JP5451385B2 - 自己組織化され、マイクロパターン化され、高周波(rf)遮断がなされたバイオコンテナと、遠隔から空間的に制御された薬品のデリバリーのためのその使用 - Google Patents
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Description
この研究は、部分的に米国国立衛生研究所によって支援された(NIH P50 CA 103175)。米国政府は、本発明の権利を有することができる。
(方程式1)
図1は、本発明の3Dコンテナを作製するのに使用されるプロセスフローの概略図である。
RF遮蔽効果を実証するために、コンテナ付近の近磁場応答を、有限要素電磁シミュレーションパッケージ、FEKO(EM Software & Systems−SA Ltd.,www.feko.info/)を使用してシミュレートした。モーメントの全波法手法を使用して、半径8μmのワイヤセグメントを有する200μmワイヤフレームの領域の近磁場をシミュレートしたが、このとき、銅で被覆された完全導電体(導電率=5.813×107S.m−1)を想定した。立法体ワイヤフレームモデルのシミュレーションは、500MHzの線形分極平面波励起で行い、本発明者等は、ワイヤフレームに入射する1V/mの励起源を使用し、z方向がEであり、y方向がHであった(図4C)。銅ワイヤフレームに、相対透磁率Iを割り当て、それによって、磁化率効果ではなくRF遮蔽効果のみシミュレートした。図4Cは、x−yおよびy−z中心平面の両方での近磁場応答を示す。
実験方法および結果:
作製:
ボックスを作製するのに使用されるプロセスは、2D前駆体を作製し折り畳んで3D中空構造にするための、マイクロ加工および表面張力で促進される自己組織化からなる(K.F.Harsh、V.M.Bright、およびY.C.Lee、Sens.Actuators A、vol.77、237〜244、1999; E.E.Hui、R.T.Howe、およびM.S.Rodgers、IEEE 13th Int.Conf. on Microelectoromechanical Sys.、2002、第602〜607頁; R.R.A.Syms、E.M.Yeatman、V.M.Bright、およびG.M.Whitesides、J.Microelectromechanical Sys.、vol.12、第387〜417頁、2003)。作製プロセスは、(1)2D前駆体上に面をパターニングする工程と、(2)面と面との間にはんだヒンジをパターニングする工程と、(3)2D前駆体を自己組織化する工程(図6)の3つの工程を含んでいた。ボックスは、前駆体がはんだの融点よりも高く加熱されたときに、自己組織化し、このとき高い表面張力を有する液体はんだは、隣接する面を組織化するのに必要な力を発生させた。作製計略によって、多数のボックスが1回のプロセス実行で構成される。銅(Cu)およびニッケル(Ni)のボックスは、金(Au)で被覆された表面(生物不活性を増大させるため)と共に、またそのような表面なしで、作製されている。
いくつかの欠陥モードが観察され(図7)、しかしプロセスが最適化された場合、1枚のウェハから90%程度に高い歩留りが得られた。面に溶け込む過剰な電着、面に対するヒンジのアライメント不良、およびシード層の過剰なまたは不完全なエッチングなどの明らかな欠陥モードとは別に、最大の欠陥制限要因は、ヒンジに電着されたはんだの高さであった。はんだの電着が多すぎまたは少なすぎる場合、構造は過剰にまたは不完全に折り畳まれる。90°の折畳みに関して最適なはんだの高さを決定するために、公表された設計規則[R.R.A.Syms、E.M.Yeatman、V.M.Bright、およびG.M.Whitesides、J.Microelecromechanical Sys.、第12巻、第387〜417頁、2003年]を使用した。さらに、誤差の許容度を増大させるため、ヒンジは、隣接面間に、面の縁部に沿ってパターニングされた側方はんだ領域の幅の2倍になるように設計した。電着中、高温(200℃)によって、前駆体が攪拌され(流体の対流に起因し、その中でボックスが自己組織化する)、この攪拌が、準安定な最小値(誤差)の補正を助け、熱力学的最小値へのボックスの折畳みを助けた。
ボックスがカプセル化デバイスとして機能できることを実証するために、このボックスに、ゲル、ビーズ、液体、および細胞(図8)を含めた様々な医学的に関連ある構成要素を充填した。容易に目に見えるようにするために、すべて開放面を有するボックスを使用した。しかし、実際の応用例では、充填用の1つの開放面のみ有し、その他は閉じたまたは多孔質の面を有するボックスが使用される。
ボックスは金属であるので、RF場と相互に作用し、ファラデーケージとして振る舞う。この特徴は、磁気共鳴映像(MRI)を使用してボックスを遠隔から検出し追跡するのに使用されている。特徴的サインが、CuおよびNiボックスの両方で観察され、各ボックスの領域には明らかな暗色が存在した。この低強度サインは、造影剤なしで、短いエコー時間でのMRIによる容易な追跡可能性を助長し、既存のポリマー系に比べてこれらのカプセル化デバイスの主な利点を強調させた。
加熱によって、化学物質をボックスから放出することができることを実証するために、ボックスに、赤く染色したヒドロゲルを充填した。最初に、プルロニックF88(分子量:11400;融点:54℃;BASFから得られる)1gをアセトン10mlに溶解した。次いでサンプルを加熱し、超音波処理して溶解を支援した。数滴の染料エリトロシンを溶液に添加した。開放面ボックスに、注射器を使用して、染色したヒドロゲル溶液を充填し、このボックスを、アセトンが蒸発するまで静置した。ヒドロゲルは水に溶解するので、充填済みボックスをドデカンに浸漬し(ヒドロゲルはドデカンに溶解しない)、スライドガラス上に置いた。スライドを、ホットプレート上で70℃に加熱し、光学写真を3分、7分、および10分で撮った。ゲルが軟化し、染料がドデカン溶液中に放出された(図10)。水中でのその他のヒドロゲルからの化学物質の放出については、充填されたボックスの誘導RF加熱の最適化と同様に、現在調査中である。生体内的用例の場合、人間の体温よりも約10℃高く、ボックスを加熱することが必要になる可能性がある。
まとめると、3次元性の好ましい側面とSiマイクロ加工とを組み合わせる新しいカプセル化デバイスプラットフォームが実証された。細胞カプセル化療法(免疫抑制なし)のためのナノポーラス面を有するデバイスの開発、および化学物質の遠隔放出のために最適化されたRF加熱プロファイルを有するボックスの設計が、進行中である。
コンテナは金属から作製されており、したがって、電磁源に遠隔から結合させることが可能である。この特徴は、空間的誘導(磁性コンテナを使用)並びにナノリットル体積の化学試薬のデリバリーの、無線制御を可能にするのに使用された。コンテナは、従来のマイクロ流体工学における流動プロファイルによって制限されない空間パターンに、即ち、チャネル入口から下流に導くことができる。遠隔制御されたナノリットルコンテナは、空間制御された化学反応、毛管内でのマイクロ加工、および培養細胞への化学物質のオンデマンド局在化デリバリーを可能にすることによって、今日のマイクロ流体工学の可能性を高める。
マイクロコンテナの作製:
手短かに言うと、作製プロセスは、3D立方体コンテナへの2次元(2D)型板の自己組織化を含む。まず、6つの正方形の多孔質面からなる2D金属型板を、フォトリソグラフィによってパターニングした。フォトリソグラフィの第2の層を使用して、外縁と、面同士の間に、はんだヒンジをパターニングした。2D型板は、はんだヒンジの融点よりも高く加熱されたとき(流体中)に、自発的に3D立方体コンテナに折り畳まれるが、このとき、溶融はんだの表面張力が、自己組織化を促進させる力を提供する。3Dコンテナの最終的なサイズおよび多孔率は、2D型板を適切にパターニングすることによって変えられた。この実験では、遠隔誘導が可能になるように、コンテナを、ニッケル(Ni)、即ち磁性材料から作製した。コンテナの外面および内面は、生体適合性が増大するようにかつ電気抵抗が低下するように(電気抵抗が低いと、電磁波が透過するように表皮深さが増大する)、金(Au)で被覆した。作製プロセスは高度に並行しており、多数のコンテナを費用効果のある手法で作製することができた。
Pluronic(登録商標):ゲルは、F68 Pluronic(登録商標)(BASF)0.5gと水0.5mLとを合わせることによって作製した。混合物を、10分間超音波処理して、確実に完全な混合を行った。ゲル化は、余分な水が蒸発した後に生じた。
遠隔誘導は、反応容器の下で磁性針を操作することによって実現された。コンテナと容器の表面との間の摩擦を低減するために、針を容器の基部に沿って回転させ、コンテナを表面に沿って揺動させた。
2Dマイクロコイルは、RF源として、プリント回路板(PCB)上にフォトリソグラフィを使用して作製した。マイクロコイルをコンテナの下方または上方に、約1〜5mmの分離距離で配置した。800MHz(RF)の電流をコイルに通して、コイルの表面と垂直な方向に交流磁場を発生させ、1〜7ワットの範囲内の入射電力を使用した。コイルの表面を空気で冷却して、コイル内に発生したジュール熱をすべて除去した。
破断ギャップ50μmのマイクロワイヤ(厚さ100μmの銅線、2mmの間隔を空ける)を、フォトリソグラフィを使用してスライドガラス上に作製した。毛管は、スライドガラス(ワイヤを含有する)および別のスライドガラス(毛管の屋根)に対して密封されたポリジメチルシロキサン(PDMS)壁を使用して形成した。密封は、PDMSのプラズマ表面変性によって実現された。埋め込まれたワイヤを有する毛管(図12A)は、幅が約1mmおよび長さ1.5cmであり、その両端の入力および出力ポートによってのみ接触可能であった。
コンテナにPNIPAmを充填し、一晩静置した。実験の当日、Live/Dead(登録商標)2色蛍光染色剤(Invitrogen)を、0.5μMカルセインAMおよび1.0μMエチジウムホモダイマー−1の濃度で調製した。PNIPAmが生/死染色剤を再水和し吸収するのに十分な時間が得られるように、実験を開始する前に、PNIPAmが充填されたコンテナを染色溶液に3.5時間浸漬した。
加熱特性:
磁場発生器の入射電力によるナノリットルコンテナの加熱の制御を実証するために、温度制御実験を実施した。実験の装置は、本発明者等のその他のRF制御放出実験と同様であった。唯一の違いは、良好な熱接触により加熱することができるような、ナノリットルコンテナ下での不可逆性OMEGALABEL標識(オメガTL−Sシリーズ)の配置であった。コンテナ表面の温度は、38℃、49℃、60℃、および71℃でそれぞれ生ずる標識色変化によって、推定することができる。磁場の入射電力は、特定の標識が色を変えるまで(約30秒間待った後)増大させた。図14(a)は、コンテナが配置されている、標識の色の変化を示し、図14(b)は、標識によって測定された温度を入射電力に対してプロットした図を示す。このように、入射電力を変化させることによって、加熱を精密に制御することができた。正確さは、使用した特定のコンテナおよび実験に左右されることに留意すべきであり(即ち乾式であり、または色の変化が、加熱が局所を取り囲む湿式放出であることを示すコンテナ下でのみ生ずる)、(B)色の指標の標識環境を使用して測定された温度を入射RF電力に対してプロットした図である。
材料および空間選択性を実証するために、下記の対照実験を行った。Pluronic(登録商標)ゲル(食物着色剤に浸漬した)を充填した2個のコンテナを、互いに3mmの間隔を空けてペトリ皿に置いた。別の隔離されたゲルの小片(コンテナ内にカプセル化されていない)も、ペトリ皿に置いた。ペトリ皿を、この皿の平面内では隔離されたゲルの小片がコイルの中心に直接並べられるように、2Dマイクロコイル上に2mmの距離で並べ;コンテナの一方は、コイルの周囲部内に並べたが中心から300μmずれており;第2のコンテナは外れて並べられ、2Dコイルの外側に置かれた。コイルに、800MHzで電力を加えた。コイルの周囲部内に並べられたコンテナ内のゲルだけが、4.7ワットの力で加熱され、軟化した。電力が7ワットに上昇した場合であっても、最高磁場領域内に配置された隔離されたゲルの小片及び不適当に並べられたコンテナ内のゲルは、変化しないままであった。この対照実験は、誘導加熱が空間および材料の高い選択性を有したことを実証する。実験は、ナノリットルコンテナを作製するのに使用される金属が、誘導加熱を可能にするのに不可欠であることも示す。磁性材料は、遠隔加熱の促進に必要ではないことに留意すべきである(磁気特性は、空間的誘導のためのみ使用される)。Niを含まない、即ち銅/金からなるコンテナからの放出も実証された。
RF放射線が存在しない状態で、充填されたナノリットルコンテナからの、LIVE/DEAD°アッセイの拡散が存在しないことを実証するために(即ち、化学物質の自発的な漏れがないことを実証する)、対照実験を行った。実験は、RFを起動しなかったこと以外、試験手順に従った。これは、曝露用の時間枠が同じであることを確実にするのを助けた。実験の時間スケールでは、RF放射線(遠隔加熱)が存在しない状態で、PNIPAmからのLive/Deadアッセイの漏れが生じなかったことを確認するために、共焦顕微鏡法を使用した(図15)。
パターニングされた多面体の作製:
このプロセスの第1の工程は、最終的には3D中空多面体に折り畳まれる、パターニングされた面およびはんだヒンジからなる2D型板の作製を含んでいた。ポリメチルメタクリレートで作製されたポリマー犠牲層を、シリコン(Si)基板上にスピンコートして、後に続く2D型板の分離が促進されるようにした。次いで金属シード層を犠牲層上に蒸着させて、後に続く電着工程用のウェハ規模の電気コンタクトを生成した。これらの面を、フォトリソグラフィを使用してパターニングし、電着を使用して作製した。従来のフォトリソグラフィは、面をパターニングするのに使用されるので、いずれか任意のパターンを組み込むことができた。銅(Cu)またはニッケル(Ni)からなる面を作製し;金属の選択は、コスト、シード層に対するエッチング選択性、堆積の容易さ、および磁気機能性の必要性によって決定された。フォトリソグラフィの第2の層は、はんだヒンジ型板をパターニングするのに使用した。ヒンジのパターニング後、面によって境界が定められたヒンジ領域内の露出したシード層をエッチングして、面と面の間の下に存在するシード層のみ切り離し、面の角にある残りのシード層との電気的接続性は維持したままにした。はんだヒンジを電着し、次いで、残りのシード層をエッチングし、犠牲層を溶解することによって、2D型板を基板から分離した。6つの四角形の面からなり、十字型に並べられ、かつはんだヒンジによって一まとめに保持された型板を使用して、立方体を形成した。面と面との間のはんだを除けば、その他の接続部材は存在しない。自己折畳みは、高沸点溶媒、N−メチルピロリドン(NMP)中で実施し、この溶媒を、はんだの融点(約188℃)よりも高く加熱した。少量の#5 RMA(ロジン、穏やかに活性化させた)フラックスを溶媒に添加して清浄化し、はんだ上の酸化物層すべてを溶解し、それによって良好なはんだリフローを確実にした。
設計において、Niは、ヒンジに接触する面の最上表面層として常に使用した。Cu多面体の場合であっても、面の上面には、ヒンジを堆積する前にNiの薄層を被覆した。はんだは、Ni面を十分に濡らさず、したがってはんだは、電着された領域内に留まり、折畳み中に(はんだがCuに接触したときに生ずる)面の表面全体にわたって拡がらない。Niコーティングが存在しない場合、本発明者等はそれでも折畳みを観察したが、歩留りは不十分であった。この低い歩留りは、堆積された領域からはんだが移動して結果であり、それによって、面と面との間のヒンジ領域のはんだの体積を制御することが(結局、最終的な折畳み角度を決定する)、非常に難しくなった。
自己組織化プロセスをより良く理解するために、本発明者等は、ソフトウェアプログラムSurface Evolverを使用して有限要素シミュレーションを行った[Surface Evolverは、サスケハナ大学数学科のKen Brakkeによって開発された。2005年9月13日に更新された最新Windows(登録商標)版v2.26cを使用した。]。Surface Evolverは、所与の初期表面および一組の物理的な拘束、例えば重力、密度、および表面張力などに関して、最小エネルギー表面を決定する。最小表面を生成するための反復は、使用者によって手動で制御される。スクリプトは、様々なパラメータおよび生成される多数の表面のタスクを自動化するために開発された。実施されたシミュレーションは、単一のはんだ折畳みヒンジによって一緒に保持された2つの隣接する四角形の面のみ含んでいたが、それは、十分折り畳まれた構造を形成する際に、極めて重要な役割を演ずる折畳みヒンジの本質的機能が獲得されたからである。一方の面は固定されると想定され、他方の面は、はんだヒンジの周りを自由に回転することが可能であったが、この想定は、実験で観察されたものと同様である。所与の幾何形状に関する平衡折畳み角度を決定するために、本発明者等は、下記の計略を使用し[Harsh,KおよびLee,Y.C.、Proceedings of SPIE; San Jose、USA、1998]、最小エネルギー面を、5°ずつ徐々に増やしていきながら0°(平ら)から120°(過度に折り曲げた)までの間の回転角(2D平面から)に関して生成した。次いで、全最小エネルギーに対応する平衡角を、特定の所与の面寸法に関して、角度に対する表面エネルギー傾向線のプロットの最小値から決定した。
実験では、サイズが15μmから2mmに及ぶ立方体状の多面体を折り畳んだ(図19)。本発明者等は、その他の形状の多面体を折り畳むこともできた(図19C)。本発明者等は、より小さな多面体を作製することができると考えるが、本発明者等は、自らのフォトリソグラフィ能力によって制約を受けてきた。数十ミクロンよりも小さい値で、ヒンジのギャップ幅はサブミクロンのサイズスケールに近付き、2D型板を作製するには、電子線リソグラフィなどの代替のパターニング技法が必要になる。本発明者等の理論的なシミュレーションによれば、小さいサイズスケールでの表面力が大きいので、より小さい多面体の折畳みは自発的であることが示される。シミュレーションは、大きい面、即ち2mmの面を有する多面体の折畳みが自発的なプロセスではないことを示すが、実験によれば、本発明者等は2mmの立方体を折り畳むことができた。本発明者等は、2つの観察事項に基づいて、この結果を理論的に説明する。第1に、加熱された流体での対流性の流れに起因した攪拌が、実験によって生ずる。この攪拌は、折畳みのための活性化障壁上にわずかに面を持ち上げる、初期促進力をもたらすことができる。第2に、本発明者等は、シミュレーションにおいてすべてのサイズの変数を比例的に拡大縮小したが(例えば、2mmの面は、80μmの厚さでシミュレートした)、実験ではそのようにできなかったことに留意すべきである。フォトレジストの高さおよび分割可能なアスペクト比に対する制約によって、本発明者等は、2mmの立方体に関してわずか12μmの厚さを電着し、したがって実験型板の面は、かなり低い重量を有しており、折畳みが自発的ではなくなる閾値がより大きなサイズまで上昇した。本発明者等のシミュレーションにおける、この固定されたフレームの厚さについて説明すると、本発明者等は、自己折畳みプロセスが本発明者等のプロセスで使用される材料に対して作用する最も大きなサイズが、約7mmであると決定した。本発明者等は、7mm程度の大きさの構造を作製するのにリソグラフィプロセスを使用することを期待しないが、自己折畳みのプロセスは、特に電子デバイスのパッケージにおいて、このサイズスケールで依然として妥当であると考えられる。
2D型板のウェハスケールのパターニングは、非常に並行的であり、例えば本発明者等は、3”ウェハ上に、約1000(L=100μm)および100000(L=15μm)2D十字型をパックする。折畳みプロセスも非常に並行的であり、多数の2D型板を同時に折り畳むことができる。実験によれば、折畳みプロセスも、かなりの欠陥許容性を有するようであり、本発明者等はしばしば、90%を超える歩留りを実現し、かつ多数の多面体を作製することができている(図20)。本発明者等は、ヒンジの位置合わせが、隣接する面を横断する中心に完全に一致していない場合であっても、折畳みが生ずることを観察した。実験によれば、欠陥許容性を増大させるため、本発明者等は、本発明者等のはんだ体積がわずかに過度な折畳みをもたらすことを目標にした(水平から約100°の回転)。本発明者等は、ロッキングヒンジを使用したので、この過剰な折畳みによって面と面が確実に接触し、ロッキングヒンジを融合させることが可能であった。これは、プロセスの許容範囲を増大させ[Syms,RRA、J.Microelectromech.Syst. 1995、4、177〜184]、縁部および角で立方体を密封した。さらに、対流性の流れが、折畳みプロセス中の高温溶液中に存在した。これらの対流性の流れは、2D型板を攪拌し、面の縁部を接触させることによって折畳み角度の許容範囲を増大させたが、これにより、ロッキングはんだヒンジは融合して、かなりの強度で面を一まとめに保持することが可能になる[Jacobs,H.O.他、Science 2002、296、323〜325; Gracias,D.H.他、Science、2000、289、1170〜1172]。
まとめると、mmからnmまでの広範なサイズを有する解放型中空パターニング多面体を作製するのに利用することができる、表面張力をベースにした折畳みプロセスについて示してきた。マイクロエレクトロニクスにおいて十分に確立されたリソグラフィ法を活用することによって、この作製プロセスは、「スマート粒子」を生成するための多面体に、精密に設計製作された単分散多孔性、トランジスタ、センサ、およびその他の情報処理デバイスを組み込む経路を提供する。シミュレーションを使用して、本発明者等は、広範な面材料および液化可能なヒンジについても折畳みが作用することを実証した。これは、小さいサイズで好ましく拡大縮小される界面張力の利用が、マイクロおよびナノ加工に有用なパラダイムであることも実証する。
従来のチャネルベースのマイクロ流体デバイスと共に、ポリマー、ゲル、および液滴をベースにしたものを含めたいくつかのナノリットルスケールの化学カプセル化材が開発されている[例えば、(a) Lim,F.、Sun, A. M. Science. 1980、210、908〜910、(b) Chang,T.M.S. Nat.Rev.Drug Discovery. 2005、4、221〜235、(c) Langer,R. Ace.Chem.Res. 1993、26、537〜42、(d) Tice,J.D.、Song,H.、Lyon,A.D.、lsmagilov, R.F.Langmuir 2003、19、9127〜9133、(e) Hammer.D.A.、Discher D.E.、Ann.Rev.Mater.Res、2001、31、387〜404]。上述の有機系とは対照的に、微細加工されたシリコンベースのデバイスは、極めて高い精度、高い再現性、優れた機械的強度、良好な化学的安定性並びに感知、シグナル調整、および作動機能を同じ基板に近接してまたは同じ基板上に組み込む能力を有することができる。しかし、従来のシリコンベースの微細加工で使用されるフォトリソグラフィプロセスの、固有の2次元性が原因となって、制御された多孔性を有する3D微細加工されたナノリットルスケールのリザーバシステムは、現在のところ存在しない。
厚さ5.5μmのポリ(メチルメタクリレート)(PMMA、MW:996K)[Sigma−Aldrich,www.sigma−aldrich.com]の犠牲層を、シリコンウェハ上にスピンコートした。PMMAで被覆したウェハの上面に、15nmの接着促進クロム(Cr)層および100nmの導電性シード銅(Cu)層を蒸着した。薄膜を堆積した後、本発明者等は、Shipley SPR220 7.0フォトレジスト[Rohm and Haas,www.rohmhaas.com]の層をスピンコートした。フォトレジストの厚さは、スピン速度を介して、かつ付着させるコーティングの数を変化させることによって制御した。ソフトベークの後、ウルトラμラインシリーズQuintelマスクアライナ[Quintel Corp.,www.quintelcorp.com]を使用して、レジストをUV光で露光し、透過性マスクを使用してパターニングした。フォトレジストを現像した後、電着を使用して、フォトレジストの型の内部でマイクロコンテナの金属フレームを6〜15μmの高さに(様々な用途に必要とされる特性に左右される)成長させた。本発明者等は、種々の金属を電着させるため、選択された金属イオンを含有する市販の電解溶液[Technic,Inc.,www.technic.com]を使用した。非磁性コンテナの構造ではCuを電気めっきし、磁性コンテナではNiを使用した。ヒンジをパターニングするために、2回目のフォトリソグラフィを行った。SPR220の層を基板上面にスピンコートし、ヒンジマスクに接触させた。幅が広くなるほど、内部ヒンジは隣接する面の間に位置付けられるようになるが、より狭くなるほど、外部ヒンジはフレームの外縁に存在するようになる。2D前駆体のフレームとのヒンジのアライメントを確実にするために、アライメントマークを使用した。ヒンジパターンを451現像液で現像した後、電着フレーム間の露光されたCu(シード)およびCr(接着)領域を、市販のエッチング液(Cuに関してはAPS−100、Crに関してはCRE−473[Technic,Inc.,www.technic.com])を使用してエッチングした。次いでスズ/鉛(60/40、融点約183℃)はんだ[Technic,Inc.,www.technic.com]を、ヒンジ領域に電気めっきさせた。ヒンジの高さは約16μmであった。はんだの電着後、フォトレジスト層をアセトンで剥離し、残されたCuシードおよびCr接着層をエッチングし、はんだヒンジに接続された金属フレームからなる2D前駆体型板を、N−メチルピロリドン(NMP)[Sigma−Adlrich,www.sigma−aldrich.com]に浸漬して、犠牲PMMA層を溶解し、ウェハから前駆体を分離した。NMP中約50の前駆体を、小さい結晶化皿全面に拡げ、少量の#5 RMAフラックス[Indium Corporation,www.indium.com]を添加して、形成された可能性のあるはんだ酸化物をすべて溶解した。皿を100℃に3分間加熱し、次いではんだが溶融するまで、約90秒で250℃まで上昇させた。リフロー中、はんだが2D前駆体上の金属の上層を濡らす場合、作製歩留りは不十分であった。はんだは銅を十分に濡らしたが、Niを十分には濡らさず、したがってCuフレームを有するコンテナでは、歩留りを改善するために薄いNi層を付加する必要があった。はんだがリフローした場合、溶融はんだはヒンジにあり、2D前駆体を3Dマイクロコンテナに折り畳むためにトルクを発生させた。冷却すると、はんだは凝固し、永久的にコンテナフレームを一まとめに保持した。
コンテナに対する化学試薬の濡れ性に応じて、コンテナに試薬を充填するのに2つの方法を使用した。化学物質がコンテナを十分に濡らす場合、いくつかのボックスは、これらを1滴の化学試薬に浸漬することによって同時に充填された。溶媒を、蒸発によって除去した。これにより、化学試薬を染み込ませたポリマー[Pluronic(登録商標)F68,BASF,www.basf.com]が残された。
赤色染料拡散実験(図23a〜b):コンテナに、1.6mL(0.261g)のFD&C Red 40[McCormick & Co.,Inc.,www.mccormick.com]と、1.0gのPluronic F68を水10mL(18.4MΩ)に溶解した水性ポリマー溶液とからなる混合物を充填した。グリセロール:エタノール:水が2:1:2(体積による)の混合物を拡散媒体として使用し、この媒体を、充填済みマイクロコンテナを含む小さなチャンバに添加した。拡散プロファイルを、ステレオズーム単対物双眼顕微鏡を使用して撮像した。
CuSO4(aq)+2KOH(aq)→K2SO4(aq)+Cu(OH)2(s)
硫酸銅反応体混合物を、Pluronic F68 1.0gを0.5M Cu(II)SO4水溶液10mL[Sigma−Aldricjh,www.sigma−aldrich.com]に溶解することによって調製し、これをマイクロコンテナに充填した。水酸化カリウム反応体混合物を、Pluronic F68 1.0gを1.0M KOH(aq)10mLに溶解することによって調製し、これを第2のマイクロコンテナに充填した。マイクロコンテナを、ポリ(ジメチルシロキサン)[PDMS,Dow Corning Sylgard(登録商標)184,www.dowcorning.com]マイクロウェル内に近接して配置した。マイクロウェルは、SU−8フォトレジストマスターに対してPDMSを成型することによって作製した。拡散および反応媒体は水であった。
フェノールフタレイン−KOH反応(図24d〜f):フェノールフタレイン溶液0.25mLを、Pluronic F68 1.0gを水10mLに溶解したものからなる水性ポリマー溶液に添加することによって、フェノールフタレイン−KOH反応の指示薬混合物を調製した。アルカリ混合物は、4M KOH(aq)0.5mL[Sigma−Aldrich,www.sigma−aldrich]を、Pluronic F68 1.0gおよび水10mLからなる水性ポリマー溶液に添加することによって調製した。2個のコンテナに、フェノールフタレイン溶液を充填し、さらに1個のコンテナにはKOH溶液を充填した。次いで3個のコンテナを、拡散および反応媒体としての水と共に、PDMSマイクロウェル内に置いた。この反応も、ステレオズーム単対物双眼顕微鏡を使用して撮像した。
Claims (45)
- 中空内部を形成するために自己折畳みが可能な複数の2次元面を含む3次元粒子であって、サイズがマイクロスケールまたはナノスケールであり、前記複数の2次元面が、2つの隣接する面の間の折畳みヒンジと2次元面の縁部のロッキングヒンジとを含み、前記折畳みヒンジおよび前記ロッキングヒンジが、はんだからなり、2つの隣接する面の間の前記折畳みヒンジの幅が、縁部の前記ロッキングヒンジの幅の2倍であり、前記3次元粒子を構成する前記複数の2次元面が、固体ヒンジによって一緒に永久に保持され、前記粒子が、(i)能動的な電子または半導体構成要素、および(ii)前記粒子内にカプセル化された少なくとも1種の物質、の少なくとも1つをさらに含む、3次元粒子。
3次元粒子。 - 前記粒子のサイズが1nmから2mmに及ぶ、請求項1に記載の粒子。
- 前記形状が、多面体形状を形成する表面を有する、請求項1に記載の粒子。
- 前記形状が立方体である、請求項3に記載の粒子。
- 前記2次元面が、穿孔または細孔によりパターニングされる、請求項1に記載の粒子。
- 前記穿孔または細孔が、フォトリソグラフィによって、電解によって、または電子線リソグラフィを使用することによって生成される、請求項5に記載の粒子。
- 前記穿孔または細孔が、0.1nmから100ミクロンのサイズを有する、請求項5に記載の粒子。
- 前記穿孔または細孔が、10nmから100ミクロンのサイズを有する、請求項7に記載の粒子。
- 前記粒子が、金属、ポリマー、ガラス、半導体、絶縁体、およびこれらの組合せからなる群から選択された少なくとも1種の材料から作製される、請求項1に記載の粒子。
- 前記能動的な電子または半導体構成要素が、トランジスタ、センサ、アクチュエータ、発光ダイオード、フォトダイオード、および太陽電池からなる群より選ばれる、請求項1に記載の粒子。
- 前記金属が銅またはニッケルである、請求項9に記載の粒子。
- 前記粒子がファラデーケージである、請求項1に記載の粒子。
- 前記粒子が生体適合性材料で被覆されている、請求項1に記載の粒子。
- 前記粒子がバイオセンサに結合されている、請求項13に記載の粒子。
- 前記生体適合性材料が、金属、ポリマー、またはこれらの組合せである、請求項13に記載の粒子。
- 前記粒子が、前記粒子の2次元面に穿孔または細孔を有し、前記粒子内にカプセル化された前記少なくとも1種の物質の放出を可能とする、請求項1に記載の粒子。
- 前記物質が治療薬である、請求項1に記載の粒子。
- 前記治療薬が、細胞、化学的または生物学的物質、医薬品、組成物、組織、ゲル、およびポリマーからなる群から選択される、請求項17に記載の粒子。
- 前記粒子が対象に投与され、前記対象体内での前記粒子の位置が、磁気共鳴映像(MRI)またはCATスキャン(CT)によって非侵襲的に追跡される、請求項1に記載の粒子。
- 前記粒子が、バックグラウンドに対してネガティブ造影で、またはバックグラウンドに対してポジティブ造影で撮像される、請求項19に記載の粒子。
- 高周波タグをさらに含む、請求項17に記載の粒子。
- 事前に選択された周波数に前記粒子を曝すと、前記物質を放出することができる、請求項21に記載の粒子。
- 電磁放射線に前記粒子を曝すと、前記物質を放出することができる、請求項10に記載の粒子。
- 前記電磁放射線が遠隔から誘起される、請求項23に記載の粒子。
- 前記電磁放射線が1KHzから1ペタHzに及ぶ、請求項23に記載の粒子。
- 誘導加熱に前記粒子を曝すと、前記物質を放出することができる、請求項17に記載の粒子。
- 前記誘導加熱が遠隔から誘起される、請求項26に記載の粒子。
- 中空内部を形成するために自己折畳みが可能な複数の2次元面を含む3次元粒子であって、サイズがマイクロスケールまたはナノスケールであり、前記複数の2次元面が、2つの隣接する面の間の折畳みヒンジと2次元面の縁部のロッキングヒンジとを含み、前記折畳みヒンジおよび前記ロッキングヒンジが、はんだからなり、2つの隣接する面の間の前記折畳みヒンジの幅が、縁部の前記ロッキングヒンジの幅の2倍であり、前記3次元粒子を構成する前記複数の2次元面が、固体ヒンジによって一緒に永久に保持され、前記粒子が、(i)能動的な電子または半導体構成要素、および(ii)前記粒子内にカプセル化された少なくとも1種の物質、の少なくとも1つをさらに含む、3次元粒子の作製方法であって、
(a)犠牲層を基板の上に堆積させて第1の層を形成する工程と、
(b)導電性の第2の層を前記第1の層の上に堆積させて積層化した基板を形成する工程と、
(c)前記積層化した基板をパターニングして多数のパターニングされた2次元面を作製する工程と、
(d)隣接するパターニングされた2次元面の間の界面にヒンジをパターニングする工程と、
(e)前記パターニングされた2次元面の縁部にヒンジをパターニングする工程(ただし2つの隣接する面の間の前記ヒンジの幅が、縁部の前記ヒンジの幅の2倍である)と、
(f)工程(d)および(e)においてパターニングされた各ヒンジにはんだを堆積させる工程と、
(g)前記犠牲層を溶解して前記パターニングされた2次元面を分離する工程と、
(h)前記分離したパターニングされた2次元面を加熱して各ヒンジに堆積させたはんだを液化して、充填可能な中心チャンバを含む3次元コンテナを自己組織化する工程と、
を含み、冷却によって、前記自己組織化した3次元コンテナが、固体ヒンジによって一緒に永久に保持された多数の2次元面を有する3次元コンテナを形成する、方法。 - 工程(b)で、2次元面が穿孔または細孔によってパターニングされる、請求項28に記載の方法。
- 前記穿孔または細孔がフォトリソグラフィによって生成される、請求項29に記載の方法。
- 前記穿孔または細孔が、0.1nmから100ミクロンのサイズを有する、請求項29に記載の方法。
- 前記粒子がファラデーケージである、請求項28に記載の方法。
- 対象(ただし、ヒトを除く)に移植された請求項1に記載の粒子の撮像方法であって、
(i)前記粒子の中空内部に少なくとも1種の物質を充填して、充填済み粒子を形成する工程と、
(ii)充填済み粒子を前記対象に投与する工程と、
(iii)磁気共鳴映像によって前記対象体内の工程(ii)の粒子を非侵襲的に追跡する工程と
を含む方法。 - 前記粒子の2次元面の穿孔または細孔によって、中空内部の前記物質の放出が可能になる、請求項33に記載の方法。
- 工程(i)の少なくとも1種の物質が治療薬である、請求項33に記載の方法。
- 前記治療薬が、細胞、医薬品、組成物、組織、ゲル、およびポリマーからなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 状態を治療する方法であって、組成物をカプセル化する請求項1に記載の少なくとも1種の粒子を、治療の必要がある哺乳動物(ただし、ヒトを除く)に導入することを含み、前記組成物が、前記状態を治療するのに十分な量で、前記粒子内の1つまたは複数の細孔を通して前記哺乳動物体内に放出される方法。
- 薬剤組成物が、1つまたは複数のマイクロビーズ内に含有される、請求項37に記載の方法。
- 前記状態が糖尿病であり、前記組成物が1個または複数のインスリン分泌細胞である、請求項37に記載の方法。
- 哺乳動物(ただし、ヒトを除く)に導入された請求項1に記載の粒子を撮像するための方法であって、磁気共鳴映像を使用することを含む方法。
- 請求項1に記載の粒子を対象体内の細胞に送り込むための方法であって、
a)細胞に特異的な抗原に対する抗体を粒子に付着させる工程と、
b)粒子を哺乳動物(ただし、ヒトを除く)に導入する工程と
を含み、前記粒子が前記細胞に送り込まれる方法。 - 前記粒子が、特定の時間および特定の部位で1種または複数の試薬を遠隔から放出するようにプログラムされている、請求項18に記載の1個または複数の粒子を対象(ただし、ヒトを除く)にデリバリーする方法。
- 前記粒子が、MRIまたはCTを使用して遠隔から導かれ撮像される、請求項42に記載の方法。
- 前記粒子が、造影剤を放出すること、または造影を付与することが可能であり、その近傍内にある物質の内容物のMRIまたはCT撮像提供することが可能である、請求項43に記載の方法。
- 非侵襲的生検またはマイクロサージェリーを実施する方法であって、遠隔手段を使用して、対象(ただし、ヒトを除く)の体内の部位に請求項1に記載の粒子を導くこと、前記部位から1種または複数の物質を前記粒子に捕捉させること、および前記物質を前記粒子から得ることを含み、それにより生検またはマイクロサージェリーを非侵襲的に実施する方法。
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