JP5406036B2 - 抗菌活性剤放出用物質貯蔵体 - Google Patents

Description

本発明は、人体や動物体の中で抗菌活性成分を分配するための物質貯蔵体（ｍａｔｅｒｉａｌ ｄｅｐｏｔ）に関する。

全ての外科的介入が創傷の微生物での汚染を引き起こす。治療医師または介護人が、例えば、滅菌手袋をせず、十分な消毒を行わない場合、このことが病原菌による汚染をもたらし、病原菌が創傷に住みつく。

抗生物質を周囲（例えば創傷部）に分配し、従って、感染を予防するかまたは感染と闘うことを意図している物質貯蔵体が、先の使用の開示で知られている。ゲンタマイシン−ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）チェーンが、一例として言及されている。これらは、更に、Ｓｅｐｔｏｐａｌ^{（登録商標）}チェーンとしても当業者に知られている。これらのＳｅｐｔｏｐａｌ^{（登録商標）}チェーンは、骨髄炎治療における治療標準になっており、更に感染予防にも使用されている。抗生物質ゲンタマイシンが注がれ、かつ、ワイヤーに固定されたアクリルグロビュール（ａｃｒｙｌ ｇｌｏｂｕｌｅｓ）は、抗生物質を継続的に分配することによって、その場で感染と闘うかまたは予防するように意図されている。

全身の抗生物質治療と比較して、Ｓｅｐｔｏｐａｌ^{（登録商標）}チェーンは、感染部位における高い活性成分濃度を達成しうる。微生物の破壊がバクテリアを取り囲む環境における抗生物質の存在に依存するだけでなく、抗生物質の局所濃度（抗生物質レベル）にも依存することが知られている。Ｓｅｐｔｏｐａｌ^{（登録商標）}チェーンを用いる治療は、しばしば、微生物学試験が抗生物質に対する「単純な」耐性を証明する場合にも有効である。なぜなら、細菌試験は、通常、静脈内治療の過程で達成可能な抗生物質濃度でのみ試験するからである。

しかしながら、最初に言及したタイプの抗生物質含有物質貯蔵体が使用される場合であっても、高レベル抗生物質を保証する充分な抗生物質が分配されないことがしばしばあることが知られている。望ましくない状況において、抗生物質が完全に出されると、抗生物質キャリアは、逆に、バクテリアが住みつく温床にもなりうる。

このことは、感染事象の強度に依存して、十分に高いレベルの抗生物質を維持するために異なる数の球体もしくはＳｅｐｔｏｐａｌ^{（登録商標）}チェーン、またはより大きな球体をインプラントすることによって妨げることが試みられている。しかしながら、複数の球体もしくはＳｅｐｔｏｐａｌ^{（登録商標）}チェーン、またはより大きな球体の創傷への挿入は、空間的限界によって制約される。いずれの場合も、手術の大きさの拡大が必要である。このことは、非常に不利である。なぜなら、患者がこの大きさによって更に悪影響を受けるからである。同様に、多数の球体またはＳｅｐｔｏｐａｌ^{（登録商標）}チェーンを使用する場合、取り扱いが複雑になる。なぜなら、それぞれの球体またはチェーンは、挿入され、治療の最後にエクスプラントされることが意図されているからである。

本発明の目的は、上記不利益を有さない最初に言及したタイプの物質貯蔵体をつくることである。

本発明は、請求項１に記載の特徴を有する物質貯蔵体によってこの目的を達成する。本発明の有利な態様は、従属請求項に開示されているとおりである。

請求項１によると、物質貯蔵体の表面であって、それを介して抗菌活性成分が人体または動物体に分配される物質貯蔵体の表面は、物質貯蔵体のエンベロープ（ｅｎｖｅｌｏｐｅ）よりも大きい。

エンベロープは、本体の周りにわたる閉曲面を描く。断面図において、エンベロープが一点において曲線族のそれぞれの曲線に触れることがあてはまる。一例として、底面半径ｒおよび球体の内部空間に延びる溝を有する球体のエンベロープを、底面半径に起因してわかる球体の表面積（４πｒ^２）によって求める。

本発明は、物質貯蔵体の表面を介して分配される抗菌活性成分の量がキャリア中の活性成分の含量に依存するかまたは活性成分を有するキャリア物質の配合量に依存すること、および、この含量またはキャリア物質による配合量が所定の上限の影響を受けやすいことがわかった。本発明は、同様に、キャリア物質からの抗生物質がキャリア物質の最上層のみから放出されることがわかった。エクスプラントされたＳｅｐｔｏｐａｌ^{（登録商標）}チェーンの検査中、抗生物質ゲンタマイシンがＰＭＭＡ球体の外側領域（これは厚さ数ミリメートルである。）のみから放出され、より深い層は変化しない抗生物質の割合を有することが証明された。更に、本発明は、物質貯蔵体の表面積の増加が単位時間あたりにより多くの抗生物質を放出することを可能にする、すなわち、高レベルの抗生物質を達成しうる、ことに気づいた。このことが抗生物質の投与不足を効果的に妨げることを可能にする。抗生物質の高い局所濃度は、影響を受けやすい微生物だけでなく、ある程度耐性のある微生物にも効果的な破壊をもたらす。

本発明は、同様に、本発明による物質貯蔵体が、それがインプラントされている領域における抗生物質の起こりうる局所過剰投与をもたらさないことがわかった。

物質貯蔵体から創傷部体液（ｗｏｕｎｄ ｆｌｕｉｄ）に分配された抗生物質が創傷部体液の運動（例えば、患者の位置の変化によるかまたは筋肉活動による。）によって創傷部体液に配分され、抗生物質レベル（これは患者に減らされる。）が調節されることがわかった。個々のケースで過剰投与が排除されない限り、または抗生物質の放出遅延が望ましい場合、分配される抗生物質の量の速度を調節することが好都合である。このことは、好適な割合の物質貯蔵体における抗生物質および／または物質貯蔵体に含まれる抗生物質の放出を遅らせる添加剤によって達成される。放出速度は、更に、様々な強度によって圧縮される、すなわち、例えば泡状デザインを有する、物質貯蔵体によっても制御される。

物質貯蔵体の表面積は、最も多様な表面構造、例えば、くぼみ（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｓ）、凹窩（ｈｏｌｌｏｗ ｒｅｃｅｓｓｅｓ）、ぎざぎざおよび突起、例えばチャネル、襞、スリット、ラメラ、コームおよびボア、を用いて増加されうる。チャネル、襞およびスリットは、物質貯蔵体中、またはその表面を、好ましくは長手方向に走る。

有利には、表面構造はその場の組織にダメージを与えず、炎症を起こさず、悪影響を及ぼさない。従って、物質貯蔵体は、有利には鋭いエッジを有さない。このことは、更に、物質貯蔵体チェーンを取り除く場合にも有利である（以下により詳細に記述する。）。なぜなら、チェーンを取り出す時に、組織、神経および脈管へのダメージ、および二次出血が可能な限り避けられるからである。好都合には、表面構造、特にチャネル、襞およびスリットは、少なくとも部分的に、意図される除去方向に沿って走る。請求項９〜１１に記載の技術的に発展した形態で使用されるＳｅｐｔｏｐａｌ^{（登録商標）}チェーンの場合、除去方向は、例えば、チェーンにおける引張力の方向によって規定されている。意図される引張力の方向に対して平行の本発明によるチャネル、襞およびスリットの配置は、創傷から取り出される場合にチェーンのスムーズな滑りを支持する。

表面構造の深さまたは高さは、有利には、一方では、物質貯蔵体のインプラントもしくはエクスプラント中、または後者の再配置中にキャリア物質の剛性が悪影響を及ぼさず、例えば、キャリア物質の望ましくない断絶が防止され、他方では、物質貯蔵体の隣接構造間の物質厚が十分厚く、活性成分であって、できるだけ効果的である活性成分がキャリア物質から創傷に分配されるように、選択される。従って、一例として、ラメラ、すなわち長いシートまたはブレード、が、特に表面が互いに平行またはほぼ並行なグループで配置され、互いに接続される場合、非常に大きな表面積および物質消費に関して測定される安定性を有する。キャリア物質ＰＭＭＡがエンベロープ領域（これは厚さ数ミリメートルである。）から創傷にインプラントされた後に抗生物質ゲンタマイシンがキャリア材料ＰＭＭＡのみから放出されることを考慮に入れると、物質貯蔵体の近接構造間の物質厚は、好ましくはわずか数ミリメートル、好ましくは５ｍｍ以下、より好ましくは３ｍｍ以下、特に好ましくは１〜３ｍｍであるべきである。

本発明による物質貯蔵体の構造化は、エンベロープと比較して物質貯蔵体の表面積を少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍または数倍（少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１〜１００倍、１００〜２００倍、２００〜３００倍、３００〜４００倍、４００〜５００倍、５００〜６００倍、６００〜７００倍、７００〜８００倍、８００〜９００倍または９００〜１０００倍）増加させる。

有利には、抗菌作用を有する物質は、抗生物質であり、ゲンタマイシンまたは殺菌剤が特に有利である。ゲンタマイシンの代わりに、またはゲンタマイシンと組み合わせて、別の抗生物質、例えばバンボマイシン（ｖａｎｖｏｍｙｃｉｎ）および／またはクリンダマイシン、を使用することも更に可能である。

殺菌作用を有する物質は、再吸収性キャリア物質（例えばポリグリコリド−ラクチドまたはコラーゲン）または非再吸収性物質（例えばＰＭＭＡ）に封入されうる。好ましくは、この物質貯蔵体は、少なくとも部分的に、その表面に開気孔を有する。これらの開気孔は、抗菌活性成分の創傷への簡易な分配を可能にする。

エンベロープによって形成される物質貯蔵体の基本的な幾何学的形態は、好ましくは、円柱、球体、錐体およびこれらの基本形態の組み合わせ、例えば涙の滴形（ｔｅａｒｄｒｏｐ ｓｈａｐｅ）、からなる群から選択される形態である。原則として、患者に穏やかに物質貯蔵体を人体インプラントすることおよび／またはエクスプラントすることを可能にする全ての基本的な形態が好ましい。「穏やかに」は、特に、物質貯蔵体のインプラントおよび／またはエクスプラントに関する創傷の切開ができるだけ小さく保持され、同時にそれにもかかわらず容易な除去を保証することを意味する。

更に、本発明の目的は、チェーン要素として本発明による物質貯蔵体を少なくとも二つ有する物質貯蔵体チェーンを含む。これらのチェーン要素は、中央のワイヤー上に配置されうる。これらのチェーン要素は、例えば、先行技術で知られているＳｅｐｔｏｐａｌ^{（登録商標）}チェーンに類似の球状の基本形態またはローラーの形態（例えば中実（ｓｏｌｉｄ）円柱の形態）を有しうる。隣接チェーン要素は、更に、互いに対応する表面を有しうる。これらの表面は、例えば、凹凸デザインである。このことは、隣接チェーン要素間の距離が小さくてもチェーンをインプラントすること、必要であれば（再）配置することまたは除去することを容易にするチェーン要素の連結した動きの可能性を提供する。そのような形態のチェーンは、フレキシブルであり、創傷の局所的条件に調和しうるので有利である。

以下のテキストにおいて、添付の図面を参照して本発明を有利な態様に基づいて記述する。

図１は、溝を備える本発明による球状物質貯蔵体を示す。 図２は、球体を備える物質貯蔵体チェーンを示す。 図３は、凸面／凹面接触面デザインを有するローラーの形態の複数の物質貯蔵体の物質貯蔵体チェーンを示す。

図１は、平行溝２を有する球状物質貯蔵体１を示す。物質貯蔵体１は、抗菌活性成分を含み、後者を開気孔を有する表面を介して人体または動物体（示されていない。）に分配する。

図２は、図１に記載の物質貯蔵体球体１を複数有し、それらが中央のワイヤー３上に固定されている物質貯蔵体チェーン４を示す。物質貯蔵体１、５は、溝２を有し、これらは互いに平行に、かつ、矢印Ａによる引張力の方向に配置されている。

図３は、中央ワイヤー３上に固定された複数のローラー型物質貯蔵体６を有する別の物質貯蔵体チェーン４を示す。これらのローラー型物質貯蔵体６は、円柱の場合に常套である対向平面の代わりに、互いに対応する凹凸面を有する。このことは、隣接チェーン要素６間の距離が小さくても、チェーン要素の連結運動を可能にする。

Claims (7)

1. 表面を介して人体または動物の体に抗菌活性成分を分配するための少なくとも二つの物質貯蔵体（１、５、６）を有する物質貯蔵体チェーンであって、抗菌活性成分を人体または動物の体に分配する物質貯蔵体（１、５、６）の表面がチェーンの長手方向に延びる溝（２）を有することを特徴とする、物質貯蔵体チェーン。
2. 該抗菌活性成分が体によって再吸収されることが意図されているキャリア物質および／または体によって再吸収されることが意図されていないキャリア物質に封入されていることを特徴とする、請求項１に記載の物質貯蔵体チェーン。
3. 該物質貯蔵体（１、５、６）の隣接溝（２）間の厚さが５ｍｍ以下であることを特徴とする、請求項１または２のいずれか一項に記載の物質貯蔵体チェーン。
4. 該物質貯蔵体（１、５、６）が、その表面に少なくとも部分的に、開気孔を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の物質貯蔵体チェーン。
5. 該物質貯蔵体（１、５、６）の基本幾何学的形態が、円柱、球体、錐体およびこれらの基本形態の組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の物質貯蔵体チェーン。
6. 隣接物質貯蔵体チェーン要素（６）の対向面同士が少なくとも部分的に対応する形態を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の物質貯蔵体チェーン。
7. 該隣接物質貯蔵体チェーン要素（６）の該対向面同士が凹凸デザインを有することを特徴とする、請求項６に記載の物質貯蔵体チェーン。

Images