JP5481471B2 - リン酸カルシウム粒子およびそれをベースとする水硬性セメント - Google Patents

Description

本発明は、請求項１に記載のリン酸カルシウム粒子、請求項２９に記載の前記リン酸カルシウムの調製方法、請求項３１に記載のリン酸カルシウム粒子を含んでなる混合物、および請求項３３に記載の前記リン酸カルシウム粒子をベースとする水硬性セメント、に関する。

市販のリン酸カルシウムセメントの多くは、混合を開始すると直ちに反応するため、混合後数分以内に使用されなければならない。それ故、外科医が想定外の理由により２０分注射を延期することは不可能である。

本発明の目的は、従来のものよりもずっと低い反応性を有するリン酸カルシウム粉末または顆粒を提供することである。

本発明は、請求項１に記載のリン酸カルシウム粒子、請求項２９に記載の前記リン酸カルシウム粒子の調製方法、請求項３１に記載のリン酸カルシウム粒子を含んでなる混合物、および請求項３３に記載の前記リン酸カルシウム粒子をベースとする水硬性セメントを用い、提起した課題を解決する。

特別な実施形態において、前記比表面積（ＳＳＡ）の減少は２％以下である。

更なる実施形態において、前記粒子は、最大深さが１０ｎｍの最上表層において、８０％を超える結晶化度、好ましくは９０％を超える結晶化度を有する。

別の実施形態において、前記最大深さは５ｎｍ、好ましくは２ｎｍである。

更に別の実施形態において、前記粒子は、リートベルト解析のＸＲＤデータによって決定されるとおり、８０％を超える結晶化度、好ましくは９０％を超える結晶化度を有する。

別の実施形態において、前記熱処理による前記結晶化度の増加は２０％以下である。

更なる実施形態において、前記粒子の１０重量パーセント未満の位相が、前記加熱処理によって改変される。

更に別の実施形態において、前記粒子の水硬反応性は、前記加熱処理後に遅延作用を示す。

更なる実施形態において、前記粒子と水との反応が１０％正規化積算熱比率に達するのに必要な時間は、前記加熱処理によって少なくとも３０分延ばされる。

別の実施形態において、前記加熱処理は４５０℃を超える温度、好ましくは５００℃を超える温度で行われる。

また更なる実施形態において、前記加熱処理は９００℃未満、好ましくは８００℃未満で行われる。

更に別の実施形態において、前記加熱処理は６５０℃未満、好ましくは６００℃未満で行われる。

更なる実施形態において、前記加熱処理は少なくとも１５分間、好ましくは少なくとも１時間行われる。

別の実施形態において、前記加熱処理は少なくとも５時間、好ましくは少なくとも２４時間行われる。

また更なる実施形態において、前記粒子は２０μｍ未満の平均粒径を有する。

更に別の実施形態において、前記粒子は１５μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満の平均粒径を有する。

更なる実施形態において、前記平均粒径は５μｍ未満、好ましくは２μｍ未満である。

別の実施形態において、前記粒子は０．２ｍ^２／ｇより大きい、好ましくは１．０ｍ^２／ｇより大きい比表面積（ＳＳＡ）を有する。

また更なる実施形態において、前記粒子はヒドロキシアパタイト種結晶と混合されている。

更に別の実施形態において、前記ヒドロキシアパタイト種結晶は、リン酸カルシウム粒子の量に対して１〜２０重量パーセント、好ましくは２〜１０重量パーセントの量で存在する。

更なる実施形態において、前記粒子はα−リン酸三カルシウム［α−ＴＣＰ；α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２］から成る。

別の実施形態において、前記粒子２ｇと０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液１ｍＬの混合物は、３７℃において、混合後１時間以内に１０Ｊ未満を放出する。

また更なる実施形態において、前記粒子はβ−リン酸三カルシウム［β−ＴＣＰ；β−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２］から成る。

更に別の実施形態において、前記粒子１．９ｇとヒドロキシアパタイト種結晶０．１ｇとｐＨ６．０、３７℃に調整した０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液１ｍＬとの混合物は、混合後１時間以内に１Ｊ未満を放出する。

更なる実施形態において、前記粒子はリン酸四カルシウム［Ｃａ_４Ｏ（ＰＯ_４）_２］から成る。

また更なる実施形態において、前記粒子は次の物質：
ａ）α−リン酸三カルシウム［α−ＴＣＰ；α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２］
ｂ）β−リン酸三カルシウム［β−ＴＣＰ；β−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２］
ｃ）リン酸四カルシウム［Ｃａ_４Ｏ（ＰＯ_４）_２］
の少なくとも２つの混合物から成る。

別の実施形態において、前記Ｃａ／Ｐモル比は２．１未満である。

更に別の実施形態において、前記Ｃａ／Ｐモル比は１．４〜１．５５の範囲、好ましくは１．４７〜１．５２の範囲である。

前記リン酸カルシウム粒子の調製方法は、
ａ）７００℃を超える温度にて、粉末を焼結、または所要のモル比でカルシウムとリン酸イオンを含有する粉末の混合物を反応焼結する工程と、
ｂ）該焼結リン酸カルシウムを、平均粒径が５ｍｍ未満になるように研磨または粉砕する工程と、
ｃ）該研磨または粉砕したリン酸カルシウム粒子を、４００℃〜７００℃の範囲の温度にて、前記粒子の相転換を引き起こさない時間をかけて焼成する工程と、
を本質的に含んでなるものである。

本発明の方法の特別な実施形態において、前記粒子の１０重量パーセント未満の位相が前記加熱処理により改変される。

本発明の混合物により、二モード様式（ｂｉｍｏｄａｌ ｍｏｄｅ）に従って硬化するセメントを得ることができる。この粉末は、混合中はとても液状で、応用の際（例えば、非不動態化リン酸カルシウムから成る全粉末の１０％が反応した後）は粘性で、且つその数分後（例えば、不動態化リン酸カルシウムから成る粉末の残り９０％が反応した後）に硬化する水硬性セメントの製造に使用できる。

該混合物の特別な実施形態において、加熱処理していない粒子の量は、加熱処理した粒子の量に対して２５％未満、好ましくは１０％未満である。

該水硬性セメントは、成分ＡおよびＢの２つの成分を含んでなり、ここで、
− 成分Ａは、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム粒子、アパタイトの結晶成長に対する遅延剤、および水または７を超えるｐＨ値の水溶液を含んでなり；そして、
− 成分Ｂは、水またはｐＨ値が７未満の水溶液を含んでなり；さらにここで、
混合後の成分ＡおよびＢは、カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイトを形成する。

特別な実施形態において、前記ｐＨ値は９を超え、好ましくは１０を超える。

更なる実施形態において、前記成分ＡおよびＢの重量比Ａ／Ｂは、２：１〜１０：１の範囲、好ましくは３：１〜８：１の範囲である。

別の実施形態において、前記遅延剤は、少なくとも２つのカルボキシル基を有する化合物を含んでなる。該カルボキシル基は、例えばクエン酸イオンのように、リン酸表面におけるカルシウムイオンのリガンドとして機能する。

また更なる実施形態において、前記成分Ｂは、好ましくはｐＨ値が４〜５の範囲である酸性水溶液を含んでなる。

更に別の実施形態において、前記成分Ｂは、希釈リン酸、またはリン酸水素ナトリウム、リン酸一カルシウムもしくはリン酸一カルシウム一水和物の溶液を含んでなる。

更なる実施形態において、前記水硬性セメントは、成分Ａ、ＢおよびＣの３つの成分を含んでなり、ここで、
− 成分Ａは、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム粒子を含んでなり；
− 成分Ｂは、水または水溶液を含んで成り；そして、
− 成分Ｃは、水またはｐＨ値が７未満の水溶液を含んでなり；さらにここで、
混合後の成分Ａ、ＢおよびＣは、カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイトを形成する。

２成分セメントに対する３成分セメントの利点は、貯蔵期間中、粉末の安定性に関連する如何なる問題をも回避することにある。さらに、幾つかの「活性化剤」溶液（成分Ｃ）を提供し、非常に急速に硬化する混合物またはゆっくりと硬化する混合物を得ることができる。これにより外科医は、カニューレ（＝スタティックミキサー）を変更するだけで、最初の注射から１時間後であってもセメントを注射することが可能となる。

驚くべき事に、４００℃を超える温度、好ましくは４００〜７００℃の範囲の温度での活性リン酸カルシウム粉末（例えば、α−ＴＣＰ、α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）の焼成は、相転換（例えば、α−ＴＣＰからβ−ＴＣＰへ）または焼成、故に粒子の凝集を引き起こすことなく、その反応性を著しく低下させることが分かっている。この事は、粉末の反応性を制御する従来の方法は（粒子の）大きさ（粒子の大きさが小さいほど、より反応性が高くなる）または化学添加剤（促進剤または遅延剤）のいずれかに基づいて粉末の反応性を制御することから、特に興味深い。

粉末の反応性の制御は、５００℃〜６００℃の範囲で理想的に達成することができる。例えば、水溶液に入れたα−ＴＣＰ粉末の反応を開始する時間は、５００℃で１時間の焼成工程を適用することにより、数秒から数時間へと増加させることができる。この現象の機構は、粉末の溶解が進行するには表面欠陥が必要であるため、恐らく表面欠陥の減少と関連がある。

興味深いことに、反応性（または、むしろ反応性の欠如）は、水溶液の組成の作用である：純水または比較的塩基性の水溶液の使用が非焼成粉末と焼成粉末の反応性における大きな相違の原因となる一方で、（典型的には、数分から数時間）酸性溶液の使用はこの効果をほぼ除去するものである。

粉末の反応性を決定するには、幾つかの方法を使用することができる。本発明の目的のためには、熱的方法を使用する：リン酸カルシウム粉末の水硬反応中の熱交換を測定および解析し、粉末の反応性を決定する。より具体的には、８つの別個の測定セルを有する等温熱量計（ＴＡＭ Ａｉｒ Ｃｅｍｅｎｔ：Ｔｈｅｒｍｏｍｅｔｒｉｃ ＡＢ社、スウェーデン）が、リン酸カルシウム粉末混合物と１．０ｍＬの水溶液を混合する間および混合した後の熱交換を研究するのに使用されてきている。測定については、α−ＴＣＰ粒子２．０ｇと０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液１．０ｍＬを、３７℃にて混合セル（「２０ｍＬ混合アンプル」）の２つの密閉されたコンパートメントに入れ、この混合セルを熱量計中に降ろした。一定の（ゼロ）信号に達したら、溶液をリン酸カルシウム粉末に注入し、混合棒を使用して混合した。一定の熱信号に達したら（典型的には１〜７日後）、測定を終了した。各粉末につき、少なくとも３回測定を行った。

β−ＴＣＰについては、試験溶液は意図的に、ｐＨ値をｐＨ６．０に設定した０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液とすべきである。ＴｅｔＣＰについては、α−ＴＣＰについての条件と同じ条件とすべきである。

リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）の反応性を評価するために、反応度は部分発熱量と比例すると仮定する。その結果、積算発熱量の上昇は、反応度の上昇を表すものと考慮される。セメントの硬化は通常粉末の約１０％が反応した時に起こるため、ここでは粉末の反応性を全熱量の１０％が放出された点として定義する。

一般的に、α−ＴＣＰ粉末は、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）と無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ_４）のモル比が１：２の混合物を１３５０℃（式１）にて焼結し、空気中で急冷して粉砕することにより得る。
ＣａＣＯ_３＋２ＣａＨＰＯ_４＝α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２ （１）

ＴＣＰをベースとする水硬性ＣＰＣの硬化反応中、２つの主要な反応：［１］ＴＣＰの発熱溶解および［２］カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ；Ｃａ_９（ＨＰＯ_４）（ＰＯ_４）_５ＯＨ）の発熱沈澱が起こり、これら反応が、［３］全体として、発熱量がα−ＴＣＰ１ｇ当たり−１４３Ｊの発熱量に相当する発熱反応（α−ＴＣＰについては、発熱量は−１３３ｋＪ付近）をもたらす：
３Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２＝９Ｃａ^２＋＋６ＰＯ_４ ^３− ［１］
９Ｃａ^２＋＋６ＰＯ_４ ^３−＋Ｈ_２Ｏ＝Ｃａ_９（ＨＰＯ_４）（ＰＯ_４）_５ＯＨ ［２］
３Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２＋Ｈ_２Ｏ＝Ｃａ_９（ＨＰＯ_４）（ＰＯ_４）_５ＯＨ ［３］

ＴｅｔＣＰを水溶液中に入れると、ＴｅｔＣＰは溶解し、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）と水酸化カルシウムの混合物として沈澱する：
３Ｃａ_４（ＰＯ_４）_２Ｏ＋２Ｈ_２Ｏ＝Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２＋２ＣａＯＨ

この反応中の発熱量は、−５５５ｋＪである。

α−ＴＣＰ粉末または顆粒については、水硬反応性を著しく低下させるのに十分長く、且つ焼結を阻止するのに十分短い時間（比表面積の減少が１０％未満）、４００℃〜７００℃にて加熱処理をするのが最適と思われる。粉末／顆粒２ｇと０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液１ｍＬを３７℃にて混合する場合、１０％発熱量に達する時間は、焼成により１時間を超える時間長くなる。

上記値−１３３と−５５５ｋＪは、反応のエンタルピーを表す。負の符号は、反応中に発熱することを意味する。

以下、図を参照して反応性について説明する。

図１は、α−ＴＣＰ（α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）顆粒２ｇ（大きさは０．１２５〜０．１８０ｍｍ）と０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液１．０ｍＬを用いた等温熱量測定により得た、典型的な発熱曲線を示すグラフである。 図２ａは、図１の発熱曲線から得た積算発熱量の典型的な発熱曲線を示すグラフである。 図２ｂは、図２ａの発熱曲線から得た、正規化した積算発熱量の典型的な発熱曲線を示すグラフである。 図３は、α−ＴＣＰ（α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）粉末２ｇと０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液１ｍＬを用いた等温熱量測定により得た、典型的な発熱曲線を示すグラフである。 図４は、図３の発熱曲線から得た、積算発熱量の発熱曲線を示すグラフである。 図５は、図４の発熱曲線から得た、正規化した積算発熱量を示すグラフである。 図６は、図５の拡大図であり、α−ＴＣＰ（α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）粉末２ｇと０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液１．０ｍＬの反応中における積算発熱量を示す正規化曲線のグラフである。 図７は、図１のα−ＴＣＰ（α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）顆粒を使用した場合のＸ線回折データを図示するグラフであり、（ｉ）５００℃、２４時間の焼成後におけるスペクトル変化の欠如および（ｉｉ）９００℃、２４時間の焼成後における組成の変化を示している。 図８は、６μｍの平均体積を有するα−ＴＣＰ（α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）の粉末を用いた等温熱量測定により得た、積算発熱量の発熱曲線を示すグラフである。 図９は、図８の発熱曲線から得た、正規化した積算発熱量を示すグラフである。 図１０は、β−ＴＣＰ粉末１．９ｇと、ヒドロキシアパタイト種結晶０．１ｇと、Ｎａ_２ＨＰＯ_４の０．２Ｍ溶液１ｍＬとの混合物の反応中に得た、積算発熱量の発熱曲線を示すグラフである。

図１は、α−ＴＣＰ（α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）顆粒２ｇ（大きさは０．１２５〜０．１８０ｍｍ）と０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液１．０ｍＬを用いた等温熱量測定により得た、典型的な発熱曲線を図示している。ここで、正値は発熱反応（反応のエンタルピーは負値である）に相当する。ここでは２本の曲線が存在する：５００℃、２４時間の焼成前（＝非焼成）および焼成後（＝焼成）のα−ＴＣＰ顆粒。

図２ａおよび２ｂは、図１に示したα−ＴＣＰ（α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）顆粒２ｇ（大きさは０．１２５〜０．１８０ｍｍ）と０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液１．０ｍＬを用いた等温熱量測定により得た、典型的な発熱曲線を図示している。ここでは、積算発熱量（図２ａ）と正規化した積算発熱量（図２ｂ）が示されている。ここで、正値は発熱反応（反応のエンタルピーは負値である）に相当する。ここでは２本の曲線が存在する：５００℃、２４時間の焼成前および焼成後のα−ＴＣＰ顆粒。

図３は、α−ＴＣＰ（α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）粉末２ｇと０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液１．０ｍＬを用いた等温熱量測定により得た、典型的な発熱曲線を図示している。ここで、正値は発熱反応（反応のエンタルピーは負値である）に相当する。ここでは５つの異なる粉末／粉末混合物に対応する５本の曲線が存在する：（ｉ）炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）と無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ_４）のモル比が１：２の混合物を１３５０℃にて焼結し（式１）、空気中で急冷して粉砕することにより得たα−ＴＣＰ粉末；（ｉｉ）５００℃、１時間の焼成後の同一の粉末；（ｉｉｉ）５００℃、２４時間の焼成後の（ｉ）と同一の粉末；（ｉｖ）（ｉ）に記載のα−ＴＣＰ粉末と（ｉｉ）に記載の粉末が１：１の混合物；および、最後に（ｖ）（ｉ）に記載のα−ＴＣＰ粉末と（ｉｉ）に記載の粉末が１：９の混合物。

図４では、後者の曲線を積分して表示した。

図４は、図３に示した５つの異なるα−ＴＣＰ粉末／粉末混合物と０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液１．０ｍＬとの反応中における、積算発熱量を図示している。図４に示す曲線は、図３に示す曲線を積分したものである。反応終了時の異なる値は、反応中の発熱量が異なることを意味する。ここで示されるとおり、粉末を焼成すると反応中の全発熱量が減少する。

最後に該積分曲線を１００％に正規化し、反応中に１０％の熱量が放出された点として定義される反応性を決定した（図５）。

図５は、図３および４に示した５つの異なるα−ＴＣＰ粉末／粉末混合物と０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液１．０ｍＬとの反応中における、正規化した積算発熱量を図示している。図５中に表す曲線は、図４に表す曲線を正規化したものである。５本の各曲線と点線の交点が粉末の反応性に相当する。ここでは、非焼成粉末の反応性は０．２時間を僅かに上回ったのに対し、２４時間５００℃にて焼結した同一の粉末の反応性は約２．２時間であった。

図６は、α−ＴＣＰ（α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）粉末２ｇと０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液１．０ｍＬの反応中における正規化した積算発熱量を示す曲線を図示している。ここでは６本の曲線が表わされている：（ｉ）炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）と無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ_４）のモル比が１：２の混合物を１３５０℃にて焼結し（式１）、空気中で急冷して粉砕することにより得たα−ＴＣＰ粉末；（ｉｉ）５００℃、１時間の焼成後の同一の粉末；（ｉｉｉ）（ｉ）に記載のα−ＴＣＰ粉末と（ｉｉ）に記載の粉末が１：１の混合物；（ｉｖ）（ｉ）に記載のα−ＴＣＰ粉末と（ｉｉ）に記載の粉末が１：９の混合物；ならびに、最後に、焼成粉末と非焼成粉末の反応が付加的なものと仮定し、焼成粉末と非焼成粉末について得た曲線に基づき算出した該１：１および１：９混合物に対応する２本の点線。

驚くべき事に、焼成粉末の反応性は、非焼成粉末の存在に殆ど影響されなかった。このことは、非焼成粉末と焼成粉末が１：１および１：９の混合物の熱出力が、焼成粉末と非焼成粉末の熱化学反応が付加的なものと仮定することにより十分予測可能であったという事実によって示された（図６）。その結果、１つのみならず２つの主要な反応ピークが存在するようにセメント混合物を設計することができた（図６）。このことは、特定の時間中に反応の一部のみが達成されるべきである用途（例えば、混合中に反応せず流体性を有し、故に混合が容易であるセメントや、適用の際に部分的に反応して適正な粘性を有し、硬化をもたらす反応の１０〜２０分以内に最終反応をするセメント）において、興味深いものとなり得る。

図７は、図１に示したα−ＴＣＰ顆粒を使用した場合のＸ線回折データを、焼成前ならびに５００℃および９００℃での２４時間の焼成後（それぞれ、下から上の曲線）について図示している。５００℃にて２４時間焼成したα−ＴＣＰ顆粒のスペクトルは、元の顆粒のそれと同一である（ｉ：焼成後におけるスペクトル変化は無い）。９００℃にて２４時間焼成したα−ＴＣＰ顆粒は、もはやα−ＴＣＰのいずれのピークをも呈しておらず、純粋なβ−ＴＣＰから成るものである（ｉｉ：焼成後における組成の変化）。

図８および９は、６μｍの平均体積を有するα−ＴＣＰ粉末の不動態化における、焼成温度の影響を示すデータのグラフを図示している。「粗原料」と指定したα−ＴＣＰ粉末は、３５０℃、４００℃、４５０℃、５００℃、５５０℃、６００℃および７００℃にて２４時間焼成したものである。１０％積算発熱量に達するのに必要な時間は、約０．２時間（「粗原料粉末」、３５０℃、４００℃）から０．９時間（４５０℃）に増加し、その後２．３時間（５００℃、５５０℃；図４）へと増加した。反応性の変化と、粉末内の物理的な歪の減少による積算発熱量の小さな減少には、相関関係があった（図３）。６００℃およびそれを超える温度での焼成は、反応性の更なる減少（図３〜４）と全発熱量における重要な減少の両方をもたらした（図３）。本データから、２４時間の焼成については、焼成温度は４００℃を超え、且つ８００℃未満（実質的に熱交換無し−データは示さず）であるべきだと思われる。好ましい範囲は、非常に広範囲の相転換が６００℃および７００℃で起こることから（粉末の約半分がβ−ＴＣＰに転換する）、４５０℃を超えて６００℃未満の範囲であろう。

図１０は、β−ＴＣＰ粉末１．９ｇと、ヒドロキシアパタイト種結晶０．１ｇと、３７℃、ｐＨ６．０に調整したＮａ_２ＨＰＯ_４の０．２Ｍ溶液１ｍＬとの混合物の反応中における積算発熱量を示す曲線を図示している。β−ＴＣＰ粉末（平均粒子体積：８μｍ；比表面積（ＳＳＡ）：０．９ｍ^２／ｇ）は、５時間かけて６００℃にて焼成した。結果は、焼成したβ−ＴＣＰ粉末を用いた場合、非焼成β−ＴＣＰの場合と比較して、反応中の全発熱量が著しく低いことを示している（図１０）：非焼成粉末を使用した場合はこの値が１ｇ当たり９Ｊ付近であったのに対し、焼成したβ−ＴＣＰ粉末を使用した場合、全発熱量は１ｇ当たり約２Ｊまで低下した。下の曲線（ａ）は、焼成した（または不動態化した）β−ＴＣＰ粉末を用いて得た。上の曲線（ｂ）は、非焼成β−ＴＣＰ粉末を用いて得た。ここでは、各組成物について１本の曲線のみが示されている（測定は、各組成物につき４回行った）。

以下、更に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。

実施例１
この実施例では、（Ａ）１０ｇのα−リン酸三カルシウム粉末（α−ＴＣＰ、α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）と３．５ｍＬの０．０５Ｍクエン酸ナトリウム溶液との混合物および（Ｂ）０．５ｍＬで０．１ＭのＮａＨ_２ＰＯ_４溶液の２つの成分から成るセメントの使用について説明する。

炭酸カルシウム（ＣＣ；ＣａＣＯ_３）とリン酸二カルシウム（ＤＣＰ；ＣａＨＰＯ_４）のモル比が１：２の混合物を１３５０℃にて４時間焼結し（反応［１］）、その後空気中で急冷することにより、α−ＴＣＰ粉末を得た。次いで、この焼結固体を粉砕し、平均粒子サイズ（体積）が７．６μｍの粉末を得た。最後にこの粉末を５００℃にて２４時間焼成した結果、粒子の比表面積が１．５ｍ^２／ｇとなった。

焼成中、ＳＳＡ、結晶化度（９５％）および結晶組成（＞９９％α−ＴＣＰ）の有意な変化は認められなかった。

ＣａＣＯ_３＋２ＣａＨＰＯ_４＝α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２＋ＣＯ_２＋Ｈ_２Ｏ ［１］

α−ＴＣＰは水と反応してカルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ；Ｃａ_９（ＰＯ_４）_５（ＨＰＯ_４）ＯＨ；反応［２］）を形成することが公知であるにもかかわらず、この反応は次の２つの要因により成分Ａ中では起こらない：（ｉ）α−ＴＣＰ粉末を５００℃にて２４時間焼成した。この熱処理が該粉末を不動態化し、故にその反応を阻害する、および（ｉｉ）混合溶液がＣＤＨＡ結晶成長に対する阻害剤を含有している。長期に亘る保存中に安定なペーストを得るためには、これら両特徴の組み合わせが不可欠である。

３α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２＋Ｈ_２Ｏ＝Ｃａ_９（ＰＯ_４）_５（ＨＰＯ_４）ＯＨ ［２］

セメント反応、すなわち硬化を惹起するには、成分ＡおよびＢを混合すべきである。混合には、ボウルやスパチュラを使用するなどの幾つかの方法を使用することができる。しかしながら、スタティックミキサーを使用するのが最も便利な方法である。注入中に混合が行われる。

実施例２
この実施例では、（Ａ）１０ｇのα−リン酸三カルシウム粉末（α−ＴＣＰ、α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）、（Ｂ）４ｍＬの脱イオン水、および（Ｃ）０．５ｍＬで０．１ＭのＮａＨ_２ＰＯ_４溶液の３つの成分から成るセメントの使用について説明する。

炭酸カルシウム（ＣＣ；ＣａＣＯ_３）とリン酸二カルシウム（ＤＣＰ；ＣａＨＰＯ_４）のモル比が１：２の混合物を１３５０℃にて４時間焼結し（反応［１］）、その後空気中で急冷することにより、α−ＴＣＰ粉末を得た。次いで、この焼結固体を遊星ミル中で激しく粉砕し、平均粒子サイズ（体積）が２．５μｍの粉末を得た。この粉末の比表面積は２．４ｍ^２／ｇであった。最後にこの粉末を５６０℃にて１０時間焼成した。

焼成中、ＳＳＡ、結晶化度（９５％）および結晶組成（＞９９％α−ＴＣＰ）の有意な変化は認められなかった。

ＣａＣＯ_３＋２ＣａＨＰＯ_４＝α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２＋ＣＯ_２＋Ｈ_２Ｏ ［１］

このセメントを使用するには、第一工程としてボウルおよびスパチュラを使用して６０秒間、成分Ａと成分Ｂを混合する。ここでは、機械的ミキサーを使用することもできる。次いで、生じるペーストを注射器に入れる。この混合物は長時間安定であり、これはａ−ＴＣＰからカルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ；Ｃａ_９（ＰＯ_４）_５（ＨＰＯ_４）ＯＨ；反応［２］）への水硬反応が起こらないか、あるいは非常にゆっくりと起こることを意味する。

３α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２＋Ｈ_２Ｏ＝Ｃａ_９（ＰＯ_４）_５（ＨＰＯ_４）ＯＨ ［２］

第二工程では、ＡとＢを混合して得たペーストを、スタティックミキサーを使用して成分Ｃと混合する。反応［２］は、ペーストと成分Ｃの混合後急速に起こるが、これは成分Ｃが微酸性であり、リン酸イオンが存在することによるもので、両要因は水硬反応を誘発させることが公知である。

実施例３
ＣａＨＰＯ_４とＣａＣＯ_３のモル比が２：１の混合物を１１００℃にて１０時間反応焼結し、β−ＴＣＰ粉末を得た。その後、この粉末をすり鉢中で乳棒を使用し手で、次いで遊星ミルで４×１５分間かけて研磨した（４００ＲＰＭ、ＺｒＯ_２粉末１００ｇの１００ビーズ）。生じた粉末（平均粒子体積：２μｍ；比表面積（ＳＳＡ）：４．１ｍ^２／ｇ）を６００℃にて５時間焼成した。焼成中、平均粒子サイズ、結晶化度（６５％）、結晶組成およびＳＳＡの変化は認めることができなかった。β−ＴＣＰ粉末とヒドロキシアパタイト種結晶を、等温熱量計中で以下の条件を使用して試験した：
− １．９ｇのβ−ＴＣＰ粉末
− ０．１ｇのヒドロキシアパタイト（メルク社、Ｎｏ．２１９６）
− １ｍＬで０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液（１ＭのＨＣｌ溶液を使用してｐＨ値をｐＨ６．０に調節）

これらの２つの粉末成分を前もって混合した。この粉末混合物と液体をいわゆる「混合セル」の２つのコンパートメントに入れた。この「混合セル」自体は、一定の信号を得るまで（両成分の温度が試験温度である３７℃に達したことを示す）約１時間半、熱量計内に置いた。その後、該液体を粉末に注入し、２つの成分を「混合セル」中の混合棒で混合した。一定のヌル値を得るまで（通常は２日間より長い反応）熱量計の信号を測定した。

結果は、焼成したβ−ＴＣＰ粉末を用いた場合、非焼成β−ＴＣＰの場合と比較して、反応中の全発熱量が著しく低いことを示した。

実施例４（２つの成分からなるリン酸カルシウムセメント）
Ａ：０．１ＭのＮａ_３Ｃ_６Ｈ_５Ｏ_７溶液６．５ｍＬ中のリン酸四カルシウム粉末１４．６ｇ（Ｃａ／Ｐ＝２．００；平均体積：１５ミクロン、比表面積：０．６ｍ^２／ｇ、９８％結晶；窒素下にて４時間、５００℃で焼成−ＴｅｔＣＰが湿性条件中でヒドロキシアパタイトとＣａＯに分解する）
Ｂ：０．０２ＭのＨ_３ＰＯ_４溶液３ｍＬ中のリン酸二カルシウム５．４ｇ（ＣａＨＰＯ_４；平均体積：２．３ミクロン、ＳＳＡ：５．８ｍ^２／ｇ、＞９５％結晶）。

２つの成分はそれぞれ別個の注射器中に保存する。２本の注射器をスタティックミキサーに固定し、２本の注射器のプランジャーに加圧することでセメントの混合と硬化を惹起する。反応の最終産物はヒドロキシアパタイトである。

本発明の種々の説明を上に記載したが、種々の特徴を単独で、またはそれらの如何なる組み合わせで使用できることが理解されるべきである。本発明の範囲は、従って、付随する請求項で規定するとおりに定義される。

Claims (16)

1. Ａ）０．１ｍ^２／ｇより大きい比表面積（ＳＳＡ）；
   Ｂ）５ｍｍ未満の平均粒径；および
   Ｃ）０．９５を超えるＣａ／Ｐモル比
   を有するリン酸カルシウム粒子であって、ここで、
   Ｄ）前記粒子は、加熱処理後の前記粒子の比表面積（ＳＳＡ）の減少が前記加熱処理前のＳＳＡと比較して１０％以下となる期間４００℃を超える温度にて、最終的な処理工程としての加熱処理がなされており、前記粒子が、リートベルト解析のＸＲＤデータによって決定されるとおり、８０％を超える結晶化度を有し、且つ、前記加熱処理による前記結晶化度の増加が２０％以下である、リン酸カルシウム粒子。
2. 前記ＳＳＡの減少が２％以下である、請求項１に記載のリン酸カルシウム粒子。
3. 前記粒子が、最大深さが１０ｎｍの最上表層において、８０％を超える結晶化度を有する、請求項１または２に記載のリン酸カルシウム粒子。
4. 前記粒子が、最大深さが１０ｎｍの最上表層において、９０％を超える結晶化度を有する、請求項１または２に記載のリン酸カルシウム粒子。
5. 前記粒子が、リートベルト解析のＸＲＤデータによって決定されるとおり、９０％を超える結晶化度を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム粒子。
6. 前記粒子の１０重量パーセント未満の位相が前記加熱処理によって改変される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム粒子。
7. 前記加熱処理が少なくとも１５分間行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム粒子。
8. 前記加熱処理が少なくとも１時間行われる、請求項７に記載のリン酸カルシウム粒子。
9. 前記粒子がヒドロキシアパタイト種結晶と混合されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム粒子。
10. 前記粒子がα−リン酸三カルシウム［α−ＴＣＰ；α−Ｃａ_３（ＰＯ _４）_２］から成る、請求項１〜９のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム粒子。
11. 前記粒子がβ−リン酸三カルシウム［β−ＴＣＰ；β−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２］から成る、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム粒子。
12. 前記粒子がリン酸四カルシウム［Ｃａ_４Ｏ（ＰＯ_４）_２］から成る、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム粒子。
13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の前記リン酸カルシウム粒子の調製方法であって、
    ａ）７００℃を超える温度にて、粉末を焼結、または所要のモル比でカルシウムとリン酸イオンを含有する粉末の混合物を反応焼結する工程と、
    ｂ）前記焼結リン酸カルシウムを、平均粒径が５ｍｍ未満になるように研磨または粉砕する工程と、
    ｃ）前記の研磨または粉砕したリン酸カルシウム粒子を、４００℃〜７００℃の範囲の温度にて、前記粒子の相転換を引き起こさない時間をかけて焼成する工程と、
    を含んでなる、調製方法。
14. 請求項１の工程Ｄに記載の前記加熱処理を行っていないリン酸カルシウム粒子と混合された請求項１〜１２のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム粒子を含んでなる、混合物。
15. 成分ＡおよびＢの２つの成分を含んでなる水硬性セメントであって、ここで、
    − 成分Ａは、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム粒子、アパタイトの結晶成長に対する遅延剤、および水または７を超えるｐＨ値の水溶液を含んでなり；そして、
    − 成分Ｂは、水またはｐＨ値が７未満の水溶液を含んでなり；さらにここで、
    混合後の成分ＡおよびＢがカルシウム欠乏ヒドロキシアパタイトを形成する、
    水硬性セメント。
16. 成分Ａ、ＢおよびＣの３つの成分を含んでなる水硬性セメントであって、ここで、
    − 成分Ａは、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム粒子を含んでなり；
    − 成分Ｂは、水または水溶液を含んで成り；そして、
    − 成分Ｃは、水またはｐＨ値が７未満の水溶液を含んでなり；さらにここで、
    混合後の成分Ａ、ＢおよびＣは、カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイトを形成する、
    水硬性セメント。

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