還元反応により（工程７’）、上記一般式（６）で表されるトランス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体が立体選択的に合成される。なお、還元剤としてボランなどを用いることができる。
なお、シス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体を合成する別の方法として、シス-３-アミノピペリジン-２-カルボン酸誘導体のエステル基をアルコ-ルへと還元し、得られたアルコ-ルを塩基性条件下、脱離しやすい官能基（例えば、メシル基）にすることによって、直ちに環化反応を進行させることもできる。さらに、Pd/C触媒等を用いることによって、｛-NX ｝について１つのベンジル基が脱保護された化合物を合成することもできる。
以上、本発明の3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体を立体選択的に合成するための新規な製造方法について説明してきたが、本発明の方法を適用することによって、(+)-Epiquinamide 、ならびに、(+)-10-Epi-equinamideを立体選択的に合成することが可能になる。(+)-Epiquinamide、および、(+)-10-Epi-equinamide は、南米産ヤドクガエル由来のキノリチジンアルカロイドの1種であり、アセチルコリンレセプタ-のアゴニスト作用を有する中枢神経系薬剤のリ-ド化合物として注目されている。(+)-Epiquinamide の構造式（７）、および、(+)-10-Epi-equinamideの構造式（８）を下記に示す。
本発明によれば、上記一般式（１）および（２）で表される3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のシス体の縮合環化反応により、シス-６，６縮合ジアミン環を形成することで、上記構造式（７）で表される (+)-Epiquinamide を立体選択的に合成することができる。また、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のトランス体の縮合環化反応により、トランス-６，６縮合ジアミン環が形成することで、上記構造式（８）で表される(+)-10-Epi-equinamideを立体選択的に合成することができる。
以下、本発明の光学活性2-置換-3-アミノピペリジン誘導体について、実施例を用いてより具体的に説明を行なうが、本発明は、後述する実施例に限定されるものではない。なお、実施例の説明は、適宜、図３〜８に示した合成工程図を参照して行なうものとする。また、以下の説明において参照する工程番号は、図３〜８に示した合成工程図において括弧付き番号で示した。さらに、以下の説明においては、便宜上、化合物を番号で示すが、当該番号は、図３〜８の各構造式に付された太字の番号に対応するものとして参照されたい。
＜実施例１＞ (2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体の合成
図３および図４に示した合成工程を経て、(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体（4、5、6、12、16）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
図３および図４に示した合成工程を経て、(2E)-4,7-ジアミノ-2-へプテン酸誘導体（4、5、6、12、16）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
（工程１）
L-オルニチン一塩酸塩50.80g (301.3mmol)にアルゴン雰囲気下、無水MeOH（１L）、クロロトリメチルシラン (114.7ml, 903.6mmol)を加えた後、2時間還流した。TLCにより原料の消失を確認後、0℃に冷却し、ナトリウム27.70g (1.205mmol)と無水のMeOHから調整したナトリウムメトキシドを加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム159.7ｇ(1.507mol) を撹拌しながら数回に分けて加え、次にBnBr (107.5ml, 0.9038mol )を加えた。その反応溶液を4時間加熱還流した。減圧濃縮して得た粉状の白い塊に氷水を入れ、撹拌しながらゆっくりと塩酸 (275mL, 6mol/L, 1.65mol)を加え酸性にした。溶け残った白い塊を吸引濾過した。その溶液をヘキサンで4回抽出した。その集めたヘキサン層を塩酸 (100mL, 6mol/L)で再度抽出した。集めた水層を氷浴で0°Cに冷却し、炭酸カリウム80ｇ(578.8mmol)を加えアルカリ性にした。その水層に食塩959ｇと酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧濃縮し、沈殿が出てきたところでヘキサンを加えて十分沈殿させ、白色粉末として1 (64.190ｇ,218.0mmol）を72％で得た。残渣をヘキサンと酢酸エチルより結晶化させると、さらに白色粉末が13.367ｇ（45.41mmol, 収率15%）得られた。合わせて収率87%。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C19H23N2O [M+H]+ 295.1810, found 295.1808
L-オルニチン一塩酸塩50.80g (301.3mmol)にアルゴン雰囲気下、無水MeOH（１L）、クロロトリメチルシラン (114.7ml, 903.6mmol)を加えた後、2時間還流した。TLCにより原料の消失を確認後、0℃に冷却し、ナトリウム27.70g (1.205mmol)と無水のMeOHから調整したナトリウムメトキシドを加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム159.7ｇ(1.507mol) を撹拌しながら数回に分けて加え、次にBnBr (107.5ml, 0.9038mol )を加えた。その反応溶液を4時間加熱還流した。減圧濃縮して得た粉状の白い塊に氷水を入れ、撹拌しながらゆっくりと塩酸 (275mL, 6mol/L, 1.65mol)を加え酸性にした。溶け残った白い塊を吸引濾過した。その溶液をヘキサンで4回抽出した。その集めたヘキサン層を塩酸 (100mL, 6mol/L)で再度抽出した。集めた水層を氷浴で0°Cに冷却し、炭酸カリウム80ｇ(578.8mmol)を加えアルカリ性にした。その水層に食塩959ｇと酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧濃縮し、沈殿が出てきたところでヘキサンを加えて十分沈殿させ、白色粉末として1 (64.190ｇ,218.0mmol）を72％で得た。残渣をヘキサンと酢酸エチルより結晶化させると、さらに白色粉末が13.367ｇ（45.41mmol, 収率15%）得られた。合わせて収率87%。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C19H23N2O [M+H]+ 295.1810, found 295.1808
（工程２）
アセトニトリル (200mL) に溶かした1 (21.74g, 73.85mmol)へ4-Dimethylaminopyridine (1.804g, 14.77mmol) とBoc2O (27.40g, 124.9mmol) を加え、70℃で3時間加熱した。TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、2 (29.01g, 100%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C24H30N2O3Na [M+Na]+ 417.2154, found 417.2162
アセトニトリル (200mL) に溶かした1 (21.74g, 73.85mmol)へ4-Dimethylaminopyridine (1.804g, 14.77mmol) とBoc2O (27.40g, 124.9mmol) を加え、70℃で3時間加熱した。TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、2 (29.01g, 100%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C24H30N2O3Na [M+Na]+ 417.2154, found 417.2162
（工程３）
2 (25.415g, 65.08mmol) をアルゴン雰囲気下、200mLの無水のTHFを加えて溶かし-78℃にて、DIBAL-H (199.0mL, 1.0M in toluene, 199.0mmol) を滴下した。１時間撹拌した後、冷やした酢酸エチル (50mL) とロッシェル塩水溶液 (50mL) を加え、室温で4時間撹拌した。その溶液を酢酸エチルで2回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥した後、減圧濃縮して、3 (26.296ｇ) を得た。精製せずに、次の反応に用いた。
2 (25.415g, 65.08mmol) をアルゴン雰囲気下、200mLの無水のTHFを加えて溶かし-78℃にて、DIBAL-H (199.0mL, 1.0M in toluene, 199.0mmol) を滴下した。１時間撹拌した後、冷やした酢酸エチル (50mL) とロッシェル塩水溶液 (50mL) を加え、室温で4時間撹拌した。その溶液を酢酸エチルで2回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥した後、減圧濃縮して、3 (26.296ｇ) を得た。精製せずに、次の反応に用いた。
また、（工程３）の別の方法では、
2 (2.77g, 7.03mmol)をEtOH-H2O(9:1, 50ml)に溶かして-20℃に冷却し、NaBH4 (1.201g, 56.4mmol)を加えた。-20℃にて2N-HCl（0.995ml, 3.52mmol）を少しずつ加え、16時間攪拌した。反応溶液に、冷ヘキサン(50ml)と飽和NaCl 水溶液 (50ml)を加えて分液し、有機層（上層）は、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、水層（下層）は、飽和NH4Cl水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。2つの有機層（上層）を合わせ、濃縮せずに、シリカゲルに通し、減圧下濃縮し、3 (2.76g, 99%) を得た。
2 (2.77g, 7.03mmol)をEtOH-H2O(9:1, 50ml)に溶かして-20℃に冷却し、NaBH4 (1.201g, 56.4mmol)を加えた。-20℃にて2N-HCl（0.995ml, 3.52mmol）を少しずつ加え、16時間攪拌した。反応溶液に、冷ヘキサン(50ml)と飽和NaCl 水溶液 (50ml)を加えて分液し、有機層（上層）は、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、水層（下層）は、飽和NH4Cl水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。2つの有機層（上層）を合わせ、濃縮せずに、シリカゲルに通し、減圧下濃縮し、3 (2.76g, 99%) を得た。
（工程４）
3 (24.41g, 61.56mmol)を250mLのトルエンに溶かし、Ph3P=CHCO2Et (62.10g, 178.26mmol) を加えた。その混合物を8時間還流した。TLCにより原料の消失を確認後、室温まで冷やし、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、4を28.44g (60.94mmol, 99%)得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C28H39N2O4 [M+H]+ 467.2910, found 467.2911
3 (24.41g, 61.56mmol)を250mLのトルエンに溶かし、Ph3P=CHCO2Et (62.10g, 178.26mmol) を加えた。その混合物を8時間還流した。TLCにより原料の消失を確認後、室温まで冷やし、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、4を28.44g (60.94mmol, 99%)得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C28H39N2O4 [M+H]+ 467.2910, found 467.2911
得られた生成物４は、図９に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図１０に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
（工程５）
3 (2.013g, 5.077mmol)をトルエン(20mL) に溶かし、Ph3P=CHCO2 tBu (3.885g,10.153mmol) を加えた。その混合物を21時間還流した。TLCにより原料の消失を確認後、室温まで冷やし、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、5を (1.931g, 77%)得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H43N2O4 [M+H]+ 495.3223, found 495.3209
3 (2.013g, 5.077mmol)をトルエン(20mL) に溶かし、Ph3P=CHCO2 tBu (3.885g,10.153mmol) を加えた。その混合物を21時間還流した。TLCにより原料の消失を確認後、室温まで冷やし、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、5を (1.931g, 77%)得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H43N2O4 [M+H]+ 495.3223, found 495.3209
得られた生成物５は、図１１に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図１２に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
（工程６）
3 (5.40g, 13.62mmol)をトルエン(54mL) に溶かし、Ph3P=CHCO2Bn (11.826g, 27.24mmol) を加えた。その混合物を18時間還流した。TLCにより原料の消失を確認後、室温まで冷やし、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、6を (6.75g, 94%)得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C33H41N2O4 [M+H]+ 529.3066, found 529.3053
3 (5.40g, 13.62mmol)をトルエン(54mL) に溶かし、Ph3P=CHCO2Bn (11.826g, 27.24mmol) を加えた。その混合物を18時間還流した。TLCにより原料の消失を確認後、室温まで冷やし、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、6を (6.75g, 94%)得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C33H41N2O4 [M+H]+ 529.3066, found 529.3053
得られた生成物６は、図１３に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図１４に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
（工程７）
アルゴン雰囲気下、diisopropylamine (3ml, 22.3mmol) の無水THF (10ml) 溶液へ、-15℃にて、1.6M n-BuLi (12.8ml, 20.3mmol) を加えて15分攪拌したのち、-78℃へ冷却し、酢酸エチル (2ml, 20.3mmol) を加え、1時間攪拌した。そこに2(2.003g, 5.03mmol)を加えて-78℃にて2時間攪拌した。NH4Cl (20ml) を加えて、反応を停止し、酢酸エチルにより３回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、濾過、減圧濃縮して得たオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製し、7 (1.972g, 83%)を得た。
アルゴン雰囲気下、diisopropylamine (3ml, 22.3mmol) の無水THF (10ml) 溶液へ、-15℃にて、1.6M n-BuLi (12.8ml, 20.3mmol) を加えて15分攪拌したのち、-78℃へ冷却し、酢酸エチル (2ml, 20.3mmol) を加え、1時間攪拌した。そこに2(2.003g, 5.03mmol)を加えて-78℃にて2時間攪拌した。NH4Cl (20ml) を加えて、反応を停止し、酢酸エチルにより３回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、濾過、減圧濃縮して得たオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製し、7 (1.972g, 83%)を得た。
（工程８）
7 (0.136g, 0.282mmol)をEtOH (1.4ml) に溶かし、0℃にて、NaBH4 (0.0213g,0.564eq) を加え、5分後、室温に戻し、1時間撹拌した。反応の終了を確認し、0℃にて、飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を集めてNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-で精製し、アルコ-ル 8 (0.136g, 99%) を得た。
7 (0.136g, 0.282mmol)をEtOH (1.4ml) に溶かし、0℃にて、NaBH4 (0.0213g,0.564eq) を加え、5分後、室温に戻し、1時間撹拌した。反応の終了を確認し、0℃にて、飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を集めてNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-で精製し、アルコ-ル 8 (0.136g, 99%) を得た。
（工程９）
8 (0.053g,0.109mmol) をCH2Cl2 (0.53ml) で溶かし、0°Cにて、Et3N (0.0426g, 0.305mmol)とMs-Cl (0.0101ml, 0.131mmol) を加え、5分撹拌した。さらに、室温で30分撹拌した後、再び0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液を加えた。(C2H5)2Oを用いて３回抽出し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-で精製し、4 (0.39g, 77%) を得た。
8 (0.053g,0.109mmol) をCH2Cl2 (0.53ml) で溶かし、0°Cにて、Et3N (0.0426g, 0.305mmol)とMs-Cl (0.0101ml, 0.131mmol) を加え、5分撹拌した。さらに、室温で30分撹拌した後、再び0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液を加えた。(C2H5)2Oを用いて３回抽出し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-で精製し、4 (0.39g, 77%) を得た。
得られた生成物４の１Ｈ-ＮＭＲおよび１３Ｃ-ＮＭＲは、それぞれ図９および図１０と同様であった。
（工程１０）
L-Ornithine methyl ester hydrochloride (200 g, 0.913mol) にMeOH（1000ml）、Na2CO3 (484 g, 4.57mol) を加えて還流しながら６時間撹拌した後、0℃に冷却した溶液へ、Cbz-Cl(156.4 ml, 1.096mol) を加えて室温で撹拌した。１時間後、水を500ml加えて濃縮し、大部分のMeOHを除いた後、酢酸エチルを加えて抽出し、Na2SO4 にて乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンで結晶化させ、9(223.5 g, 90%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C13H17N2O3 [M+H]+ 249.1239, found249.1238
L-Ornithine methyl ester hydrochloride (200 g, 0.913mol) にMeOH（1000ml）、Na2CO3 (484 g, 4.57mol) を加えて還流しながら６時間撹拌した後、0℃に冷却した溶液へ、Cbz-Cl(156.4 ml, 1.096mol) を加えて室温で撹拌した。１時間後、水を500ml加えて濃縮し、大部分のMeOHを除いた後、酢酸エチルを加えて抽出し、Na2SO4 にて乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンで結晶化させ、9(223.5 g, 90%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C13H17N2O3 [M+H]+ 249.1239, found249.1238
（工程１１）
アルゴン雰囲気下、9 (10.55g, 0.0425mol)を酢酸エチル (100ml) に溶かし、4-dimethylaminopyridine (0.55g, 0.045mol) とBoc2O (10.5g, 0.483mol) を加えて50°C にて４時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して生じた結晶を濾過し、白色粉末10 (9.345g, 0.0268mol, 63%)を得た。さらに、濾液を濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-にて精製し、10 (2.573g, 0.0074mol, 17%)を得た。合わせて収率80%。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C18H24N2O5Na [M+Na]+ 371.1583, found 371.1583
アルゴン雰囲気下、9 (10.55g, 0.0425mol)を酢酸エチル (100ml) に溶かし、4-dimethylaminopyridine (0.55g, 0.045mol) とBoc2O (10.5g, 0.483mol) を加えて50°C にて４時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して生じた結晶を濾過し、白色粉末10 (9.345g, 0.0268mol, 63%)を得た。さらに、濾液を濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-にて精製し、10 (2.573g, 0.0074mol, 17%)を得た。合わせて収率80%。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C18H24N2O5Na [M+Na]+ 371.1583, found 371.1583
（工程１２）
10(25.0g, 71.8mmol)をEtOH-H2O (9:1, 175ml) に溶かして-20℃に冷却し、NaBH4 (10.9g, 287.2mmol) を加えた。-20℃にて2N-HCl（18ml）を少しずつ加え、３時間攪拌した。反応溶液に、冷ヘキサン(150ml)と飽和NaCl水溶液(150ml)を加えて分液し、有機層（上層）は、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水層（下層）は、飽和NH4Cl水溶液加えた後、酢酸エチルで抽出した。2つの有機層（上層）を合わせ、濃縮せずに、シリカゲルに通し、減圧下濃縮し、11 (24.42g, 97%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C18H26N2O5Na [M+Na]+ 373.1739, found 373.1729
10(25.0g, 71.8mmol)をEtOH-H2O (9:1, 175ml) に溶かして-20℃に冷却し、NaBH4 (10.9g, 287.2mmol) を加えた。-20℃にて2N-HCl（18ml）を少しずつ加え、３時間攪拌した。反応溶液に、冷ヘキサン(150ml)と飽和NaCl水溶液(150ml)を加えて分液し、有機層（上層）は、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水層（下層）は、飽和NH4Cl水溶液加えた後、酢酸エチルで抽出した。2つの有機層（上層）を合わせ、濃縮せずに、シリカゲルに通し、減圧下濃縮し、11 (24.42g, 97%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C18H26N2O5Na [M+Na]+ 373.1739, found 373.1729
（工程１３）
アルゴン雰囲気下、NaH(0.828g, 20.7mmol)の無水THF (50 ml) 懸濁液を入れ、0°Cにして (EtO)2P(O)CH2CO2Et (4.27 ml, 21.5mmol)を加えた後、11 (5.02g, 14.3 mmol) の無水 THF 溶液を滴下し、0°C から室温まで徐々に温度を上げ２時間撹拌した。再び、0°C に冷却し、飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、12 (5.351g, 89%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C22H32N2O6Na [M+Na]+ 443.2158, found 443.2155
アルゴン雰囲気下、NaH(0.828g, 20.7mmol)の無水THF (50 ml) 懸濁液を入れ、0°Cにして (EtO)2P(O)CH2CO2Et (4.27 ml, 21.5mmol)を加えた後、11 (5.02g, 14.3 mmol) の無水 THF 溶液を滴下し、0°C から室温まで徐々に温度を上げ２時間撹拌した。再び、0°C に冷却し、飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、12 (5.351g, 89%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C22H32N2O6Na [M+Na]+ 443.2158, found 443.2155
得られた生成物１２は、図１５に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
（工程１４）
アルゴン雰囲気下にて、L-Ornithine hydrochloride (1.0g, 5.93 mmol) に無水 MeOH (20 ml) とTMSCl (2.26 ml, 17.8 mmol) を加え、一晩還流した。0°Cに冷やしてNa2CO3 (4.39 g, 41.5 mmol) を加えて3時間半撹拌後、室温にて、(Boc)2O (1.42g, 6.52 mmol, 1.10 eq) を加えた。10分撹拌後、濃縮し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、Na2SO4乾燥、濾過、減圧濃縮して得た残渣を酢酸エチル、ヘキサンを用いて結晶化させ、結晶13(1.19 g, 94%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C10H18N2O3Na [M+Na]+ 237.1215, found 237.1208
アルゴン雰囲気下にて、L-Ornithine hydrochloride (1.0g, 5.93 mmol) に無水 MeOH (20 ml) とTMSCl (2.26 ml, 17.8 mmol) を加え、一晩還流した。0°Cに冷やしてNa2CO3 (4.39 g, 41.5 mmol) を加えて3時間半撹拌後、室温にて、(Boc)2O (1.42g, 6.52 mmol, 1.10 eq) を加えた。10分撹拌後、濃縮し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、Na2SO4乾燥、濾過、減圧濃縮して得た残渣を酢酸エチル、ヘキサンを用いて結晶化させ、結晶13(1.19 g, 94%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C10H18N2O3Na [M+Na]+ 237.1215, found 237.1208
（工程１５）
アルゴン雰囲気下、13 (9.233g, 0.0431mol)と4-dimethylaminopyridine (1.05g, 8.62 mmol)を入れ、さらに無水 CH2Cl2 (100 ml)と(Boc)2O (10.34 g, 0.0474 mmol)を加えて、１時間還流した。室温に戻した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、14 (8.713g, 64%)を得た。
アルゴン雰囲気下、13 (9.233g, 0.0431mol)と4-dimethylaminopyridine (1.05g, 8.62 mmol)を入れ、さらに無水 CH2Cl2 (100 ml)と(Boc)2O (10.34 g, 0.0474 mmol)を加えて、１時間還流した。室温に戻した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、14 (8.713g, 64%)を得た。
（工程１６）
アルゴン雰囲気下、14 (1.004g, 3.19mmol) を無水 CH2Cl2 (4 ml) に溶かし、-78°CにてDIBAL (9.54 ml, 1M in toluene, 9.57 mmol) を加えて撹拌した。１時間後、冷却した酢酸エチルを加えて反応を停止し、飽和ロッシェル塩水溶液を加えて撹拌した。さらに酢酸エチルを加えて抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、15 (0.918 g, 91%)を得た。
アルゴン雰囲気下、14 (1.004g, 3.19mmol) を無水 CH2Cl2 (4 ml) に溶かし、-78°CにてDIBAL (9.54 ml, 1M in toluene, 9.57 mmol) を加えて撹拌した。１時間後、冷却した酢酸エチルを加えて反応を停止し、飽和ロッシェル塩水溶液を加えて撹拌した。さらに酢酸エチルを加えて抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、15 (0.918 g, 91%)を得た。
（工程１７）
アルゴン雰囲気下、0°CにてNaH (0.025g, 0.632mmol) の無水THF(10 ml) の懸濁液へ (EtO)2P(O)CH2CO2Et (0.14 ml, 0.664 mmol) を加えて１時間撹拌した。その溶液へ15 (0.100g, 0.316 mmol) の無水 THF 溶液を加え、0°Cにて３時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えた。酢酸エチルを加えて２回抽出した。集めた有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、16 (0.113 g, 92%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C19H34N2O6Na [M+Na]+ 409.2315, found 409.2303
アルゴン雰囲気下、0°CにてNaH (0.025g, 0.632mmol) の無水THF(10 ml) の懸濁液へ (EtO)2P(O)CH2CO2Et (0.14 ml, 0.664 mmol) を加えて１時間撹拌した。その溶液へ15 (0.100g, 0.316 mmol) の無水 THF 溶液を加え、0°Cにて３時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えた。酢酸エチルを加えて２回抽出した。集めた有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、16 (0.113 g, 92%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C19H34N2O6Na [M+Na]+ 409.2315, found 409.2303
得られた生成物１６は、図１６に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
＜実施例２＞ 3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のシス体の合成
図５に示した合成工程を経て、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のシス体（17、18、19）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
図５に示した合成工程を経て、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のシス体（17、18、19）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
（工程１８）
アルゴン雰囲気下、NaH (2.111g, 52.78mmol, 60% in oil)、無水THF (50ml)の懸濁溶液を氷浴で冷やし、そこに無水THF (30 ml) に溶解した4 (6.157g, 13.195mmol) を加えた。室温で4時間撹拌したのち、その溶液を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウムを加えた。その溶液は酢酸エチルで3回抽出し、有機層を集め、飽和食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥した。その溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲル100ｇで精製し、17 (6.011g, 98%, 2,3-cis : 2,3-trans = >20:1) を得た。
アルゴン雰囲気下、NaH (2.111g, 52.78mmol, 60% in oil)、無水THF (50ml)の懸濁溶液を氷浴で冷やし、そこに無水THF (30 ml) に溶解した4 (6.157g, 13.195mmol) を加えた。室温で4時間撹拌したのち、その溶液を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウムを加えた。その溶液は酢酸エチルで3回抽出し、有機層を集め、飽和食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥した。その溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲル100ｇで精製し、17 (6.011g, 98%, 2,3-cis : 2,3-trans = >20:1) を得た。
また、（工程１９）の別の方法では、
アルゴン雰囲気下、NaH (173mg, 4.32mmol, 60% in oil)の無水 THF（10ml）懸濁溶液へ(EtO)2POCH2CO2Et (600μL, 3.03mmol)を入れ、試薬の調整をした後、0℃にて3 (1.000g, 2.522mmol)を加え、3時間撹拌し、TLCで反応の終了を確認後、塩化アンモニウム水溶液 (20mL) を加えた。酢酸エチルを用いて抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、17 (1.118g, 95%, 2,3-cis : 2,3-trans = >20:1) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C28H39N2O4 [M+H]+ 467.2910, found 467.2910
アルゴン雰囲気下、NaH (173mg, 4.32mmol, 60% in oil)の無水 THF（10ml）懸濁溶液へ(EtO)2POCH2CO2Et (600μL, 3.03mmol)を入れ、試薬の調整をした後、0℃にて3 (1.000g, 2.522mmol)を加え、3時間撹拌し、TLCで反応の終了を確認後、塩化アンモニウム水溶液 (20mL) を加えた。酢酸エチルを用いて抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、17 (1.118g, 95%, 2,3-cis : 2,3-trans = >20:1) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C28H39N2O4 [M+H]+ 467.2910, found 467.2910
得られた生成物１７は、図１７に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図１８に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
（工程２０）
アルゴン雰囲気下、NaH (0.983g, 24.6mmol, 60% in oil)、無水THF (20ml)の懸濁溶液を氷浴で冷やし、そこに無水THF (5 ml) に溶解した6 (1.037g, 1.961mmol) を加えた。室温で30分撹拌したのち、その溶液を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウムを加えた。その溶液は酢酸エチルで3回抽出し、有機層を集め、飽和食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥した。その溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、18 (0.861g, 83%, 2,3-cis : 2,3-trans = >40:1) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C33H41N2O4 [M+H]+ 529.3066, found 529.3055
アルゴン雰囲気下、NaH (0.983g, 24.6mmol, 60% in oil)、無水THF (20ml)の懸濁溶液を氷浴で冷やし、そこに無水THF (5 ml) に溶解した6 (1.037g, 1.961mmol) を加えた。室温で30分撹拌したのち、その溶液を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウムを加えた。その溶液は酢酸エチルで3回抽出し、有機層を集め、飽和食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥した。その溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、18 (0.861g, 83%, 2,3-cis : 2,3-trans = >40:1) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C33H41N2O4 [M+H]+ 529.3066, found 529.3055
得られた生成物１８は、図１９に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
（工程２１）
アルゴン雰囲気下、NaH (0.507g, 12.7mmol, 60% in oil)、無水THF (20ml)の懸濁溶液を氷浴で冷やし、そこに無水THF (5 ml) に溶解した5 (0.587g, 1.187mmol) を加えた。室温で12時間撹拌したのち、その溶液を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウムを加えた。その溶液は酢酸エチルで3回抽出し、有機層を集め、飽和食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥した。その溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、19 (0.438g, 75%, 2,3-cis : 2,3-trans = >40:1) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H43N2O4 [M+H]+ 495.3223, found 495.3210
アルゴン雰囲気下、NaH (0.507g, 12.7mmol, 60% in oil)、無水THF (20ml)の懸濁溶液を氷浴で冷やし、そこに無水THF (5 ml) に溶解した5 (0.587g, 1.187mmol) を加えた。室温で12時間撹拌したのち、その溶液を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウムを加えた。その溶液は酢酸エチルで3回抽出し、有機層を集め、飽和食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥した。その溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、19 (0.438g, 75%, 2,3-cis : 2,3-trans = >40:1) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H43N2O4 [M+H]+ 495.3223, found 495.3210
得られた生成物１９は、図２０に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
＜実施例３＞ 3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のトランス体の合成
図６に示した合成工程を経て、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のトランス体（21、22、23、24）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
図６に示した合成工程を経て、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のトランス体（21、22、23、24）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
（工程２２）
氷浴で冷やしながら、4 (7.289g, 15.62mmol) に、4N-HCl dioxane (12.1ml, 48.4mmol)を加え、室温で3時間撹拌したのち、減圧濃縮した。得られた残渣へCH2Cl2 (50ml) とtriethylamine (4.36ml, 59.43mmol) を加え、19時間撹拌した後、Boc2O (4.091g, 15.62mmol) を加え、3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、21 (7.138g , 100%, 2,3-cis : 2,3-trans = 1:~15) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C28H39N2O4 [M+Na]+ 467.2910, found 467.2910
氷浴で冷やしながら、4 (7.289g, 15.62mmol) に、4N-HCl dioxane (12.1ml, 48.4mmol)を加え、室温で3時間撹拌したのち、減圧濃縮した。得られた残渣へCH2Cl2 (50ml) とtriethylamine (4.36ml, 59.43mmol) を加え、19時間撹拌した後、Boc2O (4.091g, 15.62mmol) を加え、3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、21 (7.138g , 100%, 2,3-cis : 2,3-trans = 1:~15) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C28H39N2O4 [M+Na]+ 467.2910, found 467.2910
得られた生成物２１は、図２１に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図２２に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
（工程２３）
氷浴で冷やしながら、6 (0.604g, 1.256mmol) に、4N-HCl dioxane (3.2ml, 12.8mmol)を加え、室温で12時間撹拌したのち、減圧濃縮した。得られた残渣へCH2Cl2 (10ml) とtriethylamine (0.875ml, 6.28mmol) を加え、5時間撹拌した後、Boc2O (0.353g, 1.38mmol) を加え、12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、22 (0.581g , 88%, 2,3-cis : 2,3-trans = 1:~20) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C33H41N2O4 [M+H]+ 529.3066, found 529.3046
氷浴で冷やしながら、6 (0.604g, 1.256mmol) に、4N-HCl dioxane (3.2ml, 12.8mmol)を加え、室温で12時間撹拌したのち、減圧濃縮した。得られた残渣へCH2Cl2 (10ml) とtriethylamine (0.875ml, 6.28mmol) を加え、5時間撹拌した後、Boc2O (0.353g, 1.38mmol) を加え、12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、22 (0.581g , 88%, 2,3-cis : 2,3-trans = 1:~20) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C33H41N2O4 [M+H]+ 529.3066, found 529.3046
得られた生成物２２は、図２３に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
（工程２４）
アルゴン雰囲気下、無水THF (5ml) とNaH (0.096g, 2.378 mmol) に12 (0.500g, 1.189 mmol)を加え0℃で9.5時間攪拌し、さらに室温にて1時間攪拌した。飽和NH4Cl 水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィ-で精製し、23 (0.341mg, 68%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C22H32N2O6Na [M+Na]+ 443.2158, found 443.2152
アルゴン雰囲気下、無水THF (5ml) とNaH (0.096g, 2.378 mmol) に12 (0.500g, 1.189 mmol)を加え0℃で9.5時間攪拌し、さらに室温にて1時間攪拌した。飽和NH4Cl 水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィ-で精製し、23 (0.341mg, 68%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C22H32N2O6Na [M+Na]+ 443.2158, found 443.2152
得られた生成物２３は、図２４に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
（工程２５）
アルゴン雰囲気下、無水THF (2ml) とNaH (0.071g, 1.77 mmol) に16 (0.228g, 0.59 mmol) の無水THF (2ml) 溶液を0℃で加え、4時間室温で攪拌した。その反応溶液へ飽和NH4Cl 水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィ-で精製し、24 (0.170g, 75%) を得た。
アルゴン雰囲気下、無水THF (2ml) とNaH (0.071g, 1.77 mmol) に16 (0.228g, 0.59 mmol) の無水THF (2ml) 溶液を0℃で加え、4時間室温で攪拌した。その反応溶液へ飽和NH4Cl 水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィ-で精製し、24 (0.170g, 75%) を得た。
得られた生成物２４は、図２５に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
＜実施例４＞ 3-アミノピペリジン-2-カルボン酸誘導体のシス体の合成
図７に示した合成工程を経て、シス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-２-オン誘導体（26）、ならびに、シス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体（27、30）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
図７に示した合成工程を経て、シス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-２-オン誘導体（26）、ならびに、シス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体（27、30）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
（工程２６）
水素雰囲気下、無水 MeOH(50 mL)と10％ Pd/C(1 g)に17(10.149 g, 21.75 mmol)を加え室温で3.5時間撹拌した。原料の消失を確認した後、ろ過し、濃縮し、25とした。これを未精製のまま次の反応に用いた。得られた25にトルエン(50 mL)、Et3N (9.10 mL, 65.251 mmol, 3eq)を加え、室温で12時間撹拌後、9.5時間還流した。原料の消失を確認後、飽和NaHCO3水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。Na2SO4にて乾燥、濾過、減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィ-で精製し、白色粉末として26 (5.090 g, 98%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C12H20N2O3Na [M+Na]+ 263.1372, found 263.1368
水素雰囲気下、無水 MeOH(50 mL)と10％ Pd/C(1 g)に17(10.149 g, 21.75 mmol)を加え室温で3.5時間撹拌した。原料の消失を確認した後、ろ過し、濃縮し、25とした。これを未精製のまま次の反応に用いた。得られた25にトルエン(50 mL)、Et3N (9.10 mL, 65.251 mmol, 3eq)を加え、室温で12時間撹拌後、9.5時間還流した。原料の消失を確認後、飽和NaHCO3水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。Na2SO4にて乾燥、濾過、減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィ-で精製し、白色粉末として26 (5.090 g, 98%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C12H20N2O3Na [M+Na]+ 263.1372, found 263.1368
得られた生成物２６は、図２６に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図２７に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
（工程２７）
アルゴン雰囲気下、26 (102mg, 0.424mmol) の無水THF (2ml) 溶液へ BH3・Me2S (10M, 0.43ml) を加えた後、３時間還流した。室温まで冷却した後、0°C にてMeOH (2ml) を加え、減圧下にてその溶液を濃縮した。そこにトルエン (5ml) を加え、1,2-ethylenediamine (1ml)を加えて、90°Cで3時間撹拌した。その後、室温まで冷やして、減圧下にてその溶液を濃縮した。得られた残渣にCH2Cl2 (10ml) および飽和NaHCO3水溶液 (10ml) を加え、CH2Cl2 にて３回抽出した。集めた有機層をK2CO3にて乾燥し、減圧濃縮して得た油状物をシリカゲルクロマトグラフィ- (CH2Cl2:MeOH:aqNH3 =10:1:0.1) にて精製し、27 (63mg, 0.254mmol, 60%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C12H23N2O2 [M+H]+ 227.1760, found 227.1763
アルゴン雰囲気下、26 (102mg, 0.424mmol) の無水THF (2ml) 溶液へ BH3・Me2S (10M, 0.43ml) を加えた後、３時間還流した。室温まで冷却した後、0°C にてMeOH (2ml) を加え、減圧下にてその溶液を濃縮した。そこにトルエン (5ml) を加え、1,2-ethylenediamine (1ml)を加えて、90°Cで3時間撹拌した。その後、室温まで冷やして、減圧下にてその溶液を濃縮した。得られた残渣にCH2Cl2 (10ml) および飽和NaHCO3水溶液 (10ml) を加え、CH2Cl2 にて３回抽出した。集めた有機層をK2CO3にて乾燥し、減圧濃縮して得た油状物をシリカゲルクロマトグラフィ- (CH2Cl2:MeOH:aqNH3 =10:1:0.1) にて精製し、27 (63mg, 0.254mmol, 60%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C12H23N2O2 [M+H]+ 227.1760, found 227.1763
得られた生成物２７は、図２８に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図２９に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
（工程２８）
アルゴン雰囲気下、17 (0.104g, 0.223mmol) の無水トルエン (1 ml) 溶液を入れ、-20°CにしてNa[AlH2(OCH2CH2OCH3)2 (0.134ml, 0.446mmol, 65% トルエン溶液) を加えた。70分後、飽和ロッシェル塩水溶液を加えて、一晩撹拌した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、28 (92mg, 92%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C26H37N2O3 [M+H]+ 425.2804, found 425.2802
アルゴン雰囲気下、17 (0.104g, 0.223mmol) の無水トルエン (1 ml) 溶液を入れ、-20°CにしてNa[AlH2(OCH2CH2OCH3)2 (0.134ml, 0.446mmol, 65% トルエン溶液) を加えた。70分後、飽和ロッシェル塩水溶液を加えて、一晩撹拌した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、28 (92mg, 92%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C26H37N2O3 [M+H]+ 425.2804, found 425.2802
（工程２９）
アルゴン雰囲気下、28 (71 mg, 0.167 mmol) の無水 CH2Cl2 (2mL) 溶液を氷冷し、Et3N (50 μL, 0.335 mmol)、MsCl(16.8μL, 0.217 mmol) を加え、室温で2.5時間撹拌した。その後、MeOH (6 mL) を加え、濃縮した。得られた29の未精製物をそのまま次の反応に用いた。水素雰囲気下、乾燥 MeOH (1 mL)と10％ Pd/C (10 mg)に29のMeOH溶液を加え、室温で12時間撹拌した。原料の消失を確認した後、ろ過し、減圧濃縮後、飽和NaHCO3水溶液とCH2Cl2で分液し、有機層を、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製した。30 (37 mg, 70%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C19H29N2O2 [M+H]+ 317.2229, found 317.2230
アルゴン雰囲気下、28 (71 mg, 0.167 mmol) の無水 CH2Cl2 (2mL) 溶液を氷冷し、Et3N (50 μL, 0.335 mmol)、MsCl(16.8μL, 0.217 mmol) を加え、室温で2.5時間撹拌した。その後、MeOH (6 mL) を加え、濃縮した。得られた29の未精製物をそのまま次の反応に用いた。水素雰囲気下、乾燥 MeOH (1 mL)と10％ Pd/C (10 mg)に29のMeOH溶液を加え、室温で12時間撹拌した。原料の消失を確認した後、ろ過し、減圧濃縮後、飽和NaHCO3水溶液とCH2Cl2で分液し、有機層を、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製した。30 (37 mg, 70%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C19H29N2O2 [M+H]+ 317.2229, found 317.2230
得られた生成物３０は、図３０に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図３１に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
＜実施例５＞ トランス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体の合成
図７に示した合成工程を経て、トランス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体（32、33）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
図７に示した合成工程を経て、トランス-オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体（32、33）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
（工程３０）
水素雰囲気下、10％ Pd/C (600mg)、無水 MeOH(50 mL) に21 (5.893 g, 12.629 mmol)を加え室温で9時間撹拌した。原料の消失を確認し、吸引ろ過した後のろ液を濃縮し、得られた31の粗生成物を未精製のまま次の反応に用いた。
アルゴン雰囲気下、31に無水 THF(50 mL)、60% NaH(2.682 g, 63.147 mmol)を加え、3.5時間還流した。原料の消失を確認後、飽和NH4Cl水溶液と酢酸エチルを加えた。分液操作の後、有機層をNa2SO4で乾燥濃縮し、白色粉末32 (1.689 g, 55%)を得た。これを再結晶し、白色粉末32 (1.211 g, 40%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C12H20N2O3Na [M+Na]+ 263.1372, found 263.1373
水素雰囲気下、10％ Pd/C (600mg)、無水 MeOH(50 mL) に21 (5.893 g, 12.629 mmol)を加え室温で9時間撹拌した。原料の消失を確認し、吸引ろ過した後のろ液を濃縮し、得られた31の粗生成物を未精製のまま次の反応に用いた。
アルゴン雰囲気下、31に無水 THF(50 mL)、60% NaH(2.682 g, 63.147 mmol)を加え、3.5時間還流した。原料の消失を確認後、飽和NH4Cl水溶液と酢酸エチルを加えた。分液操作の後、有機層をNa2SO4で乾燥濃縮し、白色粉末32 (1.689 g, 55%)を得た。これを再結晶し、白色粉末32 (1.211 g, 40%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C12H20N2O3Na [M+Na]+ 263.1372, found 263.1373
得られた生成物３２は、図３２に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図３３に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
（工程３１）
アルゴン雰囲気下、32 (100mg, 0.424mmol) の無水THF (2ml) 溶液へ BH3・Me2S (10M, 0.43ml) を加えた後、３時間還流した。室温まで冷却した後、0°C にてMeOH (2ml) を加え、減圧下にてその溶液を濃縮した。そこにトルエン (5ml) 加え、1,2-ethylenediamine (1ml)を加えて、90°Cで3時間撹拌した。その後、室温まで冷やして、減圧下にてその溶液を濃縮した。得られた残渣にCH2Cl2 (10ml) および飽和NaHCO3水溶液 (10ml) を加え、CH2Cl2 にて３回抽出した。集めた有機層をK2CO3にて乾燥し、減圧濃縮して得た油状物をシリカゲルクロマトグラフィ- (CH2Cl2:MeOH:aqNH3 =10:1:0.1) にて精製し、33 (63mg, 0.278mmol, 66%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C12H23N2O2 [M+H]+ 227.1760, found 227.1754
アルゴン雰囲気下、32 (100mg, 0.424mmol) の無水THF (2ml) 溶液へ BH3・Me2S (10M, 0.43ml) を加えた後、３時間還流した。室温まで冷却した後、0°C にてMeOH (2ml) を加え、減圧下にてその溶液を濃縮した。そこにトルエン (5ml) 加え、1,2-ethylenediamine (1ml)を加えて、90°Cで3時間撹拌した。その後、室温まで冷やして、減圧下にてその溶液を濃縮した。得られた残渣にCH2Cl2 (10ml) および飽和NaHCO3水溶液 (10ml) を加え、CH2Cl2 にて３回抽出した。集めた有機層をK2CO3にて乾燥し、減圧濃縮して得た油状物をシリカゲルクロマトグラフィ- (CH2Cl2:MeOH:aqNH3 =10:1:0.1) にて精製し、33 (63mg, 0.278mmol, 66%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C12H23N2O2 [M+H]+ 227.1760, found 227.1754
得られた生成物３３は、図３４に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図３５に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
＜実施例６＞(1S,10S)-1-アミノキノリチジン誘導体の合成
図８に示した合成工程を経て、(1S,10S)-1-アミノキノリチジン誘導体（37、38、39、42）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
図８に示した合成工程を経て、(1S,10S)-1-アミノキノリチジン誘導体（37、38、39、42）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
（工程３２）
アルゴン雰囲気下、１７ (853mg, 1.828mmol) の無水トルエン（20mL）溶液を-78°Cに冷却し、DIBAL (2.19mL, 1.0M in toluene, 2.19mmol) を加えた。30分撹拌した後、酢酸エチル (10mL) そしてロッシェル塩飽和水溶液を加えた。その溶液を12時間室温で撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧濃縮により得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、34 (652.4mg, 84%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C26H35N2O3 [M+H]+ 423.2648, found 423.2655
アルゴン雰囲気下、１７ (853mg, 1.828mmol) の無水トルエン（20mL）溶液を-78°Cに冷却し、DIBAL (2.19mL, 1.0M in toluene, 2.19mmol) を加えた。30分撹拌した後、酢酸エチル (10mL) そしてロッシェル塩飽和水溶液を加えた。その溶液を12時間室温で撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧濃縮により得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、34 (652.4mg, 84%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C26H35N2O3 [M+H]+ 423.2648, found 423.2655
（工程３３）
34 (4.600g, 11.83mmol)をtoluene (60mL)に溶かし、Ph3P=CHCO2Et (7.624g, 21.88mmol)を加え、5.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、35 (5.402g, 100%, E:Z = ~10:1) を得た。
E form HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H41N2O4 [M+H]+ 493.3066, found 493.3077
Z form HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H41N2O4 [M+H]+ 493.3066, found 493.3058
HRMS(ESI +): m/z calcd for C19H23N2O (M+H+) 295.1805, found
34 (4.600g, 11.83mmol)をtoluene (60mL)に溶かし、Ph3P=CHCO2Et (7.624g, 21.88mmol)を加え、5.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、35 (5.402g, 100%, E:Z = ~10:1) を得た。
E form HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H41N2O4 [M+H]+ 493.3066, found 493.3077
Z form HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H41N2O4 [M+H]+ 493.3066, found 493.3058
HRMS(ESI +): m/z calcd for C19H23N2O (M+H+) 295.1805, found
（工程３４）
アルゴン雰囲気下、35 (1.060g, 2.508mmol) の無水のメタノ-ル (10ml) 溶液を0°Cに冷却し、マグネシウム (427mg, 17.56mmol) を加えた。その後氷浴を除き16時間室温で撹拌した後、再びその溶液を0°Cに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。大部分のMeOHを減圧下除去したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルで3回抽出し、その集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、36 (1.109g , 92%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C29H41N2O4 [M+H]+ 481.3066, found 481.3063
アルゴン雰囲気下、35 (1.060g, 2.508mmol) の無水のメタノ-ル (10ml) 溶液を0°Cに冷却し、マグネシウム (427mg, 17.56mmol) を加えた。その後氷浴を除き16時間室温で撹拌した後、再びその溶液を0°Cに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。大部分のMeOHを減圧下除去したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルで3回抽出し、その集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、36 (1.109g , 92%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C29H41N2O4 [M+H]+ 481.3066, found 481.3063
（工程３５）
アルゴン雰囲気下、36 (2.767g, 5.757mmol) の無水ジクロロメタン (20mL) 溶液を0°Cに冷却し、トリフルオロ酢酸 (3.04mL) を加えた。反応が完結したら、その溶液を減圧濃縮して得た残渣にトルエン (50mL)を入れて0°Cに冷却し、トリエチルアミン（30.4mL）を加えて5時間還流した。その溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、37 (1.361g , 68%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C23H29N2O [M+H]+ 349.2280, found 349.2280
アルゴン雰囲気下、36 (2.767g, 5.757mmol) の無水ジクロロメタン (20mL) 溶液を0°Cに冷却し、トリフルオロ酢酸 (3.04mL) を加えた。反応が完結したら、その溶液を減圧濃縮して得た残渣にトルエン (50mL)を入れて0°Cに冷却し、トリエチルアミン（30.4mL）を加えて5時間還流した。その溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、37 (1.361g , 68%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C23H29N2O [M+H]+ 349.2280, found 349.2280
得られた生成物３７は、図３６に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図３７に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
（工程３６）
アルゴン雰囲気下、NaBH4 (598mg, 15.8mmol) の無水THF懸濁液にBF3・(C2H5)2O (2.66ml, 21.1mmol) を加え3時間還流した。室温まで冷却後、無水THFに溶かした37（244.8mg, 0.7025mmol）を加え、20分還流をした。その後、室温に冷却後、遠心分離機を用いて沈殿物と分離、上澄み液を濃縮した。濃縮後の残渣に４N-HCl dioxane (703μl, 2.812mmol)を加えて濃縮した後、無水MeOHに溶かした。この溶液を、水素置換した無水MeOH、Pd(OH)2（49.0mg, 20wt%）、AcOH（4滴）の溶液に加えた。この溶液を水素雰囲気下で16時間撹拌した後、ろ過、濃縮し、化合物38 を得た。これに1,4-dioxane (5mL)、１N NaOH 5ml、無水酢酸（132μl， 1.40mmol）を加えて20分間室温で撹拌した。この溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-(クロロホルム：メタノ-ル＝10:1＋アンモニア水1％)にて精製し、39 (111.4mg, 81%)を白色の粉で得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C11H21N2O [M+H]+ 197.1654, found 197.1654
アルゴン雰囲気下、NaBH4 (598mg, 15.8mmol) の無水THF懸濁液にBF3・(C2H5)2O (2.66ml, 21.1mmol) を加え3時間還流した。室温まで冷却後、無水THFに溶かした37（244.8mg, 0.7025mmol）を加え、20分還流をした。その後、室温に冷却後、遠心分離機を用いて沈殿物と分離、上澄み液を濃縮した。濃縮後の残渣に４N-HCl dioxane (703μl, 2.812mmol)を加えて濃縮した後、無水MeOHに溶かした。この溶液を、水素置換した無水MeOH、Pd(OH)2（49.0mg, 20wt%）、AcOH（4滴）の溶液に加えた。この溶液を水素雰囲気下で16時間撹拌した後、ろ過、濃縮し、化合物38 を得た。これに1,4-dioxane (5mL)、１N NaOH 5ml、無水酢酸（132μl， 1.40mmol）を加えて20分間室温で撹拌した。この溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-(クロロホルム：メタノ-ル＝10:1＋アンモニア水1％)にて精製し、39 (111.4mg, 81%)を白色の粉で得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C11H21N2O [M+H]+ 197.1654, found 197.1654
得られた生成物３９は、図３８に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図３９に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
（工程３７）
アルゴン雰囲気下、36 (134mg, 0.274mmol) のジエチルエ-テル (10mL) 溶液を-20°Cに冷却し、DIBAL (1.17mL, 1.0M in toluene, 1.17mmol) を加えた。30分撹拌した後、酢酸エチル (10mL) そしてロッシェル塩飽和水溶液を加えた。その溶液を12時間室温で撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。減圧濃縮により得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、40 (75mg, 60%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C28H41N2O3 [M+H]+ 453.3117, found 453.3115
アルゴン雰囲気下、36 (134mg, 0.274mmol) のジエチルエ-テル (10mL) 溶液を-20°Cに冷却し、DIBAL (1.17mL, 1.0M in toluene, 1.17mmol) を加えた。30分撹拌した後、酢酸エチル (10mL) そしてロッシェル塩飽和水溶液を加えた。その溶液を12時間室温で撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。減圧濃縮により得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、40 (75mg, 60%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C28H41N2O3 [M+H]+ 453.3117, found 453.3115
（工程３８）
アルゴン雰囲気下、40 (72 mg, 0.159 mmol) の無水 CH2Cl2 (3mL) 溶液を氷冷し、Et3N (178μL, 1.27 mmol)、MsCl (86μL, 1.11 mmol) を加え、0°Cで3時間撹拌した。その後、飽和NaHCO3 水溶液 (3 mL) 、ジエチルエ-テルを加えて２回抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製した。41 (91 mg, 100%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C29H43N2O5S [M+H]+ 531.2893, found 531.2905
アルゴン雰囲気下、40 (72 mg, 0.159 mmol) の無水 CH2Cl2 (3mL) 溶液を氷冷し、Et3N (178μL, 1.27 mmol)、MsCl (86μL, 1.11 mmol) を加え、0°Cで3時間撹拌した。その後、飽和NaHCO3 水溶液 (3 mL) 、ジエチルエ-テルを加えて２回抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製した。41 (91 mg, 100%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C29H43N2O5S [M+H]+ 531.2893, found 531.2905
（工程３９）
氷浴で冷やしながら、41 (91mg, 0.17mmol) に、CH2Cl2 (1.2ml)と 4N-HCl dioxane (0.3ml, 1.20mmol)を加え、室温で3時間撹拌したのち、減圧濃縮した。得られた残渣へトルエン (50ml) とtriethylamine (0.111ml, 0.797mmol) を加え、加熱した。反応が完結したことをTLCで確認した後、反応溶液を減圧濃縮し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、42 (29mg , 55%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C23H31N2 [M+H]+ 335.2487, found 335.2486
氷浴で冷やしながら、41 (91mg, 0.17mmol) に、CH2Cl2 (1.2ml)と 4N-HCl dioxane (0.3ml, 1.20mmol)を加え、室温で3時間撹拌したのち、減圧濃縮した。得られた残渣へトルエン (50ml) とtriethylamine (0.111ml, 0.797mmol) を加え、加熱した。反応が完結したことをTLCで確認した後、反応溶液を減圧濃縮し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、42 (29mg , 55%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C23H31N2 [M+H]+ 335.2487, found 335.2486
得られた生成物４２は、図４０に示される１Ｈ-ＮＭＲにより同定した。
＜実施例７＞ (1S,10R)-1-アミノキノリチジン誘導体の合成
図８に示した合成工程を経て、(1S,10R)-1-アミノキノリチジン誘導体（46、47、48）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
図８に示した合成工程を経て、(1S,10R)-1-アミノキノリチジン誘導体（46、47、48）を立体選択的に得ることができた。以下、各工程の詳細について説明する。
（工程４０、４１）
アルゴン雰囲気下、21 (5.992g, 12.84mmol) の無水トルエン（200mL）溶液を-78°Cに冷却し、DIBAL (20.2mL, 1.0M in toluene, 20.2mmol) を加えた。60分撹拌した後、酢酸エチル (10mL) そしてロッシェル塩飽和水溶液を加えた。その溶液を12時間室温で撹拌した後、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧濃縮により得た未精製43をトルエン（30mL）に溶かし、Ph3P=CHCO2Et (8.95g, 25.7mmol) を加えた。その混合物を5時間還流した。TLCにより原料の消失を確認後、室温まで冷やし、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、44 (4.75g, 75%) を得た。
E-form HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H41N2O4 [M+H]+ 493.3066, found 493.3066
Z form HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H41N2O4 [M+H]+ 493.3066, found 493.3066
アルゴン雰囲気下、21 (5.992g, 12.84mmol) の無水トルエン（200mL）溶液を-78°Cに冷却し、DIBAL (20.2mL, 1.0M in toluene, 20.2mmol) を加えた。60分撹拌した後、酢酸エチル (10mL) そしてロッシェル塩飽和水溶液を加えた。その溶液を12時間室温で撹拌した後、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧濃縮により得た未精製43をトルエン（30mL）に溶かし、Ph3P=CHCO2Et (8.95g, 25.7mmol) を加えた。その混合物を5時間還流した。TLCにより原料の消失を確認後、室温まで冷やし、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルで精製し、44 (4.75g, 75%) を得た。
E-form HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H41N2O4 [M+H]+ 493.3066, found 493.3066
Z form HRMS(ESI +): m/z calcd for C30H41N2O4 [M+H]+ 493.3066, found 493.3066
（工程４２）
アルゴン雰囲気下、44 (2.49g, 5.05mmol) の無水のメタノ-ル (100ml) 溶液を0°Cに冷却し、マグネシウム (1.23g, 50.6mmol) を加えた。その後氷浴を除き20時間室温で撹拌した後、再びその溶液を0°Cに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。大部分のMeOHを減圧下除去したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルで3回抽出し、その集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、45 (1.973g , 81%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C29H41N2O4 [M+H]+ 481.3066, found 481.3066
アルゴン雰囲気下、44 (2.49g, 5.05mmol) の無水のメタノ-ル (100ml) 溶液を0°Cに冷却し、マグネシウム (1.23g, 50.6mmol) を加えた。その後氷浴を除き20時間室温で撹拌した後、再びその溶液を0°Cに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。大部分のMeOHを減圧下除去したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルで3回抽出し、その集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、45 (1.973g , 81%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C29H41N2O4 [M+H]+ 481.3066, found 481.3066
（工程４３）
アルゴン雰囲気下、45 (517mg, 1.08mmol) に4N-HCl dioxane (1.08ml, 4.32mmol)を加え、室温で4時間、50°Cで１時間撹拌したのち、減圧濃縮した。得られた残渣へトルエン (12mL)を入れ、トリエチルアミン（0.825ml, 5.92mmol）を加えて６時間還流した。その溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、46 (321mg , 86%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C23H29N2O [M+H]+ 349.2280, found 349.2280
アルゴン雰囲気下、45 (517mg, 1.08mmol) に4N-HCl dioxane (1.08ml, 4.32mmol)を加え、室温で4時間、50°Cで１時間撹拌したのち、減圧濃縮した。得られた残渣へトルエン (12mL)を入れ、トリエチルアミン（0.825ml, 5.92mmol）を加えて６時間還流した。その溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、46 (321mg , 86%) を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C23H29N2O [M+H]+ 349.2280, found 349.2280
得られた生成物４６は、図４１に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図４２に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
（工程４４）
アルゴン雰囲気下、NaBH4 (1.704g, 45.0mmol) の無水THF懸濁液にBF3・(C2H5)2O (7.59ml, 61.4mmol) を加え3時間還流した。室温まで冷却後、無水THFに溶かした46（349mg, 1.00mmol）を加え、3時間還流をした。その後、室温に冷却後、遠心分離機を用いて沈殿物と分離、上澄み液を濃縮した。濃縮後の残渣に４N-HCl dioxane (290μl, 1.16mmol)を加えて濃縮した後、無水MeOHに溶かした。この溶液を、水素置換した無水MeOH、Pd(OH)2（20mg, 20% 水酸化パラジウム炭素）、AcOH（3滴）の溶液に加えた。この溶液を水素雰囲気下で60時間撹拌した後、ろ過、濃縮し、化合物47 を得た。これに1,4-dioxane (6.3ml)、１N NaOH (6.3ml)、無水酢酸（284μl， 3.00mmol）を加えて3時間室温で撹拌した。この溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-(クロロホルム：メタノ-ル＝10:1＋アンモニア水1％)にて精製し、48 (125mg, 64%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C11H21N2O [M+H]+ 197.1654, found 197.1648
アルゴン雰囲気下、NaBH4 (1.704g, 45.0mmol) の無水THF懸濁液にBF3・(C2H5)2O (7.59ml, 61.4mmol) を加え3時間還流した。室温まで冷却後、無水THFに溶かした46（349mg, 1.00mmol）を加え、3時間還流をした。その後、室温に冷却後、遠心分離機を用いて沈殿物と分離、上澄み液を濃縮した。濃縮後の残渣に４N-HCl dioxane (290μl, 1.16mmol)を加えて濃縮した後、無水MeOHに溶かした。この溶液を、水素置換した無水MeOH、Pd(OH)2（20mg, 20% 水酸化パラジウム炭素）、AcOH（3滴）の溶液に加えた。この溶液を水素雰囲気下で60時間撹拌した後、ろ過、濃縮し、化合物47 を得た。これに1,4-dioxane (6.3ml)、１N NaOH (6.3ml)、無水酢酸（284μl， 3.00mmol）を加えて3時間室温で撹拌した。この溶液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-(クロロホルム：メタノ-ル＝10:1＋アンモニア水1％)にて精製し、48 (125mg, 64%)を得た。
HRMS(ESI +): m/z calcd for C11H21N2O [M+H]+ 197.1654, found 197.1648
得られた生成物４８は、図４３に示される１Ｈ-ＮＭＲおよび図４４に示される１３Ｃ-ＮＭＲにより同定した。
Claims (15)
- 下記一般式
- 下記一般式
- 下記一般式
- 下記一般式
オルニチンのエステルを環化して環化化合物を合成する工程と、
前記環化化合物の３位のアミノ基に第１の保護基を導入する工程と、
前記環化化合物の１位の窒素原子に第２の保護基を導入する工程と、
前記環化化合物の２位のカルボニル基を還元してアミナ-ルに変換する工程と、
前記アミナ-ルを増炭する工程と、
を含む製造方法。 - 前記オルニチンは、L-オルニチン、D-オルニチン、またはこれらのラセミ体からなる群より選択される、請求項４に記載の製造方法。
- 前記増炭する工程は、リンイリドを使用したウィッティヒ反応、または、ホスホネ-トイオンを使用したホ-ナ-・ワズワ-ス・エモンズ反応による工程である、請求項４または５に記載の製造方法。
- 前記第１の保護基および前記第２の保護基は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、アルコキシカルボニル基、アシル基、アルキル基、アラルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基からなる群より選択される、請求項４〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
- 下記一般式（１）
請求項４〜６のいずれか１項に記載の製造方法によって、下記一般式（２）
前記α，β-不飽和カルボニル化合物をアザマイケル反応によって環化する工程とを含む
製造方法。 - 前記カルバメ-ト系保護基は、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ-ブトキシカルボニル基、その他のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される、請求項８に記載の製造方法。
- 前記一般式（２）のＲを立体的にかさ高い置換基とすることによって、ジアステレオ選択性を向上させることを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。
- 下記一般式（１）
請求項４〜６のいずれか１項に記載の製造方法によって、下記一般式（２）
前記α，β-不飽和カルボニル化合物をアザマイケル反応によって環化する工程とを含む
製造方法。 - 下記一般式（１）
請求項４〜６のいずれか１項に記載の製造方法によって、下記一般式（２）
前記α，β-不飽和カルボニル化合物をアザマイケル反応によって環化する工程とを含む
製造方法。 - 上記一般式（２）中、ＮＸのカルバメ-ト系保護基とＮＨＹのカルバメ-ト系保護基は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ-ブトキシカルボニル基、その他のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される、請求項１２に記載の製造方法。
- 前記一般式（２）中のＲを立体的にかさ高い置換基とすることによって、ジアステレオ選択性を向上させることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の製造方法。
- 下記一般式
オルニチンのエステルを環化して環化化合物を合成する工程と、
前記環化化合物の３位のアミノ基にジアラルキル基を導入する工程と、
前記環化化合物の１位の窒素原子にカルバメ-ト系保護基を導入する工程と、
前記環化化合物の２位のカルボニル基を還元してアミナ-ルに変換する工程と、
前記アミナ-ルを、過剰量の塩基存在下、ホスホネ-トイオンを使用したホ-ナ-・ワズワ-ス・エモンズ反応によって増炭するとともに、アザマイケル反応を進行させて環化する工程と
を含む製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009210905A JP5487425B2 (ja) | 2009-09-11 | 2009-09-11 | 光学活性２−置換−３−アミノピペリジン誘導体および製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009210905A JP5487425B2 (ja) | 2009-09-11 | 2009-09-11 | 光学活性２−置換−３−アミノピペリジン誘導体および製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011057639A JP2011057639A (ja) | 2011-03-24 |
| JP5487425B2 true JP5487425B2 (ja) | 2014-05-07 |
Family
ID=43945704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009210905A Active JP5487425B2 (ja) | 2009-09-11 | 2009-09-11 | 光学活性２−置換−３−アミノピペリジン誘導体および製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5487425B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2222322A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
-
2009
- 2009-09-11 JP JP2009210905A patent/JP5487425B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2011057639A (ja) | 2011-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Takahata et al. | Asymmetric synthesis of 1-deoxynojirimycin and its congeners from a common chiral building block | |
| RU2335500C2 (ru) | Способ получения производных мевалоновой кислоты, ингибирующих гмг-соа редуктазу | |
| KR20100041772A (ko) | 알리스키렌과 같은 레닌 억제제의 중간체의 합성 방법 | |
| WO2004033462A2 (en) | METHOD OF PREPARING (3R, 3aS, 6aR) -3- HYDROXYHEXAHYDROFURO [2, 3-b] FURAN AND RELATED COMPOUNDS | |
| Booker et al. | Approaches to the quaternary stereocentre and to the heterocyclic core in diazonamide A using the Heck reaction and related coupling reactions | |
| JP2016164143A (ja) | Ｈｃｖの大環状プロテアーゼ阻害剤の製造のための方法及び中間体 | |
| Morozova et al. | Synthesis of enantiopure cyclic amino acid derivatives via a sequential diastereoselective Petasis reaction/ring closing olefin metathesis process | |
| CN113135869B (zh) | 一种制备α-芳基羰基化合物的方法及产品 | |
| KR20080027368A (ko) | 네비볼롤의 제조방법 | |
| Liu et al. | Enantiopure 2, 6-disubstituted piperidines bearing one alkene-or alkyne-containing substituent: preparation and application to total syntheses of indolizidine-alkaloids | |
| JP5487425B2 (ja) | 光学活性２−置換−３−アミノピペリジン誘導体および製造方法 | |
| EP1856124B1 (en) | New synthesis of a camptothecin subunit | |
| De la Cruz et al. | Allylic hydroxy phosphonates: versatile chiral building blocks | |
| ES2442266T3 (es) | Síntesis convergente de inhibidores de renina y compuestos intermedios útiles en la misma | |
| AU2003248428A1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure N-methyl-N-[(1S)-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide | |
| JP4491412B2 (ja) | Ｌ−γ−メチレングルタミン酸とその類似化合物の合成方法 | |
| Monbrun et al. | Diastereoselective Michael addition of 2H-2-oxo-1, 4, 2-oxaza phosphinanes to olefins | |
| JP2924000B2 (ja) | 不斉誘起触媒 | |
| JP2010229097A (ja) | 新規オキサゾリジン誘導体及び新規オキサゾリジン誘導体塩、並びに該オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とした光学活性化合物の製造方法 | |
| Chandrasekhar et al. | Synthesis of the C10–C24 fragment of (+)-cannabisativine | |
| WO2006129781A1 (ja) | ジベンズオキセピン誘導体の製造方法 | |
| KR101686087B1 (ko) | 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법 | |
| Prisyazhnyuk et al. | Addition of lithiated methoxyallene to aziridines–a novel access to enantiopure piperidine and β-amino acid derivatives | |
| KR0140323B1 (ko) | 광활성α-아미노산의 제조방법 | |
| JP4524845B2 (ja) | アミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法、および光学活性化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120903 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140114 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20140130 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20140130 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140130 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140131 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5487425 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |