JP5412439B2 - ベンゾモルファン化合物 - Google Patents

Description

本発明は、医薬品化学の分野に属し、μオピオイドアンタゴニストとしてかつκオピオイドアゴニストとして二重活性を有する新規ベンゾモルファン化合物に関する。この化合物は、オピオイドによる治療患者における便秘の問題を削減または解消する助けとなり得る。

疼痛とは、患者が医学的アドバイスおよび治療を求める最もよく見られる症状である。急性疼痛は、通常自己限定的であるが、慢性疼痛は、３カ月以上持続し、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力および生活の質全体が大幅に変化する恐れがある（Ｋ．Ｍ．Ｆｏｌｅｙ、Ｐａｉｎ，ｉｎ Ｃｅｃｉｌ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１００〜１０７ページ、Ｊ．Ｃ．ＢｅｎｎｅｔｔおよびＦ．Ｐｌｕｍ編、第２０版、１９９６年）。

疼痛は、従来から非オピオイド鎮痛剤（アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、またはナプロキセンなど）またはオピオイド鎮痛剤（モルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、またはオキシモルホンなど）を投与することによって管理されてきた。

オピオイド鎮痛剤を使用すると、副作用として便秘をしばしば引き起こす。オピオイド鎮痛剤の使用に伴う便秘は、μオピオイドアゴニストが腸に存在するμオピオイド受容体に及ぼす直接作用の結果として原発的かつ機構的に起こると推定される（Ｗｏｏｄ＆Ｇａｌｌｉｇａｎ、（２００４年）、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｎｔｅｒｉｃ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ」、Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ＆Ｍｏｔｉｌｉｔｙ、１６巻（増補２）：１７〜２８ページ）。腸のμオピオイド受容体を刺激すると、正常な胃腸（ＧＩ）運動が抑制され、便秘を引き起こす。腸のμオピオイド受容体に及ぼすμオピオイドアゴニスト性の影響は、下痢の治療におけるロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（商標））の作用により観察することができる。ロペラミドは、経口投与されるが血流へはほとんどあるいは全く吸収されない強力なμオピオイドアゴニストである。その結果、ロペラミドは、その作用を腸のμオピオイド受容体で局所発現し、これによって、胃腸運動が抑制され、下痢が治療される。

最近では、オピオイド誘発性便秘を限定する働きをする可能性がある生体内分布特性が定められたμ受容体アゴニストとアンタゴニストの組合せの開発に関心がもたれている。例えば、経口バイオアベイラビリティがあるμオピオイド受容体アゴニスト（モルヒネ、コデイン、オキシコドン、またはヒドルモルホンなど）と経口バイオアベイラビリティがない強力なμオピオイド受容体アンタゴニスト（Ｎ−メチルナロキソンまたはＮ−メチルナルトレキソンなど）との共投与は、μオピオイド受容体アゴニスト療法に通常なら伴う便秘を予防または軽減する働きをすることができる。この理論的根拠は、アゴニスト成分が、末梢神経系および中枢神経系（ＣＮＳ）の全体にわたって吸収および分布され、所望の痛覚消失がもたらされる一方、アンタゴニスト成分は、腸に残存し、通常なら起こる可能性があるアゴニスト誘発性便秘を予防または軽減するということである。

本発明は、便秘、好ましくはμオピオイド受容体誘発性便秘を治療または予防するのに有用な新規ベンゾモルファン化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、μ受容体アンタゴニストとして活性を有する下記の式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物（以降、「本発明の（複数の）化合物」と総称し、以降、個別には「本発明の（１つの）化合物」と称する）を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の（複数の）化合物は、μ受容体アンタゴニストとしてかつκ受容体アゴニストとして二重活性を有するものと予想される。本発明のある種の（複数の）化合物は、胃腸管に実質的に限定されるものと予想される。

μアンタゴニスト活性を有し、胃腸管に実質的に限定される本発明の（複数の）化合物は、患者においてμアゴニストを用いた治療の結果として通常なら起こるはずの便秘を大幅に軽減または予防する。一実施形態において、便秘の軽減または予防は、μアゴニストの所望の鎮痛効果を低減することなくもたらされる。κアゴニスト活性も発現する本発明の（複数の）化合物は、μ受容体を介さない機序により胃腸運動をさらに刺激すべきである。

本発明は、便秘、好ましくはμオピオイドアゴニスト療法によって引き起こされる便秘を治療または予防するのに有用な医薬組成物をさらに提供する。前記医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤と混合した有効量の本発明の（１つの）化合物を含む。一実施形態において、医薬組成物は、有効量の本発明の（１つの）化合物、鎮痛有効量のμアゴニスト、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤を含む。

本発明は、便秘、好ましくはμオピオイドアゴニスト療法に伴う便秘の治療または予防を必要とする患者に有効量の本発明の（１つの）化合物を投与することによって、便秘、好ましくはμオピオイドアゴニスト療法に伴う便秘を治療または予防する方法をさらに提供する。一実施形態において、本発明の（１つの）化合物は、胃腸管に実質的に限定されるμアンタゴニストである。別の実施形態において、本発明の（１つの）化合物は、μアンタゴニストとκアゴニストとであり、胃腸管に実質的に限定される。別の実施形態において、本方法は、μアンタゴニストであり、胃腸管に実質的に限定される有効量の本発明の（１つの）化合物と、鎮痛有効量のμアゴニストとを患者に共投与するステップを含む。別の実施形態において、本方法は、μアンタゴニストとκアゴニストとであり、胃腸管に実質的に限定される有効量の本発明の（１つの）化合物と、鎮痛有効量のμアゴニストとを患者に共投与するステップを含む。

本発明は、少なくとも１つのタイプのオピオイド受容体の活性を調節する方法であって、受容体を有効量の本発明の（１つの）化合物に曝露させる方法をさらに提供する。一実施形態において、オピオイド受容体は胃腸管に存在する。別の実施形態において、受容体はμ受容体である。別の実施形態において、受容体はκ受容体である。別の実施形態において、本発明の（１つの）化合物は、胃腸管においてμ受容体とκ受容体とを調節する。別の実施形態において、本発明の（１つの）化合物はμ受容体に拮抗する。別の実施形態において、本発明の（１つの）化合物はκ受容体を刺激する。別の実施形態において、本発明の（１つの）化合物は、μ受容体に拮抗し、かつκ受容体を刺激する。

本発明の（１つの）化合物は、放射性標識し、オピオイド受容体に結合する放射性リガンドとして使用することができる。（例えば、^３Ｈ、^１１Ｃまたは^１４Ｃで放射性標識した）こうした放射性標識化合物を利用して、本発明は、候補化合物のオピオイド受容体に結合する能力をスクリーニングする方法をさらに提供する。一実施形態において、こうした方法は、ａ）一定濃度の放射性標識化合物を受容体に、放射性標識化合物を受容体に結合させて複合体の形成を可能にする条件下で導入するステップと、ｂ）複合体を候補化合物で滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を判定するステップとを含む。

別の態様において、本発明は、哺乳類において便秘、好ましくはμ受容体アゴニスト療法に伴う便秘を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の（１つの）化合物の使用を提供する。

本発明の（複数の）化合物は、下記に定義する式Ｉの第四級化ベンゾモルファン化合物であり、その薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を包含し、オピオイド受容体モジュレーターとして有用である。本発明の（複数の）化合物は、μ（ミュー）オピオイド受容体に選択的に拮抗するものと予想される。さらに、本発明のある種の（複数の）化合物は、κ（カッパ）オピオイド受容体を活性化するものでもあると予想される。本発明の（複数の）化合物は、便秘、好ましくはμアゴニスト療法に伴う便秘を治療または予防するのに有用である。

本発明は、式Ｉによる化合物、またはその溶媒和物もしくはプロドラッグ

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）_３、ＣＨ（ハロ）_２、ＣＨ_２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^７）_２からなる群から選択され、これらはそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されたＲ^８基で場合によっては置換されており；
Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、
（ａ）−Ｈ；または
（ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニル、および−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニルから選択され；
Ｒ^５は、
（ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、および−ＣＨ_２（ハロ）
（ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシから選択され、これらはそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されたＲ^８基で場合によっては置換されており；
Ｒ^６は、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、および−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシから選択され；
Ｒ^７はそれぞれ独立に、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、および−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルから選択され；
Ｒ^８はそれぞれ独立に、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、ＣＨ_２（ハロ）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３から選択され；
Ｘ⁻は、スルフェート（硫酸塩）；シトレート（クエン酸塩）；アセテート（酢酸塩）；ジクロロアセテート；トリフルオロアセテート；オキサレート（シュウ酸塩）；クロライド（塩素）、ブロマイド（臭素）、ヨーダイド（ヨウ素）などのハライド（ハロゲン化合物）；ニトレート（硝酸塩）；ビスルフェート（重硫酸塩）；ホスフェート（リン酸塩）；アシッドホスフェート（過リン酸塩）；イソニコチネート（イソニコチン酸塩）；ラクテート（乳酸塩）；サリチレート（サリチル酸塩）；アシッドシトレート；タルトレート（酒石酸塩）；オレエート（オレイン酸塩）；タンネート（タンニン酸塩）；パントテネート（パントテン酸塩）；ビタルトレート（酸性酒石酸塩）；アスコルベート（アスコルビン酸塩）；スクシネート（コハク酸塩）；マレエート（マレイン酸塩）；ゲンチシネート（gentisinate）；フマレート（フマル酸塩）；グルコネート（グルコン酸塩）；グルコロネート（glucoronate）；サッカレート（サッカラート）；ホルメート（ギ酸塩）；マンデレート（マンデル酸塩）；ホルメート（ギ酸塩）；アルギネート（arginate）；カルボキシレート（カルボン酸塩）；ベンゾエート（安息香酸塩）；グルタメート（グルタミン酸塩）；メタンスルホネート（メタンスルホン酸塩）；エタンスルホネート；ベンゼンスルホネート；ｐ−トルエンスルホネート；パモエート（パモ酸塩）（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））などの有機または無機アニオンであり；
ｎはそれぞれ独立に、０、１、２、３、４、５、または６の整数から選択される］
を包含する；

別の実施形態において、本発明は、式Ｉａで表わされる化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグ：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^７）_２からなる群から選択され、これらはそれぞれ、１から３個のＲ^８基で場合によっては置換されており；
Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニル、および−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニルから選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、および−ＣＨ_２（ハロ）から選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、および−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシから選択され；
Ｒ^７はそれぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、および−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルから選択され；
Ｒ^８はそれぞれ独立に、ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３から選択され；
ｎはそれぞれ、０から６から独立に選択された整数である］
を提供する。

一実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方は、少なくとも１個のＲ^８基で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ^８は−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキルとして選択される。より好ましい実施形態では、Ｒ^８は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、およびシクロデシルから選択される。

別の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方は、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニルである。さらに特定の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方は、−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方は、−ＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−シクロプロピル、およびＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−シクロプロピルである。好ましい実施形態において、Ｒ^１またはＲ^２の少なくとも一方は、ＣＨ_２−シクロプロピルである。

別の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルから選択される。さらに特定の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。

別の実施形態において、Ｒ^５は−ＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^５は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３である。さらに特定の実施形態において、Ｒ^５は、−（ＣＨ_２）−Ｏ−ＣＨ_３および−（ＣＨ_２）−Ｏ−（ＣＨ_２）−ＣＨ_３から選択される。

Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^４がそれぞれ−ＣＨ_３であり、かつＲ^５が−ＯＨである一実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２でない。

Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４がそれぞれ−ＣＨ_３であり、かつＲ^５が−ＯＨである別の実施形態において、Ｒ^１は−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２でない。

Ｒ^１が−ＣＨ_３または−ＣＤ_３から選択され、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ−ＣＨ_３として選択され、かつＲ^５が−ＯＨである別の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３または−ＣＤ_３でなく；

Ｒ^１が−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５として選択され、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ−ＣＨ_３として選択され、かつＲ^５が−ＯＨである別の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５でなく；さらに

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４がそれぞれ−ＣＨ_３として選択される別の実施形態において、Ｒ^５は−ハロでない。

別の実施形態において、ｎはそれぞれ独立に、１、２、および３から選択される。

本発明の特定の化合物としては、
３−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−３，６，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシニウム；および
３−アリル−９−ヒドロキシ−３，６、１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシニウム；
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグが挙げられる。

本明細書では、「（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状の非環式飽和炭化水素を示す。代表的な直鎖状−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基としては、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられる。代表的な分枝状−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメトチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルが挙げられる。

本明細書では、「（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル」という用語は、１から５個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状の非環式飽和炭化水素を示す。代表的な直鎖状−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル基としては、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、および−ｎ−ペンチルが挙げられる。代表的な分枝鎖状−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル基としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、および１，２−ジメチルプロピルが挙げられる。

本明細書では、「（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状および分枝状の非環式炭化水素を示す。代表的な直鎖状および分枝状の−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル基としては、−ビニル、アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、および３−ヘキセニルが挙げられる。

本明細書では、「（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニル」という用語は、２から５個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状および分枝状の非環式炭化水素を示す。代表的な直鎖状および分枝状の−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキエニル基としては、−ビニル、アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、および−２−メチル−２−ブテニルが挙げられる。

本明細書では、「（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖状および分枝状の非環式炭化水素を示す。代表的な直鎖状および分枝状のＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル基としては、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、および−５−ヘキシニルが挙げられる。

本明細書では、「−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニル」という用語は、２から５個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖状および分枝状の非環式炭化水素を示す。代表的な直鎖状および分枝状の−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニル基としては、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、および−４−ペンチニルが挙げられる。

本明細書では、「（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル」という用語は、３から１２個の炭素原子を有し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびシクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシルから選択された環式飽和炭化水素を示す。

本明細書では、「（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル」という用語は、３から１２個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む環式炭化水素を示す。（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニルとしては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、およびシクロノネニル、シクロデセニル、シクロウンデセニル、およびシクロドデセニルが挙げられる。

本明細書では、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。

「−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ」は、１個または複数のエーテル基および１から１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖状および分枝状の（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシとしては、−メトキシ、−エトキシ、プロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、３−エトキシブチルなどが挙げられる。

「−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシ」は、１個または複数のエーテル基および１から５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖状および分枝状の（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシとしては、−メトキシ、−エトキシ、プロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、３−エトキシブチルなどが挙げられる。

「−ＣＨ_２（ハロ）」は、メチル基の水素のうちの１個がハロゲンで置換されているメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ_２（ハロ）基としては、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｂｒ、および−ＣＨ_２Ｉが挙げられる。

「−ＣＨ（ハロ）_２」は、メチル基の水素のうちの２個がハロゲンで置換されているメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ（ハロ）_２基としては、−ＣＨＦ_２、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨＢｒ_２、−ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨＣｌＩ、および−ＣＨＩ_２が挙げられる。

「−Ｃ（ハロ）_３」は、メチル基の水素がそれぞれ、ハロゲンで置換されているメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロ）_３基としては、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、および−ＣＩ_３が挙げられる。

「−ハロゲン」または「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。

本明細書では、「場合によっては置換されている」という用語は、置換されていない基または置換されている基を示す。

本発明の（複数の）化合物は、式Ｉの化合物のプロドラッグの形をとることができる。プロドラッグは、式Ｉの活性化合物をインビボで放出する共有結合している担体分子である。プロドラッグは限定されるものではないが、例えば典型的には体内で酵素の作用により活性化合物へと代謝され得る式Ｉの化合物のエステルが挙げられる。こうしたプロドラッグは、式Ｉの化合物を無水コハク酸などの無水物と反応させることによって調製することができる。

本発明は、式Ｉの同位体標識（すなわち、放射性標識）化合物をさらに提供する。本開示化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、具体的にはそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌ、好ましくは^３Ｈ、^１１Ｃ、および^１４Ｃが挙げられる。本開示に鑑みて、当技術分野で周知の方法で、式Ｉの同位体標識化合物を調製することができる。例えば、式Ｉのトリチウム化合物は、トリチウムを用いた接触脱ハロゲン化によりトリチウムを式Ｉの特定の化合物に導入することによって調製することができる。この方法は、塩基の存在下にＰｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下で、式Ｉの化合物の好適なハロゲン置換前駆体とトリチウムガスを反応させるステップを含むことができる。トリチウム化合物を調製する他の好適な方法は、Ｆｉｌｅｒ、Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１巻、Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ Ａ）、第６章（１９８７年）に概説されている。^１４Ｃ−標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する出発材料を使用することによって調製することができる。

本発明の（複数の）同位体標識化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物を放射性リガンドとして使用して、オピオイド受容体への化合物の結合を試験することができる。例えば、式Ｉの放射性標識化合物を使用して、受容体への試験または候補化合物の特異的結合を特徴付けることができる。こうした放射性標識化合物を利用する結合アッセイは、化学構造活性相関評価のための動物試験代替法となり得る。非限定的な実施形態において、本発明は、候補化合物のオピオイド受容体に結合する能力をスクリーニングする方法であって、ａ）一定濃度の放射性標識化合物を受容体に、放射性標識化合物を受容体に結合させて複合体の形成を可能にする条件下で導入するステップと、ｂ）複合体を候補化合物で滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を判定するステップとを含む方法を提供する。

本明細書に開示する本発明の（複数の）化合物は、１個または複数の不斉中心を含む可能性があり、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。本発明は、こうした生じ得るすべての異性体、そのラセミ体および分割体、ならびにそれらの混合物、ならびにそれらの使用も包含する。本開示に鑑みて、当業者に周知の方法に従って、個々のエナンチオマーを分離してもよい。本明細書に記載される化合物は、オレフィン性二重結合または他の幾何学的非対称中心を含み、別段の指定のない限り、幾何異性体ＥとＺを両方包含する。すべての互変異性体も同様に、本発明に包含されるよう意図されている。

本明細書では、「立体異性体」という用語は、空間における原子の配位だけが異なる個々の分子のすべての異性体に対する総称的用語である。これは、エナンチオマー、および１個を超えるキラル中心を含む化合物の互いに鏡像でない異性体（ジアステレオマー）を包含する。

「キラル中心」という用語は、異なる４個の基が結合している炭素原子を示す。

「エナンチオマー」および「エナンチオマーの（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」という用語は、その鏡像に重ねることができず、したがってエナンチオマーが偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物が偏光面を反対方向に回転させるように光学活性である分子を示す。

「ラセミ体の（ｒａｃｅｍｉｃ）」という用語は、等量部のエナンチオマーの混合物を示すので、この混合物は光学不活性である。

「分割」という用語は、ある分子の２つのエナンチオマーの一方の分離または濃縮または除去を示す。

「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を示す。

式Ｉによる（複数の化合物）に好適なアニオン（Ｘ⁻）としては、スルフェート；シトレート；アセテート；ジクロロアセテート；トリフルオロアセテート；オキサレート；クロライド、ブロマイド、ヨーダイドなどのハライド；ニトレート；ビスルフェート；ホスフェート；アシッドホスフェート；イソニコチネート；ラクテート；サリチレート；アシッドシトレート；タルトレート；オレエート；タンネート；パントテネート；ビタルトレート；アスコルベート；スクシネート；マレエート；ゲンチシネート；フマレート；グルコネート；グルコロネート；サッカレート；ホルメート；マンデレート；ホルメート；アルギネート；カルボキシレート；ベンゾエート；グルタメート；メタンスルホネート；エタンスルホネート；ベンゼンスルホネート；ｐ−トルエンスルホネート；パモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））などの無機および有機アニオンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アニオンの電荷が、中性化合物を得るためのカチオンによって必要とされる電荷より大きい場合、アニオンは準化学量論量で存在（例えば、０．５ ＳＯ_４ ^２−だけでカチオンを中和）して、中性化合物を生じ、または残りの電荷はＨ^＋、Ｋ^＋、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋など別の正に帯電した種で中和される（例えば、ＨＳＯ_４ ^２−でカチオンを中和する）。

本発明の（複数の）化合物は、開示する式Ｉの化合物の塩をすべて包含する。本発明は、好ましくは本開示化合物の薬学的に許容される非毒性塩をすべて包含する。薬学的に許容される塩の例としては、無機および有機の酸付加塩および塩基性塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；およびアルギニン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液を塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容される非毒性酸の溶液と混合させることによって生成することができる。塩基性塩は、本発明の特定の化合物の溶液と水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、コリンヒドロキシド、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容される非毒性塩基を混合させることによって生成することができる。

本発明の（複数の）化合物は、開示する式Ｉの化合物の溶媒和物も包含する。本明細書では「溶媒和物」という用語は、例えば溶媒分子と式Ｉの化合物との比がそれぞれ２：１、１：１、もしくは１：２である二溶媒和物、一溶媒和物、もしくは半溶媒和物など式Ｉの化合物と溶媒分子との組合せ、物理的会合、および／または溶媒和である。この物理的会合は、水素結合を含めて、イオン結合および共有結合の程度が異なるものである。場合によっては、溶媒和物は、１個または複数の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているときなど単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶相溶媒和物と単離可能溶媒和物とを包含する。式Ｉの化合物は、水、メタノール、エタノールなど薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形として存在してもよく、本発明は式Ｉの化合物の溶媒和した形と溶媒和していない形とを包含することが意図されている。溶媒和物の１つのタイプは水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特定の下位グループに関する。溶媒和物は、典型的には薬理学的同等物として機能することができる。溶媒和物の調製は当技術分野で周知である。例えば、フルコナゾールの酢酸エチルとの溶媒和物および水との溶媒和物の調製が論じられているＭ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．、９３巻（３号）：６０１〜６１１ページ、（２００４年）を参照のこと。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．、５巻（１号）：Ａｒｔｉｃｌｅ １２、（２００４年）およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４ページ（２００１年）によって論じられている。溶媒和物を調製する方法は限定されるものではないが、典型的には式Ｉの化合物を所望の溶媒（有機物、水、またはそれらの混合物）に約２０℃を超え約２５℃までの温度で溶解し、次いでこの溶液を、結晶が生成されるのに十分な程度の速度で冷却し、この結晶を周知の方法、例えば濾過により単離するステップを伴うものである。赤外分光法などの分析技法を使用して、溶媒和物の結晶中に溶媒が存在していることを確認することができる。

本発明は、便秘、好ましくはμ受容体アゴニスト誘発性便秘を治療または予防する医薬品の製造における本発明の（１つの）化合物の使用も提供する。一実施形態において、本発明の（１つの）化合物は、μ受容体アンタゴニストとしての活性を有する。別の実施形態において、本発明の（１つの）化合物は、μ受容体アンタゴニストとしてκ受容体アゴニストとして二重活性を有する。別の実施形態において、本発明の（１つの）化合物は胃腸管に実質的に限定される。

化合物の合成
本開示に鑑みて、通常の有機合成法を使用してまたは下記のスキームに記載されている例示的な方法で、式Ｉの化合物を生成することができる。

一般構造Ａの化合物は市販されており、または当業者に周知の方法に従って合成することができる（例えば、ＥｄｄｙおよびＭａｙ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ，Ｐａｒｔ Ｂ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，Ｌｏｎｄｏｎ、１９６６年；ＲｉｃｅおよびＪａｃｏｂｓｏｎ、（１９７６年）、Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９巻：４３０ページ；ＬｅｄｎｉｃｅｒおよびＭｉｔｓｃｈｅｒ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７７年、２８６〜３１２ページ；ＰａｌｍｅｒおよびＳｔｒａｕｓｓ（１９７７年）、Ｊ Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．、７７巻：１ページ；Ｌｅｄｎｉｃｅｒ、Ｃｅｎｔｒａｌ Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２年、１３７〜２１３ページ；Ｂｒｉｎｅら、（１９９０年）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、２７巻：２１３９ページ；Ｌｅｄｎｉｃｅｒ、Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｄｒｕｇ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９８年、１６１〜１８４ページを参照のこと）。一般構造Ｂの化合物を得るために、対応する一般構造Ａの化合物（約０．５〜１ｍｍｏｌ）を０．５〜３ｍｌの乾燥不活性溶媒（アセトニトリル、トルエン、またはキシレンなど）に懸濁し、窒素下で撹拌する。約０．５〜１ｍｍｏｌのＲ^１−Ｘ（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンである）を、シリンジで滴下する。混合物を約１から２４時間撹拌する。（ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣで監視して）反応が完了すると、溶媒を除去する。溶離液としてヘキサン中ＥｔＯＡｃと続いてＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨのグラジエントによって、固定媒体として塩基性アルミナのカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、不純物を除去する。上記と同じ２つの溶媒系を用いて順相シリカカラムを使用するクロマトグラフィーにより、精製をさらに行う。精製した材料である化合物Ｂを真空下で濃縮する。化合物Ｃを得るために、化合物Ｂを０．５〜３ｍｌの乾燥不活性溶媒に懸濁し、過剰のＲ^２−Ｘ（約１０〜１５当量）を一度に添加する。この溶液を周囲温度で１〜３時間撹拌し、反応後に、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣにかける。揮発性材料を真空下で除去すると、純粋な化合物Ｃが残る。

化合物の試験
μオピオイド受容体結合アッセイ手順：μオピオイド受容体の放射性リガンド用量−置換結合アッセイでは、０．２ｎＭ［^３Ｈ］−ジプレノルフィン（ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）を、最終体積５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）中、５〜２０ｍｇの膜タンパク質／ウェルで使用した。非標識ナロキソン濃度を増加することなくまたは増加させて、反応を実施した。反応はすべて、９６ディープウェルポリプロピレンプレートにおいて室温で１〜２時間実施した。９６ウェル組織ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍｄ．）を使用して、０．５％ポリエチレムイミンに予浸した９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルター付きプレート（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｏｎｎ．）で急速濾過することによって結合反応を終結し、続いて５００μｌの氷冷結合緩衝液で３回濾過洗浄した。フィルター付きプレートを、続いて５０℃で２〜３時間乾燥した。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｗａｌｌａｃ、Ｔｕｒｋｕ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を添加し（５０μｌ／ウェル）、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを使用して、プレートを１分／ウェルでカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ．３．０（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）の１サイト競合曲線フィッティング関数、またはインハウスの１サイト競合曲線フィッティング関数を使用して、データを解析した。

μオピオイド受容体結合データ：一般に、Ｋｉ値が低いほど、本発明の（複数の）化合物は、疼痛または下痢を治療する上で有効になる。典型的には、本発明の（複数の）化合物のＫｉ（ｎＭ）は、μオピオイド受容体に結合するために約３００以下である。一実施形態において、本発明の（複数の）化合物のＫｉ（ｎＭ）は約１００以下である。別の実施形態において、本発明の（複数の）化合物のＫｉ（ｎＭ）は約１０以下である。さらに別の実施形態において、本発明の（複数の）化合物のＫｉ（ｎＭ）は約１以下である。さらに別の実施形態において、本発明の（複数の）化合物のＫｉ（ｎＭ）は約０．１以下である。

μオピオイド受容体機能アッセイ手順：新たに解凍したμ受容体膜を使用して、［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイを実施した。アッセイ反応物は、氷で冷やされた結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）に、以下の試薬（最終濃度を示す）：膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）、および［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ；ＮＥＮ）を順次添加することによって調製した。調製された膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製されたアゴニストＤＡＭＧＯの２０倍濃縮原液１０μｌが入っている９６シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、約２５℃で３０分間振盪しながらインキュベートした。９６ウェル組織ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍｄ．）を使用して、９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂフィルター付きプレート（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｏｎｎ．）で急速濾過することによって反応を終結し、続いて２００μｌの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ ７．４）で３回濾過洗浄した。フィルター付きプレートを、続いて５０℃で２〜３時間乾燥した。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｗａｌｌａｃ、Ｔｕｒｋｕ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を添加し（５０μｌ／ウェル）、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを使用して、プレートを１分／ウェルでカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ．３．０のＳ字状用量反応曲線フィッティング関数、またはインハウスの非線形Ｓ字状用量反応曲線フィッティング関数を使用して、データを解析した。

μオピオイド受容体機能データ：μＧＴＰ ＥＣ_５０とは、μオピオイド受容体において化合物の最大反応の５０％をもたらす化合物の濃度である。本発明の（複数の）化合物のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）は、μオピオイド受容体機能を刺激するために典型的には約５０００以下である。いくつかの実施形態において、本発明の（複数の）化合物のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）は、約２０００以下；または約１０００以下；または約１００以下；または約１０以下；または約１以下；または約０．１以下である。

μＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）とは、標準μアゴニストである［Ｄ−Ａｌａ^２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ^４ Ｇｌｙ−ｏｌ^５］−エンケファリン（ａ／ｋ／ａ ＤＡＭＧＯ）で誘発される効果に対して化合物で誘発される最大効果である。一般に、μＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）値は、疼痛または下痢を治療または予防するための化合物の有効性を示す。典型的には、μオピオイドアンタゴニストとして、本発明の（複数の）化合物のμＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は約５０％未満である。いくつかの実施形態において、本発明の（複数の）化合物のμＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、約４０％未満；または約３０％未満；または約２０％未満；または約１０％未満である。

κオピオイド受容体結合アッセイ手順：細胞を氷冷低張緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍ皿）に溶解し、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）製乳棒を用いて均質化することによって、ヒトκオピオイド受容体（κ）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞（インハウスでクローン化）の膜を調製した。３０，０００ｘｇ、４℃で１５分間遠心することによって、膜を回収し、ペレットを低張緩衝液に最終濃度１〜３ｍｇ／ｍＬで再懸濁した。ＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を使用して、ウシ血清アルブミンを標準物質として、タンパク質濃度を決定した。κ受容体膜の一定分量を−８０℃で貯蔵した。

放射性リガンド用量−置換アッセイでは、最終体積２００μｌの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭトリズマ塩基、ｐＨ ７．４）中１０〜２０μｇの膜タンパク質（ＨＥＫ２９３細胞において発現された組換えκオピオイド受容体；インハウス調製）と共に０．４〜０．８ｎＭ ［^３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＮＥＮ；４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）が使用された。１０μＭの非標識ナロキソンまたはＵ６９，５９３の存在下で、非特異的結合を決定した。反応はすべて、９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて約２５℃の温度で１時間行われた。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に予浸した９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルター付きプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）で急速濾過することによって、結合反応を決定した。９６ウェル組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、回収を行い、続いて２００μｌの氷冷結合緩衝液で５回濾過洗浄した。フィルター付きプレートを、続いて５０℃で１〜２時間乾燥した。５０μｌ／ウェルシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、プレートを１分／ウェルでカウントした。

κオピオイド受容体結合データ：典型的には、本発明の（複数の）化合物のＫｉ（ｎＭ）は、κ受容体に対して約１０，０００以下である。いくつかの実施形態において、本発明の（複数の）化合物のＫｉ（ｎＭ）は、約５０００以下；または約１０００以下；または約５００以下；または約４５０以下；または約３５０以下；または約２００以下；または約１００以下；または約５０以下；または約１０以下である。

κオピオイド受容体機能アッセイ手順：機能［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを、以下の通り実施した。κオピオイド受容体膜溶液は、氷で冷やされた結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）に、最終濃度で０．０２６μｇ／μｌ κ膜タンパク質（インハウス）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ ＧＤＰ、および０．２０ｎＭ ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを順次添加することによって調製した。調製された膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を、ＤＭＳＯ中で調製されたアゴニストの２０倍濃縮原液１０μｌが入っている９６シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、約２５℃の温度で３０分間振盪しながらインキュベートした。９６ウェル組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂフィルター付きプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）で急速濾過することによって反応を終結し、続いて２００μｌの氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ ７．４）で３回濾過洗浄した。フィルター付きプレートを、続いて５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μｌ／ウェルシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、プレートを１分／ウェルでカウントした。

κオピオイド受容体機能データ：κＧＴＰ ＥＣ_５０とは、κ受容体において化合物の最大反応の５０％をもたらす化合物の濃度である。本発明の（複数の）化合物のκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）は、典型的にはκオピオイド受容体機能を刺激するために約１０，０００以下である。いくつかの実施形態において、本発明の（複数の）化合物のκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）は、約５０００以下；または約２０００以下；または約１５００以下；または約１０００以下；または約６００以下；または約１００以下；または約５０以下；または約２５以下；または約１０以下である。

κＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）とは、Ｕ６９，５９３で誘発される効果に対して化合物で誘発される最大効果である。典型的には、本発明の（複数の）化合物のκＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は約５０％を超える。いくつかの実施形態において、本発明の（複数の）化合物のκＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、約７５％を超え；または約９０％を超え；または約１００％を超える。

δオピオイド受容体結合アッセイ手順：δオピオイド受容体結合アッセイ手順は、以下の通り実施することができる。放射性リガンド用量−置換アッセイでは、最終体積５００μｌの結合緩衝液（５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭトリズマ塩基、ｐＨ ７．４）中１０〜２０μｇの膜タンパク質（ＣＨＯ−Ｋ１細胞において発現された組換えδオピオイド受容体；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）と共に０．２ｎＭ ［^３Ｈ］−ナルトリンドール（ＮＥＮ；３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）が使用される。２５μｍＭの非標識ナロキソンの存在下で、非特異的結合を決定する。反応はすべて、９６ディープウェルポリプロピレンプレートにおいて約２５℃の温度で１時間行われる。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に予浸した９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルター付きプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）で急速濾過することによって、結合反応を決定する。９６ウェル組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、回収を行い、続いて５００μｌの氷冷結合緩衝液で５回濾過洗浄する。フィルター付きプレートを、続いて５０℃で１〜２時間乾燥する。５０μｌ／ウェルシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、プレートを１分／ウェルでカウントする。

δオピオイド受容体結合データ：本発明の（複数の）化合物のδ受容体に対するＫｉ（ｎＭ）は、約１０以上；または約１００以上；または約２５０以上；または約３５０以上；または約５００以上；または約１０００以上；または約２５００以上；または約３０００以上；または約４０００以上；またはさらには約１０，０００以上である。

δオピオイド受容体機能アッセイ手順：機能［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを、以下の通り実施することができる。δオピオイド受容体膜溶液は、氷で冷やされた結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）に、最終濃度で０．０２６μｇ／μｌ δ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ ＧＤＰ、および０．２０ｎＭ ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを順次添加することによって調製する。調製された膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を、ＤＭＳＯ中で調製されたアゴニストの２０倍濃縮原液１０μｌが入っている９６シャローウェルポリプロピレンプレートに移す。プレートを、約２５℃の温度で３０分間振盪しながらインキュベートする。９６ウェル組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂフィルター付きプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）で急速濾過することによって反応を終結し、続いて２００μｌの氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ ７．４）で３回濾過洗浄する。フィルター付きプレートを、続いて５０℃で１〜２時間乾燥する。５０μｌ／ウェルシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、プレートを１分／ウェルでカウントする。

δオピオイド受容体機能データ：δＧＴＰ ＥＣ_５０とは、δ受容体において化合物の最大反応の５０％をもたらす化合物の濃度である。本発明の（複数の）化合物のδＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）は、典型的にはδオピオイド受容体機能を刺激するために約１０，０００以上である。いくつかの実施形態において、本発明の（複数の）化合物のδＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）は、約１０００以上；または約１００以上；または約９０以上；または約５０以上；または約２５以上；または約１０以上である。

δＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）とは、ｍｅｔ−エンケファリンで誘発される効果に対して化合物で誘発される最大効果である。典型的には、本発明の（複数の）化合物のδＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は約１％未満である。いくつかの実施形態において、本発明の（複数の）化合物のδＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、約５％未満；または約１０％未満；または約２０％未満；または約５０％未満；または約７５％未満；または約９０％未満；または約１００％未満；または約１１０％未満である。

特定の実施形態において、本発明の（複数の）化合物は、μＫｉ（ｎＭ）が１０００未満であり、μＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）が１０００未満であり、μＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）が５０未満であり、κＫｉ（ｎＭ）が１０００未満であり、κＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）が１０００未満であり、かつκＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）が５０を超える。

他の実施形態において、本発明のいくつかの（複数の）化合物は、μＫｉ（ｎＭ）が５００未満であり、μＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）が５００未満であり、μＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）が２０未満であり、κＫｉ（ｎＭ）が１０００未満であり、κＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）が５００未満であり、かつκＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）が８０％を超える。

他の実施形態において、本発明のいくつかの（複数の）化合物は、μＫｉ（ｎＭ）が１００未満であり、μＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）が１００未満であり、μＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）が１０％未満であり、κＫｉ（ｎＭ）が１００未満であり、κＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）が１００未満であり、かつκＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）が９５％を超える。

経口吸収を評価するアッセイ
当技術分野で周知である、薬物動態パラメータを評価する標準技法を使用して、経口吸収を測定することができる。例えば、ラットなどの実験動物に、本発明の（１つの）化合物を知られている濃度で経口投与する。経口投与した後、様々な時点で、血液検体を採取し、例えばＵＶ検出によるＨＰＬＣ分析を使用して、血漿中の化合物の量を測定する。

胃運動評価のためのインビボアッセイ
ラット胃運動アッセイ（Ｇｒｅｅｎ、（１９５９年）、Ｂｒ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１４巻：２６〜３４ページ）を使用して、胃腸通過モデルにおける本発明の（１つの）化合物の便秘軽減作用を評価することができる。胃腸通過アッセイでは、ラットを１８〜２２時間絶食させる。試験化合物を、０．５％メチルセルロース中１０ｍＬ／ｋｇの量で経口投与することができる。化合物投与の１時間後、ラットに、０．５％メチルセルロース中７．５％チャーコールミール懸濁液を０．５ｍＬ／体重１００ｇの量で経口投与する。チャーコールミール投与の０．５時間後、ラットをＣＯ_２濃度上昇下で屠殺し、幽門から回盲弁まで小腸を摘出する。次いで、小腸全長およびチャーコールミールが移動した全距離を、センチメートルの単位で測定する。通過率（％）を、以下の通り算出する：
通過率（％）＝［（全移動距離）／（小腸全長）］×１００。

統計解析
通過率（％）データについて、ＡＮＯＶＡでデータ解析と、続いてＦｉｓｈｅｒのＰＬＳＤ法を用いたポストホック解析を行うことができる。有意水準をＰ＜０．０５に設定する。

医薬組成物
本発明の（１つの）化合物は、他のいかなる成分も存在することなく未加工の化学物質の形で哺乳類に投与することができるが、好ましくは有効量の化合物を好適な薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物の一部分として投与される。こうした担体は、投与経路に基づいて薬学的に許容される添加剤および補助剤から選択することができる。

本明細書では、「有効量」の本発明の（１つの）化合物は、（ａ）便秘、特にμオピオイドアゴニスト誘発性便秘を治療または予防し、（ｂ）細胞におけるμオピオイド受容体機能を検出可能な程度に抑制し、または（ｃ）細胞におけるκオピオイド受容体機能を検出可能な程度に活性化するのに有効な量を示す。

本発明の範囲内の医薬組成物には、本発明の（１つの）化合物が薬学的に許容される担体と組み合わされている組成物がすべて含まれる。好ましい実施形態において、化合物は、組成物中にその所期の治療目的を実現するのに有効な量で存在する。個々のニーズは異なる可能性があるが、各化合物の有効量の最適範囲を決定することは当技術分野の技術の範囲内である。典型的には、哺乳類、例えばヒトに、哺乳類の体重１ｋｇ当たり１日約０．００２５から約１５００ｍｇの量の本発明の（１つの）化合物、または等量のその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を経口投与して、便秘、特にμオピオイド受容体誘発性便秘を治療または予防する。哺乳類に経口投与される有用な用量としては、哺乳類の体重１ｋｇ当たり約０．０２５から約５０ｍｇの本発明の化合物、または等量のその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。経口単位用量は、約０．０１から約５０ｍｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇの化合物を含むことができる。単位用量は、１日１回または複数回、例えば１個または複数の錠剤またはカプセル剤として投与することができ、それぞれの錠剤またはカプセル剤には、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇの化合物、または等量のその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が入っている。

本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の薬効を経験することができるものであればいずれの動物にでも投与することができる。こうした動物の中で、哺乳類、例えばヒトおよびコンパニオン動物が主要であるが、本発明はそのように限定されるものではない。

本発明の医薬組成物は、その所期の目的を実現するものであればいずれの手段でも投与することができる。例えば、経口または直腸経由で投与することができる。投与量および投与経路は、特定の対象の状況に応じて、かつレシピエントの年齢、性別、健康、および体重、治療すべき病態または障害、併用療法がある場合はそのタイプ、治療頻度、所望の効果の性質および程度などの要因を考慮して異なる。

一実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、または経口液体製剤に製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、本発明の（１つの）化合物を含む押出多顆粒剤を含む。

別の実施形態において、本発明の医薬組成物を直腸投与できるように、すなわち坐剤として製剤化する。

本発明の医薬組成物は、約０．０１から９９重量パーセント、好ましくは約０．２５から７５重量パーセントの（１つまたは複数の）活性化合物を含有することができる。

本発明の医薬組成物は、好ましくは本開示に鑑み、それ自体周知である方式、例えば通常の混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出、または凍結乾燥プロセスによって製造される。したがって、活性化合物と固体添加剤を混合し、得られた混合物を場合によっては中砕し、所望の場合または必要な場合に好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって、経口使用の医薬組成物を得ることができる。あるいは、医薬組成物を押出多顆粒剤として調製することができる。

好適な添加剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、ならびにデンプン糊（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、または馬鈴薯デンプンを使用したデンプン糊）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が挙げられる。望むなら、上記のデンプン、さらにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩など１つまたは複数の崩壊剤を添加することができる。

補助剤を含むことができ、これらは典型的には例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、ポリエチレングリコールなどの流動調節剤および滑沢剤である。糖衣錠コアには、胃液に対して耐性をもつ好適なコーティングを施すことができる。このために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンを場合によっては含有することができる濃縮糖液、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を使用することができる。胃液に耐性をもつコーティングを生成するために、アセチルセルロースフタラートまたはヒドロキシプロピメチルセルロースフタラートなど好適なセルロース調製物溶液を使用することができる。錠剤または糖衣錠コーティングに、例えば識別のため、または活性化合物用量の組合せを特徴付けるために染料または顔料を添加してもよい。

経口的に使用することができる他の医薬品調製物の例としては、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル剤、またはゼラチンおよびグリセロールもしくはソルビトールなどの可塑剤で作製された密封軟カプセル剤が挙げられる。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに場合によっては安定化剤と混合することができる顆粒の形の化合物、または押出多顆粒の形の化合物を含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物が、好ましくは脂肪油または流動パラフィンなどの好適な液体に溶解または懸濁されている。さらに、安定化剤を添加してもよい。

直腸内投与に利用可能な医薬品調製物としては、例えば典型的には１つまたは複数の活性化合物と坐剤基材との組合せからなる坐剤が挙げられる。好適な坐剤基材としては、とりわけ天然および合成のトリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と例えば液状トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などの基材材料との組合せからなる直腸用ゼラチンカプセル剤を使用することも可能である。

一実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の（複数の）化合物を放出制御製剤に組み込むことによって調製される。放出制御製剤は、本発明の（１つの）化合物の定常状態血漿中レベルを維持しなければならない状況を含めて種々の目的に有用である。これらの定常状態血漿中レベルを得ることができる一方式は、適切な放出プロファイルをもたらすように選択された適切な技術、例えば放出制御製剤を使用することによる方式である。適切な放出プロファイルは、例えば単一または多顆粒送達システムを使用して実現することができる。単一送達システムの例としては、ワックスマトリックス錠、親水性マトリックス錠、および放出制御コーティングを施した錠剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。多顆粒システムの例としては、溶融押出多顆粒剤（ＭＥＭ）などのマトリックスシステム、またはコーティングビーズなど放出制御コーティングを基材にしたシステムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

一実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の（１つの）化合物の治療的定常状態血漿中レベルを、経口投与後の約１２時間から約２４時間の期間提供する。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の（１つの）化合物の治療的定常状態血漿中レベルを、経口投与後の約６時間から約１２時間の期間提供する。

本発明の方法、すなわち便秘を治療または予防する方法は、第２の治療剤を本発明の（１つの）化合物（したがって第１の治療剤であるものとする）と組み合わせて患者に投与するステップをさらに含むことができる。一実施形態において、第２の治療剤は有効量で投与される。

第２の治療剤の有効量は、一般に第２の治療剤のアイデンティティーに応じて当業者に周知である。しかし、第２の治療剤の最適な有効量範囲を決定することは、当業者の知識の範囲内である。

本発明の（１つの）化合物（すなわち、第１の治療剤）および第２の治療剤は、同じ病態を治療するように相加的または相乗的に働くことができる。あるいは、第１の治療剤および第２の治療剤を使用して、異なる病態を治療することができるが、相加作用または相乗作用を示さないことがある。一実施形態において、本発明の（１つの）化合物は、第２の治療剤と同時に、例えば有効量の本発明の（１つの）化合物および第２の治療剤を含む単一組成物として患者に投与される。したがって、本発明は、有効量の本発明の（１つの）化合物、有効量の第２の治療剤、および薬学的に許容される担体の組合せを含む医薬組成物をさらに提供する。あるいは、本発明の（１つの）化合物および第２の治療剤を別々の組成物として同時に投与することができる。別の実施形態において、本発明の（１つの）化合物は第２の治療剤の投与の前または後に投与される。この実施形態において、本発明の（１つの）化合物は、好ましくは第２の治療剤がその治療効果を示す間に投与され、または第２の治療剤は、本発明の（１つの）化合物がその治療効果を示す間に投与される。

本発明の主要な利点は、μアゴニスト鎮痛療法によって通常なら引き起こされる便秘を治療または予防することであるので、第２の治療剤は、好ましくはμオピオイドアゴニストである。有用なμオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、αプロジン、ベンジルモルフィン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、エチルモルフィン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ニコモルフィン、ノルメサドン、ノルモルフィン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物から選択される。

あるいは、第２の治療剤は、例えば非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、抗片頭痛剤、制吐剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗癌剤、嗜癖障害の治療剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療剤、不安の治療剤、てんかん治療剤、発作の治療剤、脳卒中の治療剤、そう痒状態の治療剤、精神病の治療剤、ＡＬＳの治療剤、認知障害の治療剤、ジスキネジーの治療剤、またはそれらの混合物などの非オピオイド鎮痛剤とすることができる。

有用なＮＳＡＩＤの例としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキスピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびその薬学的に許容される塩、ならびにそれらの混合物が挙げられる。

他の好適な非オピオイド鎮痛剤の例としては、以下の化学クラスの鎮痛薬、下熱薬、非ステロイド性抗炎症薬：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含めてサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含めてｐ−アミノフェンノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含めてインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラックを含めてヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含めてアントラニル酸（フェナマート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含めてエノール酸；ならびにナブメトンを含めてアルカノンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ＮＳＡＩＤのさらに詳細な説明については、Ｐａｕｌ Ａ．Ｉｎｓｅｌ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇｓ Ｅｍｐｌｏｙｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｏｕｔ，ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、６１７〜５７ページ（Ｐｅｒｒｙ Ｂ．ＭｏｌｉｎｈｏｆｆおよびＲａｙｍｏｎｄ Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ編、第９版、１９９６年）およびＧｌｅｎ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２巻、１１９６〜１２２１ページ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５年）を参照のこと。これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。好適なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにそれらの組合せについては、米国特許第６，１３６，８３９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。有用なＣｏｘ ＩＩ阻害剤の例としては、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
（実施例）

以下の実施例は、本発明の化合物、組成物、および方法を例示するものであって、限定するものではない。臨床療法において通常に遭遇する多様な条件およびパラメータの好適な修正および適合は、本開示に鑑みて当業者に自明であり、本発明の趣旨および範囲内である。

３−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−３，６，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシニウム（１）

次のプロトコルに従って、化合物（１）を調製した。

スクリュートップ式セプタム付きの５０ｍｌのバイアル中で、１．５ｍｌの乾燥アセトニトリルに、窒素下１５０ｍｇの（−）−ノルメタゾシン（０．６９１ｍｍｏｌ、ｍｗ＝２１７、Ｓｉｇｍａ）を懸濁し、磁気撹拌棒で撹拌した。０．６２２ｍｍｏｌのブロモメチルシクロプロパン（ｍｗ＝１３５、密度＝１．３９２）をシリンジで滴下した。混合物を２０時間撹拌した。（ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣで監視して）反応が完了すると、溶媒を除去した。溶離液としてヘキサン中ＥｔＯＡｃと続いてＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨのグラジエントによって、固定媒体として塩基性アルミナのカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、不純物を除去した。精製した材料を真空下で濃縮した。生成物を１．５ｍｌの乾燥アセトニトリルに懸濁し、過剰のヨウ化メチル（０．５ｍｌ）を１回で添加した。この溶液を周囲温度で３時間撹拌し、反応後に、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣにかけた。揮発性材料を真空下で除去した。得られた表題化合物は純粋であり、純度１００％の黄色固体生成物１０４ｍｇが回収された。

化合物（１）のアイデンティティーをＬＣ／ＭＳおよび^１ＨＮＭＲで検証した。
MS: 286
¹HNMR (CD₃OD): δ (ppm) 7.06-7.02 (bd, 1H, J=8.33), 6.78-6.76 (bd, 1H, J-2.41), 6.71-6.67 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 3H), 3.27-3.16 (m, 3H), 3.08-2.84 (m, 2H), 2.55-2.23 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.25-1.18 (m, 1H),1.02-0.97 (m, 3H), 0.90-0.79 (m, 2H), 0.62-0.44 (m, 2H).

３−アリル−９−ヒドロキシ−３，６，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシニウム（２）

次のプロトコルに従って、化合物（２）を調製した。

スクリュートップ式セプタム付きの５０ｍｌのバイアル中で、１．５ｍｌの乾燥アセトニトリルに、窒素下１５０ｍｇの（−）−ノルメタゾシン（０．６９１ｍｍｏｌ、ｍｗ＝２１７、Ｓｉｇｍａ）を懸濁し、磁気撹拌棒で撹拌した。０．６２２ｍｍｏｌのブロモアリル（ｍｗ＝１２１、密度＝１．３９８）をシリンジで滴下した。混合物を２０時間撹拌した。（ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣで監視して）反応が完了すると、溶媒を除去した。溶離液としてヘキサン中ＥｔＯＡｃと続いてＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨのグラジエントによって、固定媒体として塩基性アルミナのカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、不純物を除去した。次いで、上記と同じ２つの溶媒系を用いて順相シリカカラムを使用するクロマトグラフィーにより、精製を継続した。精製した材料を真空下で濃縮した。異なる２つの媒体の目的は、二置換副生成物および残存する出発材料の残渣を清浄することである。生成物を乾燥アセトニトリルに懸濁し、過剰のヨウ化メチル（０．５ｍｌ）を１回で添加した。この溶液を周囲温度で３時間撹拌し、反応後に、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣにかけた。揮発性材料を真空下で除去した。得られた表題化合物は純粋であり、純度１００％の黄色固体生成物８４ｍｇが回収された。化合物（２）のアイデンティティーをＬＣ／ＭＳおよび^１ＨＮＭＲで検証した。
MS: 272
¹HNMR (CD₃OD): δ (ppm) 7.08-7.04 (bd, 1H, J=8.11), 6.79-6.76 (bd, 1H, J-2.41), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.20-6.07 (m, 1H), 5.83-5.72 (m, 2H), 4.32-4.24 (1, 1H, J=13.81, J=7.24), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 5H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 4H), 0.99-0.95 (m, 3H).

以下の表に、本発明の（複数の）例示化合物のμ、δ、およびκオピオイド受容体における結合の有効性および活性反応についての結果を記載する。

表１では、本発明のいくつかの（複数の）化合物のμ、δ、およびκオピオイド受容体への結合の有効性を上述のように決定した。

表２では、本発明のいくつかの（複数の）化合物のμ、δ、およびκオピオイド受容体への活性反応を、機能アッセイで上述したように決定した。

これまで本発明を詳細に記載してきたが、同じことを、本発明の範囲またはそのいずれの実施形態にも影響を及ぼすことなく、条件、製剤、および他のパラメータの幅広く同等な範囲内で実施できることは、当業者に理解される。

本発明の他の実施形態は、本明細書および本明細書に開示する本発明の実施を考えて、当業者には明らかとなる。本明細書および実施例は例示にすぎないと考えられ、本発明の真の範囲および趣旨は以下の特許請求の範囲によって示されるように意図されている。

本明細書に引用する特許および刊行物はすべて、参照によりそれらの全体が完全に組み込まれる。

Claims (21)

1. 式Ｉの化合物、またはその溶媒和物：
   ［式中、
   Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）_３、ＣＨ（ハロ）_２、ＣＨ_２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^７）_２からなる群から選択され、これらはそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されたＲ^８基で場合によっては置換されており、
   Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方が、１個のＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルであり、Ｒ ^８ 基が、−（Ｃ _３ 〜Ｃ _１２ ）シクロアルキルであり；
   Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、
   （ａ）−Ｈ；または
   （ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニル、および−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニルから選択され；
   Ｒ^５は、
   （ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、および−ＣＨ_２（ハロ）
   （ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシから選択され、これらはそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されたＲ^８基で場合によっては置換されており；
   Ｒ^６は、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、および−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシから選択され；
   Ｒ^７はそれぞれ独立に、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、および−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルから選択され；
   Ｒ^８はそれぞれ独立に、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、ＣＨ_２（ハロ）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３から選択され；
   Ｘ⁻は、スルフェート；シトレート；アセテート；ジクロロアセテート；トリフルオロアセテート；オキサレート；クロライド、ブロマイド及びヨーダイドから選択されるハライド；ニトレート；ビスルフェート；ホスフェート；アシッドホスフェート；イソニコチネート；ラクテート；サリチレート；アシッドシトレート；タルトレート；オレエート；タンネート；パントテネート；ビタルトレート；アスコルベート；スクシネート；マレエート；ゲンチシネート；フマレート；グルコネート；グルコロネート；サッカレート；ホルメート；マンデレート；ホルメート；アルギネート；カルボキシレート；ベンゾエート；グルタメート；メタンスルホネート；エタンスルホネート；ベンゼンスルホネート；ｐ−トルエンスルホネート；及びパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））からなる群より選択される有機または無機アニオンであり；
   ｎはそれぞれ独立に、０、１、２、３、４、５、または６の整数から選択される]、ただし、以下の化合物を除く。
   
2. 前記化合物が、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^８基が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、およびシクロデシルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方が、−ＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−シクロプロピル、およびＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−シクロプロピルから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方が、−ＣＨ_２−シクロプロピルである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２である、請求項１または２に記載の化合物。
7. Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｒ^２が−ＣＨ_２−シクロプロピルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ独立に、−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^３およびＲ^４が−ＣＨ_３である、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^５が−ＯＨまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
11. ｎがそれぞれ独立に、１、２、および３から選択される、請求項１、２及び１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. 有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
13. 細胞におけるオピオイド受容体機能をインビトロで調節する方法であって、オピオイド受容体を発現することができる細胞を有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
14. 前記化合物が、
    （a）μオピオイド受容体機能を調節する、または
    （ｂ）κオピオイド受容体機能を調節する、または
    （ｃ）μオピオイド受容体においてアンタゴニストとしてかつκオピオイド受容体においてアゴニストとして二重活性を有する、請求項１３に記載の方法。
15. 前記化合物が、μオピオイド受容体においてアンタゴニストとして働く、請求項１４に記載の方法。
16. 前記化合物が、κオピオイド受容体においてアゴニストとして働く、請求項１４または１５に記載の方法。
17. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の有効量の化合物が入っている容器を含むキット。
18. 組成物を調製する方法であって、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその化合物の製剤的誘導体、および薬学的に許容される担体または添加剤を混合するステップを含む方法。
19. 式Ｉの化合物、またはその溶媒和物：
    ［式中、
    Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）_３、ＣＨ（ハロ）_２、ＣＨ_２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^７）_２からなる群から選択され、これらはそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されたＲ^８基で場合によっては置換されており、
    Ｒ ^１ およびＲ ^２ の少なくとも一方が、１個のＲ ^８ 基で置換されている−（Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ ）アルキルであり、Ｒ ^８ 基が、−（Ｃ _３ 〜Ｃ _１２ ）シクロアルキルであり；
    Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、
    （ａ）−Ｈ；または
    （ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニル、および−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニルから選択され；
    Ｒ^５は、
    （ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、および−ＣＨ_２（ハロ）
    （ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシから選択され、これらはそれぞれ、１、２、または３個の独立に選択されたＲ^８基で場合によっては置換されており；
    Ｒ^６は、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、および−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシから選択され；
    Ｒ^７はそれぞれ独立に、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、および−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルから選択され；
    Ｒ^８はそれぞれ独立に、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、ＣＨ_２（ハロ）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３から選択され；
    Ｘ⁻は、スルフェート；シトレート；アセテート；ジクロロアセテート；トリフルオロアセテート；オキサレート；クロライド、ブロマイド及びヨーダイドから選択されるハライド；ニトレート；ビスルフェート；ホスフェート；アシッドホスフェート；イソニコチネート；ラクテート；サリチレート；アシッドシトレート；タルトレート；オレエート；タンネート；パントテネート；ビタルトレート；アスコルベート；スクシネート；マレエート；ゲンチシネート；フマレート；グルコネート；グルコロネート；サッカレート；ホルメート；マンデレート；ホルメート；アルギネート；カルボキシレート；ベンゾエート；グルタメート；メタンスルホネート；エタンスルホネート；ベンゼンスルホネート；ｐ−トルエンスルホネート；及びパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））からなる群より選択される有機または無機アニオンであり；
    ｎはそれぞれ独立に、０、１、２、３、４、５、または６の整数から選択される］、ただし、以下の化合物を除く：
    の便秘の治療用医薬組成物の製造における使用。
20. 前記化合物が、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の形態である、請求項１９に記載の使用。
21. 前記便秘がμオピオイドアゴニスト療法によって引き起こされる、請求項１９または２０に記載の使用。