JP5420151B2 - 炎症におけるil−18結合性タンパク質の使用 - Google Patents
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Description
IL−1RaはIFN−γの抗ウイルス活性を阻害する
IFN−γの抗ウイルス性活性の誘導にIL−1が存在するはずであるか否かを調べるため、インターフェロンγの保護的抗ウイルス性効果における、内因性および/または外因性IL−1をブロックする効果を、IL−1RaまたはIL−1特異的抗体を用いて調べた。
IL−1Raは、IFN−γによるいくつかの転写物の誘導を阻害する
IFN−γがいくつかの遺伝子、たとえば、IL−18BP、IRF−1、CIITAおよびHLA−DRを誘導する能力に対するIL−1Raの効果をさらに詳しく調べた。この目的のため、特異的プライマーを使用し、β−アクチンとの比較を行なう半定量的RT−PCRを用いた。
hIL−18BP、5’CACGTCGTCACTCTCCTGGおよび5’CGACGTGACGCTGGACAAC;
hIRF−1、5’GACCCTGGCTAGAGATGCAGおよび5’GAGCTGCTGAGTCCATCAG;
hCIITA、5’CTGAAGGATGTGGAAGACCTGGGAAAGCおよび
5’GTCCCCGATCTTGTTCTCACTC;
hHLA−DR、5’GAGTTTGATGCTCCAAGCCCTCTCCCAおよび
5’CAGAGGCCCCCTGCGTTCTGCTGCATT;
ヒトβアクチン,5’GTGGGGCGCCCCAGGCACCAおよび
5’CTCCTTAATGTCACGCACGATTTC
を用いて行った。
IL−1Raは、IFN−γによるIL−18BPの誘導を阻害する
IFN−γの作用のIL−1に対する依存性をさらに確立するため、特異的ELISA(14)によりIL−18BPの発現を測定した。
関節リウマチ患者におけるIL−1RaとIL−18BPの共投与
Kineret(登録商標)を、使い捨て保存剤不含の1ml容充填済み(prefilled)ガラスシリンジ(27ゲージ針を有する)内に加える。各充填済みガラスシリンジは、0.67ml(100mg)のアナキンラ/Kineretを含む。Kineret(登録商標)を、7個のシリンジを含むパック(NDC 55513−177−07)に分配する。また、4×7シリンジの28個のシリンジを含む分配用パック(NDC 55513−177−28)も入手可能である。
IL−1Raでの治療前および治療後のRA患者における血清IL−18BPaおよびIL−18のレベル
健常者および疾患者における特定の循環サイトカインおよびその天然阻害剤の測定は、疾患の進行および重篤度におけるこれらの関与に関する情報を提供する。IL−18およびその天然阻害剤であるIL−18BPのスプライスバリアントaのレベルを、RA患者およびKineret(登録商標)で治療したRA患者(100mgの投与量を毎日)においてモニターし、健常な非処置被験体で見られるレベルと、特異的ELISAs(14)を用いて比較する。
107例の健常なドナーにおけるIL−18の平均レベルは64±17pg/mlである(14)。IL−18BPaのレベルは、0.5ng/mlから7ng/mlの高値までの範囲であり、平均値は2.15±0.15ng/mlである(14)。IL−18およびIL−18BPaは、ともに血清中に同時に存在するため、IL−18の一部は、IL−18BPaとの複合体として存在し得る。遊離のIL−18のレベルを、全IL−18の平均レベル(2.15ng/ml)に基づいて計算する。遊離のIL−18は、質量作用の法則にしたがって調べた。計算は、下記のパラメータ:ECLアッセイによって測定される全IL−18の濃度;ELISAによって測定される全IL−18BPaの濃度;IL−18BPaとIL−18の複合体における1:1 化学量論および0.4nMの解離定数(Kd)に基づく(16および24)。L+R=LR(式中、LはIL−18を表し、RはIL−18BPを表す)である平衡系では、以下の等式が適用可能である:
1.Kd=[LR]/[遊離L][遊離R]
2.遊離L=全L−LR
3.遊離R=全R−LR
全L=64±17pg/ml(平均レベル)、全R=2.15±0.15ng/ml(平均値)およびKd=0.4nMを代入することにより、健常被験体では、約51.2pg/mlのIL−18(全量の約80%)がその遊離形態であることがわかった(14)。
IL−18およびIL−18BPaのレベルを、60例のRA患者由来血清試料において試験する。IL−18およびIL−18BPaのレベルはともに、健常被験体と比べてRA患者において有意により高値であり得、値の広範囲の分布が観察され得る。これらの血清において、クレアチニンレベルと、IL−18またはIL−18BPaのいずれかの濃度とのあいだに統計学的に有意な相関性が観察されない場合(APACHE II スコア(Knausら 1993)により評価する)、これは、これらの患者におけるIL−18とIL−18BPaのレベルの上昇は、腎不全によるものではないことを示唆する。
IL−1Rでの治療前および治療後に、IL−18およびIL−18BPaのレベルを、60例のRA患者由来血清試料において試験する。IL−18BPaのレベルは、治療前のRA患者(B)のIL−18BPaのレベルと比べ、IL−18BPaで治療したRA患者では、上昇が有意に低減され得る。同じ3つの等式を用い、実験によりわかったKd、全L、全Rの値の代入を用い(14)、遊離のIL−18のレベルを計算し得、これらは、遊離のIL−18のレベルがIL−18BPaで治療した患者において増加することを示し得る。また、計算値は、ほとんどのIL−1Ra治療RA患者において遊離のIL−18のレベルを低下させるために、循環系内におけるIL−18BPaが非常に低いことを示し得る。
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Claims (30)
- 炎症性疾患の治療および/または予防用の医薬の製造における、IL−1レセプター拮抗剤(IL−1Ra)との、IL−18結合性タンパク質(IL−18BP)の使用。
- IL−1RaがヒトIL−1Raの組換え型であるアナキンラである請求項1記載の使用。
- IL−18BPがペグ化されている請求項1または2記載の使用。
- IL−18結合性タンパク質が、免疫グロブリンに融合させたIL−18BPを含有する融合タンパク質であり、該融合タンパク質がIL−18に結合する請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 融合タンパク質が、免疫グロブリンの定常領域を含有する請求項4記載の使用。
- 免疫グロブリンがIgG1またはIgG2アイソタイプである請求項5記載の使用。
- IL−18BPおよびIL−1Raを、同時に、または逐次使用する医薬の製造のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- IL−18BPを、約0.0001〜10mg/kg体重または約0.01〜5mg/kg体重または約0.1〜3mg/kg体重または約1〜2mg/kg体重の量で使用する医薬の製造のための請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- IL−18BPを、約0.1〜1000mg/kg体重または1〜100mg/kg体重または約10〜50mg/kg体重の量で使用する医薬の製造のための請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- IL−1Raを、0.0001〜10mg/kgまたは約0.01〜5mg/kg体重または約0.01〜5mg/kg体重または約0.1〜3mg/kg体重または約0.5〜2mg/kg体重または約1mg/kg体重から選択される量で使用する医薬の製造のための請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- IL−1Raを約1mg/kg体重で使用する医薬の製造のための請求項10記載の使用。
- IL−18BPが皮下投与のために使用される医薬の製造のための請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用。
- IL−18BPが筋肉内投与のために使用される医薬の製造のための請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用。
- IL−1Raが皮下投与のために使用される医薬の製造のための請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用。
- IL−1Raが筋肉内投与のために使用される医薬の製造のための請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用。
- IL−18BPが毎日使用される医薬の製造のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用。
- IL−18BPが1週間に3回使用される医薬の製造のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用。
- IL−18BPが1週間に1回使用される医薬の製造のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用。
- IL−1Raが毎日使用される医薬の製造のための請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用。
- IL−1Raが1週間に3回使用される医薬の製造のための請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用。
- IL−1Raが1週間に1回使用される医薬の製造のための請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用。
- 炎症性疾患の治療および/または予防用の医薬の製造における、IL−1Ra、またはIL−1Raのコード配列を含む発現ベクター、およびIL−18BP、またはIL−18BPのコード配列を含む発現ベクターの使用。
- 遺伝子治療のための請求項22記載の使用。
- 炎症性疾患が、関節リウマチ、アレルギー、喘息、全身性エリテマトーデス(SLE)、IBD、敗血症性ショックおよび変形性関節症から選択される請求項1〜23のいずれか1項に記載の使用。
- 炎症性疾患が関節リウマチである請求項24記載の使用。
- 治療有効量の、
(i)IL−1Ra、IL−1Raのコード配列を含む発現ベクターまたはIL−1Raを産生するように遺伝子操作された細胞、および
(ii)IL−18BP、IL−18BPのコード配列を含む発現ベクターまたはIL−18BPを産生するように遺伝子操作された細胞
を含有する医薬組成物。 - IL−1RaがヒトIL−1Raの組換え型であるアナキンラである請求項26記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患の治療および/または予防のための請求項26または27記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患が、関節リウマチ、アレルギー、喘息、全身性エリテマトーデス(SLE)、IBD、敗血症性ショックおよび変形性関節症から選択される請求項28記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患が関節リウマチである請求項29記載の医薬組成物。
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