JP5431926B2 - Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２ｅ−２−プロペンアミドの製造方法およびその出発物質 - Google Patents

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの製造方法およびその出発物質に関する。

関連する背景技術
化合物Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド（あるいは、Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド）は、ＷＯ ０２／２２５７７に記載されているとおり、式（Ｉ）

を有する。有用な薬理学的特性がこの化合物によって奏され；したがって例えば、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害に応答する疾患の治療に有用な、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として使用することができる。この化合物を製造する本発明者らによる以前の試みは、反応生成物中の様々な不純物および副生成物の存在のために限定された成功であった；かかる不純物および副生成物の除去には、所望の生成物の長く面倒な再処理／再結晶化が必要である。したがって、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの合成は複雑で、時間のかかる、小規模合成に限られたものであった。

本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの製造方法であって：（ａ）水酸化ナトリウムと（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を混合して約−１０℃未満の温度で混合物を形成させる工程；そして
（ｂ）ヒドロキシルアミンを前記混合物に加えてＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを形成させる工程を含んで成る、方法に関する。当該方法はさらに、所望によりＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを結晶化させる工程を含む。本発明の好ましい態様において、工程（ｃ）は次の下位工程を含む：（ｃ１）工程（ｂ）で形成された反応混合物を加熱する；（ｃ２）反応混合物を撹拌する；（ｃ３）水を反応混合物に加える；（ｃ４）反応混合物を濾過して濾液を得る；（ｃ５）濾液のｐＨを約１０から約１１の範囲のｐＨに調節する；（ｃ６）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの種晶を濾液に加える；（ｃ７）懸濁液が得られるまで濾液を撹拌する；（ｃ８）懸濁液のｐＨを約８．５から約９の範囲のｐＨに調節する；および（ｃ９）懸濁液を撹拌する。当該方法はさらに、所望により、（ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを単離する工程を含む。好ましい態様において、工程（ｄ）は、次の下位工程を含む：（ｄ１）工程（ｃ）から結晶化したＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを濾過する；および（ｄ２）結晶化したＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを乾燥させる。

本発明はさらに、（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩の製造方法であって：（ａ）２−メチルトリプタミンと（Ｅ）−３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを混合して混合物を形成させる工程；（ｂ）混合物を、イミン中間体を形成させるのに十分な時間および温度で撹拌する工程；そして（ｃ）イミン中間体を還元して（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを形成させ、塩酸水溶液を反応混合物に加えて塩酸塩を形成させる工程を含んで成る、方法に関する。本発明の好ましい態様において、工程（ｃ）は次の下位工程を含む：（ｃ１）混合物を冷却する；（ｃ２）水素化ホウ素ナトリウムを混合物に加える；および（ｃ３）混合物と塩酸を混合して（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を沈殿させる。さらに好ましい態様において、下位工程（ｃ３）はさらに次の下位工程を含む：（ｃ３ａ）下位工程（ｃ２）の混合物を加熱する；（ｃ３ｂ）水を混合物に加える；および（ｃ３ｃ）塩酸を混合物に加えて、（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を結晶化させる。当該方法はさらに、所望により、（ｄ）（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩の懸濁液を加熱および冷却して、反応混合物中の残余アミン−ボロン複合体を分解させる工程を含む。本発明の好ましい態様において、工程（ｄ）は、次の下位工程を含む：（ｄ１）工程（ｃ）において塩酸塩が形成されたとき、懸濁液を加熱する；（ｄ２）懸濁液を下位工程（ｄ１）の温度で撹拌する；（ｄ３）懸濁液を冷却する；および（ｄ４）懸濁液を下位工程（ｄ３）の温度で撹拌する。当該方法はさらに、所望により、（ｅ）（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を単離する工程を含む。好ましい態様において、工程（ｅ）は、次の下位工程を含む：（ｅ１）工程（ｄ）の懸濁液を濾過する；および（ｅ２）（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を乾燥させる。

本発明はさらに、２−メチルトリプタミンの製造方法であって（ａ）第１温度でフェニルヒドラジンと５−クロロ−２−ペンタノンのエタノール中混合物を得る工程；（ｂ）エタノールを当該混合物に加え、混合物を還流させる工程；（ｃ）エタノールを蒸留する工程；（ｄ）水を残渣溶液に加える工程；そして（ｅ）残渣溶液を冷却して２−メチルトリプタミンを形成させる工程を含んで成る方法に関する。本発明の好ましい態様において、当該方法はさらに、（ｆ）２−メチルトリプタミンを単離し、精製する工程を含む。本発明のより好ましい態様において、工程（ｆ）は、次の下位工程を含む：（ｆ１）残渣溶液をトルエンで洗浄する；（ｆ２）２−メチルトリプタミンを単離する；（ｆ３）２−メチルトリプタミンをトルエンで洗浄する；および（ｆ４）２−メチルトリプタミンを乾燥させる。

発明の詳細な説明
本発明は、以下に示すとおり、

Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの製造方法であって：（ａ）（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩と水酸化ナトリウムを混合して約−１０℃未満の温度で混合物を形成させる工程；そして
（ｂ）ヒドロキシルアミンを前記混合物に加えてＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを形成させる工程を含んで成る方法に関する。

さらに、本発明の方法は、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの結晶化および単離工程を含んでいてもよい。本発明の方法は膨大な時間、反応生成物の複雑な再処理／再結晶化を必要としない。換言すれば、本発明の方法は、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを１つの方法工程で、高収率かつ十分な品質で得ることができる。

第１の態様の方法の第１工程において、（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩と水酸化ナトリウムを約−１０℃未満の温度で混合して混合物を形成させる。より好ましくは、温度は約−１５℃未満である。１つの態様において、温度は約０℃である。温度はあらゆる好適な手段で達成および維持することができる。同様に、混合物をあらゆる適当な容器（これは鉄および重金属を含んではならず、反応を不活性雰囲気下で行う）中で製造することができる。重金属および鉄（金属鉄およびその塩）はヒドロキシルアミンの分解を触媒する。

典型的には、（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩（あるいは、３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステルとも知られている）は、メタノール懸濁液の形態で提供される。好ましくは、（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を、メタノールを加えた好適な反応容器に入れ、得られた懸濁液を約−１０℃未満に冷却する。（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を、本発明の第２の態様の方法に従って製造することができる。（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩は、好ましくは１．０当量と規定される。典型的には、水酸化ナトリウムは溶液、好ましくはメタノール溶液の形態で提供される。水酸化ナトリウムは商業的に入手可能な出発物質である。水酸化ナトリウムは好ましくは、約２．５から約３．５当量の範囲の量で使用する。

好ましくは水酸化ナトリウムのメタノール溶液を、好適な反応容器中の（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩の懸濁液に、ある時間にわたって加える。より好ましくは、水酸化ナトリウム溶液を約２０−４０分、好ましくは３０分にわたって、温度を約−１０℃未満に保ちながら加える。

第１の態様の方法の第２工程において、ヒドロキシルアミンを第１工程の混合物に加えて、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを形成させる。第１工程の温度、すなわち約−１０℃未満をこの工程中維持する。
典型的には、ヒドロキシルアミンは水溶液の形態で提供される。ヒドロキシルアミンは商業的に入手可能な出発物質である。ヒドロキシルアミンを、好ましくは約４当量から約１３当量の範囲の量で用いる。好ましくは、ヒドロキシルアミンの水溶液、例えば５０％水溶液を、好適な反応容器中の（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩と水酸化ナトリウムの混合物に、ある時間にわたって加える。より好ましくは、ヒドロキシルアミン溶液を約２０−２４分、好ましくは約３０分にわたって、温度を約−１０℃に保ちながら加える。工程（ｂ）を実施するとき、工程（ａ）において水酸化ナトリウムに用いた装置または容器と接触させないような方法でヒドロキシルアミンを混合物に加えることに注意すべきである。例えば、同じ添加漏斗を用いるべきでない：換言すれば、ヒドロキシルアミンを混合物に加える前にはヒドロキシルアミンと水酸化ナトリウムの反応を回避させるべきである。さらに、ヒドロキシルアミンの添加に用いる全ての容器およびパイプラインは、鉄および重金属を含んではならない。

本発明の好ましい態様において、混合物を工程（ａ）の温度で、反応が完了するかまたはほぼ完了するまで撹拌する；典型的には、反応の完了には約７時間かかる。反応の完了をＨＰＬＣでモニターすることができる；１つの好ましい態様において、＞９９．５％の変換が見られる。

第１の態様の方法は、さらに（ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを結晶化させる工程を含んでいてもよい。本発明の好ましい態様において、かかる工程は、次の下位工程のいずれかまたは全部を含んでもよい：（ｃ１）工程（ｂ）で形成された反応混合物を加熱する；（ｃ２）反応混合物を撹拌する；（ｃ３）水を反応混合物に加える；（ｃ４）反応混合物を濾過して濾液を得る；（ｃ５）濾液のｐＨを約１０から約１１の範囲のｐＨに調節する；（ｃ６）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの種晶を濾液に加える；（ｃ７）懸濁液が得られるまで濾液を撹拌する；（ｃ８）懸濁液のｐＨを約８．５から約９の範囲のｐＨに調節する；および（ｃ９）懸濁液を撹拌する。好ましくは工程（ｃ１）から（ｃ９）の全てを工程（ｃ１）の加熱によって到達した温度で行う。

工程（ｃ１）において、ヒドロキシルアミンをメチルエステルと水酸化ナトリウムの混合物に加えて、反応混合物が形成される。好ましくは、反応混合物を約０℃から約２５℃の範囲の温度に加熱する。加熱は、あらゆる好適な手段によって行い得る。工程（ｃ２）において、反応混合物を工程（ｃ１）の加熱によって到達した温度で撹拌する。好ましくは、反応混合物を約１３時間撹拌する。本発明の１つの好ましい態様において、工程（ｃ１）および（ｃ２）を反復して徐々に加熱する、すなわち反応混合物を第１に約０℃から約５℃の範囲の温度に加熱して、約４−６時間、好ましくは５時間撹拌し、次に約２０℃から約２５℃の範囲の温度に加熱して、さらに約８−１６時間撹拌する。

工程（ｃ３）において、水を反応混合物に加える。典型的には、脱イオン水をある時間にわたって、より好ましくは約３０分にわたって、約２０−２５℃の温度で加えて、溶液を得る。

工程（ｃ４）において、反応混合物を濾過して濾液を得る。濾過をあらゆる好適な手段または濾過媒体を用いて行うことができる。工程（ｃ４）はまた、所望により、濾過媒体を洗浄し、洗浄液を得られた濾液に加える下位工程を含む。

工程（ｃ５）において、濾液のｐＨを約１０から約１１、より好ましくは約１０．３から約１０．７の範囲のｐＨに調節する。水性塩酸の添加を、典型的にはこの目的のために使用する。

工程（ｃ６）において、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの種晶を濾液に加える。これは典型的には、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド結晶の水性懸濁液の導入によって行う。

工程（ｃ７）において、懸濁液が得られるまで濾液を撹拌する。好ましくは、濾液を約３０分から数時間、結晶化が明らかとなり、視認できるようになるまで撹拌する。

工程（ｃ８）において、懸濁液のｐＨを約８．５から約９の範囲のｐＨに調節する。典型的には水性塩酸の添加を、この目的のために用いる。

工程（ｃ９）において、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドが結晶化するまで懸濁液を撹拌する。好ましくは、懸濁液を約３０分から数時間、反応が完了するまで撹拌する。第１の態様の方法はさらに、（ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを単離する工程を含んでいてもよい。本発明の好ましい態様において、この工程は、次の下位工程のいずれかまたは全てを含んでもよい：（ｄ１）工程（ｃ）からの結晶化したＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを濾過する；および結晶化した（ｄ２）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを乾燥させる。

工程（ｄ１）において、結晶化したＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを濾過する。濾過を、あらゆる好適な手段を用いて行うことができる。典型的には、濾過ケーキを例えば脱イオン水とメタノールの１：１混合物で洗浄する。

工程（ｄ２）において、結晶化したＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを乾燥させる。乾燥は、あらゆる好適な手段によって行うことができる。４５−５０℃／１−５ｍｂａｒ約２４時間の乾燥が、通常十分であった。

本発明の第２の態様は、第１の態様におけるＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの合成に用いる出発物質の１つである（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩の製造方法に関する。とりわけ、本発明の第２の態様は、（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩の製造方法であって、（ａ）２−メチルトリプタミンと（Ｅ）−３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを混合して混合物を形成させる工程；（ｂ）混合物を、イミン中間体の形成に十分な時間および温度で撹拌する工程；および（ｃ）イミン中間体を還元して（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を形成させる工程を含んで成る方法に関する。

第２の態様の方法の第１の工程において、２−メチルトリプタミンと（Ｅ）−３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを混合して混合物を形成させる。好ましくは、温度は約２０℃から約２５℃の範囲である。混合物を、あらゆる好適な容器中で製造することができる。典型的には、２−メチルトリプタミンおよび（Ｅ）−３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの両方を、溶媒、例えばメタノールに溶解させて混合物を得る。

２−メチルトリプタミンを既知の合成に従って製造するか、または下記本発明の第３の態様に従って製造する。２−メチルトリプタミンは好ましくは、約０．９から約１．０当量の範囲の量で使用する。（Ｅ）−３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを、商業的供給源から購入するか、または既知の合成に従って製造することができる。（Ｅ）−３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを好ましくは、約１．０から約１．１当量の範囲の量で用いる。

第２の工程において、２−メチルトリプタミンと（Ｅ）−３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの混合物を、イミン中間体を製造するのに十分な時間および温度で撹拌する。

好ましくは、混合物を約１時間、約２０℃から約２５℃の範囲の温度で撹拌する。第２の態様の方法の工程（ｃ）において、イミン中間体を水素化ホウ素ナトリウムで還元して（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを形成させ、これを次に、塩酸塩として結晶化／沈殿させる。本発明の好ましい態様において、工程（ｃ）は、次の下位工程を含む：（ｃ１）混合物を冷却する；（ｃ２）水素化ホウ素ナトリウムを混合物に加える；および（ｃ３）混合物と酢酸を混合して（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を結晶化／沈殿させる。

本発明の１つの態様において、下位工程（ｃ１）の前に混合物を溶媒、例えばメタノールで希釈する。下位工程（ｃ１）の冷却を、あらゆる既知の方法、例えば氷浴、冷却ジャケット等によって行うことができる。好ましくは、混合物を約−１０から−２０℃、好ましくは−１５℃の温度に冷却する。

下位工程（ｃ２）において、水素化ホウ素ナトリウムの添加を好ましくは、少量ずつ、ある時間にわたって、下位工程（ｃ１）の温度を維持しながら行う。より好ましくは、添加時間は約１時間であり、温度を約−１５℃から約−１０℃の範囲に維持する。好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムを固体形態で、約０．４当量から約０．７当量の範囲の量で加える。

下位工程（ｃ３）において、混合物を酸、例えば塩酸と混合して、（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を沈殿させる。好ましくは、下位工程（ｃ２）の混合物を撹拌した後、この下位工程を行う。塩酸との混合は、様々な方法で本発明によって行うことができる。１つの好ましい方法は、予め冷却した水性塩酸に混合物をゆっくりと加えることを含み、典型的には、塩酸溶液を約０℃から約５℃の温度に冷却する。

塩酸と混合する他の好ましい方法は、次の下位工程を含む：（ｃ３ａ）下位工程（ｃ２）の混合物を加熱する；（ｃ３ｂ）水を混合物に加える；および（ｃ３ｃ）塩酸を混合物に加えて、（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を沈殿させる。下位工程（ｃ３ａ）において、混合物を約２０℃から約２５℃の範囲の温度に、約２０−４５分、好ましくは約２５分にわたって加熱する。下位工程（ｃ３ｂ）において、水をゆっくりと、好ましくは下位工程（ｃ３ａ）の混合物撹拌後に加える。下位工程（ｃ３ｃ）において、好ましくは塩酸は水性であり、少量ずつゆっくりと加える。好ましくは、第１部の塩酸は、反応混合物のｐＨを８．５に調節するのに必要な量である。温度を２０℃−２５℃に維持しながら、塩酸溶液を加える。次に、反応混合物をこの温度で少なくとも１時間撹拌して、さらなる塩酸を加える前に生成物を結晶化させる。

第２の態様の方法はまた、（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩の懸濁液を加熱および冷却して品質を改善し、濾過性を向上させる工程（ｄ）を含んでいてもよい。好ましい態様において、かかる工程は、次の下位工程を含んでもよい：（ｄ１）工程（ｃ）においてイミン中間体を還元し、塩酸を加えて塩酸塩を形成させて形成された懸濁液を加熱する；（ｄ２）懸濁液を下位工程（ｄ１）の温度で撹拌する；（ｄ３）懸濁液を冷却する；および（ｄ４）懸濁液を下位工程（ｄ３）の温度で撹拌する。好ましくは、下位工程（ｄ１）の温度は、約６０℃から約６５℃の範囲であり、加熱を約３０分から約４５分にわたって行う。好ましくは、下位工程（ｄ２）の撹拌を、約５分から約３０分間行う。好ましくは、下位工程（ｄ３）の温度は、約−１５℃から約−１０℃の範囲であり、約４５分から約１時間にわたって行う。好ましくは、下位工程（ｄ４）の撹拌を、約３０分から約数時間にわたって行う。本発明のとりわけ好ましい態様において、下位工程（ｄ１）から（ｄ４）の全てを１回以上反復、実際上、生成物の濾過前に、沈殿の温度は−１５℃から６５℃で変動させる。

本発明の第２の態様の方法はまた、（ｅ）（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を単離する工程を含んでいてもよい。好ましい態様において、かかる工程は、次の下位工程を含んでもよい：（ｅ１）工程（ｄ）の懸濁液を濾過する；および（ｅ２）（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を乾燥させる。

工程（ｅ１）において、工程（ｄ）から結晶化した（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩の懸濁液を濾過する。濾過は、あらゆる好適な手段によって行うことができる。典型的には、濾過ケーキを、例えば、予め冷却した（約−１０℃）脱イオン水とメタノールの混合物または予め冷却した（約−１５℃）メタノールで洗浄する。

工程（ｅ２）において、結晶化した（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を乾燥させる。乾燥を、あらゆる好適な手段によって行うことができる。５０℃、減圧下での乾燥がとりわけ好ましい。

本発明の第３の態様は、（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩の合成に有用な出発物質の製造方法に関する。とりわけ、本発明の第３の態様は、２−メチルトリプタミンの製造方法であって、（ａ）第１温度でフェニルヒドラジンと５−クロロ−２−ペンタノンのエタノール中混合物を得る工程；（ｂ）エタノールを当該混合物に加え、混合物を還流させる工程；（ｃ）エタノールを蒸留する工程；（ｄ）水を残留溶液に加える工程；そして（ｅ）残留溶液を冷却して２−メチルトリプタミンを形成させる工程を含んで成る方法に関する。

第３の態様の第１工程において、フェニルヒドラジンと５−クロロ−２−ペンタノンの混合物を、エタノール中、第１温度で提供する。フェニルヒドラジン、５−クロロ−２−ペンタノンおよびエタノールは商業的に入手可能な出発物質である。本発明の目的のために、等モル量のフェニルヒドラジンと５−クロロ−２−ペンタノンを用いることが好ましい。したがって、フェニルヒドラジンは約．５から約１．５の範囲の量で用い、そして５−クロロ−２−ペンタノンは好ましくは、約１から約２の範囲の量で用いる。本発明の好ましい態様において、工程（ａ）は、次の下位工程を含む：（ａ１）フェニルヒドラジンのエタノール溶液を得る；（ａ２）当該溶液を約３０℃から約４０℃の範囲の温度、より好ましくは約３０−４０℃に温める；（ａ３）５−クロロ−２−ペンタノンを約１５−４５分にわたって反応混合物に加えながら、反応を約３５℃から約４５℃の範囲の温度で保つ；および（ａ４）反応を約３０−６０分間、工程（ａ３）の温度で保つ。この工程において、温度および時間パラメーターの注意深い制御が、不純物を制御するために重要である。

第３の態様の方法の第２工程において、エタノールを混合物に加え、混合物を還流する。エタノールは好ましくは、約１０部から約２０部の範囲の量で加える。典型的には、反応混合物を速やかに温めて還流させ、最低５０−６０分間保つ。還流後、反応混合物を典型的には、室温に約２０分にわたって冷却する。

第３の態様の方法の第３工程において、エタノールを蒸留する。蒸留は、あらゆる好適な手段を用いて行うことができるが、真空蒸留がとりわけこの目的のために好ましい。典型的にはエタノールの部分蒸留を、フラスコ中の体積を測定することによって行う。

第３の態様の方法の第４工程において、水を残留溶液に加える。水を好ましくは、約１０部から約２０部の範囲の量で加える。典型的な方法において、エタノールの除去と同じ条件で蒸留を続け、水を残留混合物に加える。水を好ましくは、約１０部から約２０部の範囲の量で加える。

第３の態様の方法の第５工程において、残留溶液を冷却して２−メチルトリプタミンを形成させる。典型的には、残留溶液を約２５℃未満の温度に冷却する。

第３の態様の方法はさらに、（ｆ）２−メチルトリプタミンを単離および精製する工程を含んでいてもよい。本発明の好ましい態様において、工程（ｆ）は、次の下位工程を含む：（ｆ１）残留溶液をトルエンで洗浄する；（ｆ２）２−メチルトリプタミンを単離する；（ｆ３）２−メチルトリプタミンをトルエンで洗浄する；および（ｆ４）２−メチルトリプタミンを乾燥させる。

工程（ｆ１）において、残留溶液をトルエンで洗浄する。工程（ｆ２）において、２−メチルトリプタミンを単離する。単離はあらゆる好適な手段によって行うことができる。工程（ｆ３）において、２−メチルトリプタミンをトルエン、好ましくは冷トルエン、すなわち≦０℃で洗浄する。工程（ｆ４）において、２−メチルトリプタミンを乾燥させる。乾燥を、あらゆる好適な手段によって行うことができる。真空下、４５℃でのＬＯＤ＜１％が得られるまでの乾燥がとりわけ好ましい。

第３の態様の方法を用いて、（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩の合成における出発物質である２−メチルトリプタミンを製造することができる。

本発明の具体的な態様は、下記実施例の記載によって示される。これらの実施例は本発明を説明する目的によってのみ開示されており、如何なる意味においても本発明の技術的範囲を限定すると取られてはならないことが理解されるべきである。

実施例１
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの製造
（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩（９０ｇ、２３３．８ｍｍｏｌｅ）を４首反応フラスコに入れ、メタノール（４７５ｇ）を加える。懸濁液を−１５℃に冷却する。水酸化ナトリウム（２８．２ｇ、７０５ｍｍｏｌｅ）のメタノール溶液（４１９．２ｇ）を懸濁液に−１５℃で加え（添加時間約３０分）、次にヒドロキシルアミン溶液（５０％水溶液１００．３ｇ、ヒドロキシルアミン５０．１５ｇ、１５１８ｍｍｏｌｅに対応）をこの温度で加える（添加時間約３０分）。注意：水酸化ナトリウムとヒドロキシルアミン溶液それぞれについて異なる添加漏斗を用いることが重要である。−１５℃で、さらに７時間、ＨＰＬＣで＞９９．５面積％の変換が達成されるまで撹拌を続ける。反応混合物を０℃に温め、５時間、０−５℃で撹拌し、２０℃に温め、８時間、２０−２５℃で撹拌を続ける。脱イオン水（２２５ｇ）を懸濁液に２０−２５℃で３０分間加えて、溶液を得る。溶液を濾過し、フィルターおよび濾過パイプラインを脱イオン水（２２５ｇ）で洗浄する。溶液のｐＨを１０．３−１０．７に、水性塩酸溶液（７．８ｍ／ｍ％水溶液約１４０ｇ）を加えて調節する。種晶をＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基（８０ｍｇ）の水（５ｇ）懸濁液として加え、混合物を約３０分間、２０−２５℃で、懸濁液が形成されるまで撹拌する。懸濁液のｐＨを８．５−９．０に、水性塩酸溶液（７．８ｍ／ｍ％脱イオン水溶液約１０８ｇ）加えて２０−２５℃で調節し、少なくとも３０分間、２０−２５℃で撹拌を続ける。固体生成物を濾過によって単離し、濾過ケーキを脱イオン水とメタノールの１：１（ｖ／ｖ）混合物（１４０ｍＬ）で洗浄する。湿潤生成物を４５−５０℃／５ｍｂａｒで２４時間乾燥させて、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを得る。収量：８１．１５ｇ；理論値の９９．３％。ＨＰＬＣ分析は、生成物について９７．６面積％純度を示し、これは３．２％ｗ／ｗの水を含む。ヒドロキシルアミン含量は３４５ｐｐｍと検定され、これはヒドロキシルアミン含量＜５ｐｐｍの対応する乳酸塩の形成に十分である。

実施例２
（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩の製造
２−メチルトリプタミン（１００ｇ、５７３．８ｍｍｏｌｅ）および（Ｅ）−３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１１５ｇ、６０４．６ｍｍｏｌｅ）をメタノール（１２５０ｍＬ）に溶解させる。溶液を１時間、２０−２５℃で撹拌し、イミン中間体を形成させる。溶液をメタノール（１２５０ｍＬ）で希釈し、−１５℃に冷却させる。水素化ホウ素ナトリウム（１６．２５ｇ、４２９．５ｍｍｏｌｅ）を数回に分けて約１時間で、温度を−１５℃から−１０℃に維持しながら、加える。反応混合物をさらに３０分間、この温度で撹拌し、反応混合物を予め冷却した塩酸溶液（水３３７ｇおよびメタノール１９８ｇの混液中、濃塩酸４８８ｇ）にゆっくりと、０−５℃で加えて反応をクエンチする。懸濁液が形成される。添加漏斗をメタノール（４０ｇ）で濯ぎ、温度を６０−６５℃に１時間以内で上昇させる。懸濁液を１時間、６０−６５℃で撹拌し、温度を−１５℃に１時間以内に低下させる。懸濁液を１時間、−１５℃から−１０℃で撹拌し、生成物を濾過によって単離する。湿潤濾過ケーキを数回に分けた水（３００ｍＬ）とメタノール（６００ｍＬ）の予め冷却した（−１０℃）混合物で洗浄する。湿潤生成物を５０℃、減圧下で乾燥させて、（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を生成物として得る。生成物は通常、ＨＰＬＣによって＞９９面積％の純度を有する。ＩＲ、ＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳによって構造を確認した。融点：２５１−２５２℃で分解開始。

実施例３
（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩の製造
２−メチルトリプタミン（５０ｇ、２８７ｍｍｏｌｅ）および（Ｅ）−３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（５４．６ｇ、２８７ｍｍｏｌｅ）をメタノール（５１４ｇ）に溶解させる。溶液を１時間、２０−２５℃で撹拌し、イミン中間体を形成させる。溶液を約２０分以内に−１５℃に冷却させる。水素化ホウ素ナトリウム（５．４３ｇ、１４３．５ｍｍｏｌｅ）を数回に分けて約１時間で、温度を−１５℃から−１０℃に維持しながら、加える。反応混合物をさらに３０分間、この温度で撹拌し、温度を約２５分以内に２０−２５℃に上昇させる。反応混合物を２０−２５℃で３０分間撹拌し、温度を２０−２５℃に保ちながら水（８０ｇ）をゆっくりと加える。温度を２０−２５℃に保ち、水素ガスの発生を制御できるように塩酸水溶液（水５０ｇ中、濃ＨＣｌ７０．５ｇ）を反応混合物にゆっくりと加える。この場合、添加には約１時間が必要である。第２部の水性塩酸溶液（水５０ｇ中濃ＨＣｌ７０．５ｇ）を３０分以内に加え、温度を３０分以内に６５℃に上昇させる。懸濁液を３０分間、６５℃で撹拌し、温度を−１５℃に、４５分以内に低下させる。１０分間−１５℃で撹拌した後、温度を再び６５℃に上昇させ、懸濁液を３０分間この温度で撹拌する。最後に、懸濁液を−１５℃に４５分以内に冷却し、撹拌をさらに３０分間、この温度で続ける。生成物を濾過によって単離し、湿潤濾過ケーキを予め冷却した（−１５℃）メタノール（２×１５０ｇ）で洗浄する。湿潤生成物を５０℃、減圧下で乾燥させて、（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を生成物として得る。生成物は通常、ＨＰＬＣによって＞９９面積％の純度を有する。ＩＲ、ＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳによって構造を確認した。融点：２５１−２５２℃で分解開始。

実施例４
（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩の製造
２−メチルトリプタミン（５０ｇ、２８７ｍｍｏｌｅ）および（Ｅ）−３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（５４．６ｇ、２８７ｍｍｏｌｅ）をメタノール（５１４ｇ）に懸濁する。溶液を１時間、２０−２５℃で撹拌し、イミン中間体を形成させる。溶液を約２０分以内に−１５℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（５．４３ｇ、１４３．５ｍｍｏｌｅ）を数回に分けて約１時間で、温度を−１５℃から−１０℃に維持しながら、加える。反応混合物をさらに３０分間、この温度で撹拌し、温度を約２５分以内に２０−２５℃に上昇させる。反応混合物を２０−２５℃で３０分間撹拌し、温度を２０−２５℃に保ちながら水（８０ｇ）をゆっくりと加える。反応混合物のｐＨを、水性塩酸溶液（２１．６ｍ／ｍ％水溶液約３７．３ｇ）を２０−２５℃でゆっくりと、溶液のｐＨが８．５になるまで加えて８．５に調節する。この場合、添加には約３０分必要である。添加の完了後、反応混合物を１時間、２０−２５℃で撹拌して結晶化させる。この段階で、溶液を（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩の結晶で植種して結晶化を促進させることができる。懸濁液を得る。第２部の水性塩酸（２１．６％ｍ／ｍ ＨＣｌ水溶液、３６ｇ）を懸濁液に３０分間、２０−２５℃で加え、その後第３部の水性塩酸（２１．６％ｍ／ｍ ＨＣｌ水溶液、１６７．７ｇ）を３０分間、２０−２５℃で加える。懸濁液を６５℃で加熱する。懸濁液を−１５℃に冷却し、３０分間−１０℃から−１５℃で撹拌して、結晶化を完了させる。生成物を濾過によって単離し、湿潤濾過ケーキを予め冷却した（−１５℃）メタノール（２×１５０ｇ）で洗浄する。湿潤生成物を５０℃、減圧下で乾燥させて、（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を生成物として得る。生成物は通常、ＨＰＬＣによって＞９９面積％の純度を有する。ＩＲ、ＮＭＲおよびＨＲ−ＭＳによって構造を確認した。融点：２５１−２５２℃で分解開始。

実施例５
２−メチルトリプタミンの製造
フェニルヒドラジン（６４．９２ｇ、０．６０ｍｏｌ）およびエタノール（２７８ｇ、３５０ｍｌ、２００プルーフ）を２Ｌ丸底フラスコに加えた。溶液を窒素下で撹拌し、３５℃に温めた。反応を３５−４５℃に保ち、５−クロロ−２−ペンタノン（７４．５４ｇ、０．６０ｍｏｌ、９７％）を滴下漏斗から加えた。温度を３５−４１℃に維持し、５−クロロ−２−ペンタノンの添加を３０分で完了した。反応を３５−４０℃で３０分間保った。次に、エタノール（５５６ｇ、７００ｍｌ、１９０プルーフ）を反応混合物に加えた。反応混合物を速やかに還流温度に温め、５０分間保った。反応混合物を室温に、２０分にわたって冷却した。

フラスコに真空蒸留器を取り付けた。エタノールを３５ｍｍＨｇで、３５−４５℃水浴中で予め付した３５０ｍｌの印まで蒸留させた（蒸留液６８５ｇ、８２０ｍｌを回収）。脱イオン水（５００ｇ）を残渣溶液に加えた。蒸留を同じ条件で、予め付した４５０ｍｌの印まで続けた（蒸留液３３２ｇ、３６０ｍｌを回収）。脱イオン水（４００ｇ）を濁った残渣混合物に加えた。混合物を２５℃未満に冷却し、得られた混合物をトルエンで洗浄した（２×３４７ｇ、４００ｍＬ）。

生成物（２−メチルトリプタミン）を濾過によって単離した。ケーキをトルエン（１３０ｇ、１５０ｍｌ、≦０℃に冷却）で洗浄した。生成物を真空下、４５℃で、ＬＯＤ＜１％が得られるまで乾燥させた。理論上の収量は１０４．５ｇであり；実際の収量は４９．２ｇであった。

本発明はその具体的な態様についての言及と共に以上に記載されているが、多くの変化、修飾および変形が本明細書に開示の本発明の概念から離れることなく可能である。したがって、全てのかかる変化、修飾および変形は、添付の特許請求の範囲の精神および範囲内であると理解される。本明細書において言及した全ての特許出願、特許および他の文献は、それらの全体について、参照により本明細書の一部とする。

Claims (19)

1. Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの製造方法であって：
   （ａ）水酸化ナトリウムと（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を混合して−１０℃未満の温度で混合物を形成させる工程；そして
   （ｂ）ヒドロキシルアミンを前記混合物に加えてＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを形成させる工程
   を含んで成る、方法。
2. 工程（ａ）の温度が−１５℃未満である、請求項１の方法。
3. （Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩がメタノール懸濁液の形態で提供される、請求項１または２の方法。
4. 水酸化ナトリウムがメタノール溶液の形態で提供される、請求項１〜３のいずれかの方法。
5. 水酸化ナトリウムを（Ｅ）−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル］−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩に、３０分にわたって加える、請求項１〜４のいずれかの方法。
6. 水酸化ナトリウムを２．５当量から３．５当量の範囲の量で使用する、請求項１〜５のいずれかの方法。
7. ヒドロキシルアミンが水溶液の形態で供給される、請求項１〜６のいずれかの方法。
8. ヒドロキシルアミンを４当量から１３当量の範囲の量で使用する、請求項１〜７のいずれかの方法。
9. ヒドロキシルアミンを混合物に、３０分にわたって加える、請求項１〜８のいずれかの方法。
10. 工程（ａ）の温度で、反応が完了するかまたはほぼ完了するまで撹拌する工程をさらに含む、請求項１〜９のいずれかの方法。
11. （ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを結晶化させる工程をさらに含む、請求項１〜１０のいずれかの方法。
12. 工程（ｃ）が：
    （ｃ１）工程（ｂ）で形成された反応混合物を加熱する；
    （ｃ２）反応混合物を撹拌する；
    （ｃ３）水を反応混合物に加える；
    （ｃ４）反応混合物を濾過して濾液を得る；
    （ｃ５）濾液のｐＨを１０から１１の範囲のｐＨに調節する；
    （ｃ６）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの種晶を濾液に加える；
    （ｃ７）懸濁液が得られるまで濾液を撹拌する；
    （ｃ８）懸濁液のｐＨを８．５から９の範囲のｐＨに調節する；および
    （ｃ９）懸濁液を撹拌する、
    下位工程を含む、請求項１１の方法。
13. 下位工程（ｃ１）から（ｃ９）の全てを、下位工程（ｃ１）の加熱によって得られた温度で行う、請求項１２の方法。
14. 反応混合物を０℃から２５℃の範囲の温度に加熱する、請求項１２または１３の方法。
15. 下位工程（ｃ１）および（ｃ２）を反復して徐々に加熱する、請求項１２〜１４のいずれかの方法。
16. 下位工程（ｃ５）において、濾液のｐＨを１０．３から１０．７の範囲のｐＨに調節する、請求項１２〜１５のいずれかの方法。
17. （ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを単離する工程をさらに含む、請求項１１〜１６のいずれかの方法。
18. 工程（ｄ）が：
    （ｄ１）工程（ｃ）から結晶化したＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを濾過する；および
    （ｄ２）結晶化したＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを乾燥させる、
    下位工程を含む、請求項１７の方法。
19. 工程（ｄ１）で得られた濾過ケーキを洗浄する、請求項１８の方法。