JP5370716B2 - Method for preventing deformation of container filled with sodium bicarbonate-containing aqueous preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した容器の変形防止方法に関する。より詳細には、高濃度の炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填したプラスチック容器に観察される容器の変形を防止する方法、並びに当該炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した包装体に関する。 The present invention relates to a method for preventing deformation of a container filled with a sodium bicarbonate-containing aqueous preparation. More specifically, the present invention relates to a method for preventing deformation of a container observed in a plastic container filled with a high concentration sodium bicarbonate-containing aqueous preparation, and a package filled with the sodium bicarbonate-containing aqueous preparation.
従来から、慢性腎不全患者においては人工腎臓透析治療が行われている。すなわち、慢性腎不全患者が受ける人工腎臓透析治療における血液浄化療法として血液透析(HD)があり、透析型人工腎臓に人体から送入する血液と電解質及び糖を含有する水溶液を添加希釈した灌流液を流入させ、半透膜を隔てて血液と灌流液の濃度差を推進力とした拡散現象により血液側より透析側へ溶質を移動させ、透析排液を排出口より排出せしめると共に該血液中に含有する尿素、クレアチニン等の尿毒症物質を除去し、流出口より清浄な血液のみを体内に返還しているものである。 Conventionally, artificial kidney dialysis treatment has been performed in patients with chronic renal failure. That is, there is hemodialysis (HD) as a blood purification therapy in an artificial kidney dialysis treatment that is received by a patient with chronic renal failure, and a perfusate obtained by adding and diluting an aqueous solution containing blood, electrolyte, and sugar to be delivered from a human body to a dialysis artificial kidney. The solute is moved from the blood side to the dialysis side by a diffusion phenomenon with the concentration difference between blood and perfusate as a driving force across the semipermeable membrane, and the dialysis drainage is discharged from the discharge port and into the blood. It removes uremic substances such as urea and creatinine, and returns only clean blood from the outlet to the body.
この血液透析用灌流液を調製する人工腎臓透析用製剤として、従来から、各種電解質成分、pH調整剤及び/又はブドウ糖を含有するいわゆる「A剤」と、アルカリ化剤としての高濃度の重炭酸イオンを含有する炭酸水素ナトリウム水溶液からなるいわゆる「B剤」とがセットになっており、実際の使用に当たっては、「B剤」を水にて希釈し、所定の重炭酸イオン濃度として調製し、その希釈液に対して「A剤」を加え、灌流液として150〜300Lが使用されている。 Conventionally, as a preparation for artificial kidney dialysis for preparing this perfusion solution for hemodialysis, so-called “agent A” containing various electrolyte components, pH adjusting agents and / or glucose, and high-concentration bicarbonate as an alkalizing agent. A so-called “agent B” consisting of an aqueous sodium bicarbonate solution containing ions is set, and in actual use, “agent B” is diluted with water to prepare a predetermined bicarbonate ion concentration, “Agent A” is added to the diluted solution, and 150 to 300 L is used as a perfusate.
透析用製剤構成する「A剤」及び「B剤」として、それぞれの成分を個別に充填したものを人工腎臓透析用製剤としてセットで提供する理由は、電解質成分である例えばカルシウムイオン或いはマグネシウムイオンがアルカリ化剤の重炭酸イオンと反応して、不溶性化合物である炭酸金属塩を生成するためであり、用時、希釈・混合後、人工腎臓用透析液として調製される。 As the “A agent” and “B agent” constituting the preparation for dialysis, the reason why the individual components are individually packed as a preparation for artificial kidney dialysis is that the electrolyte component such as calcium ion or magnesium ion is provided. This is because it reacts with the bicarbonate ion of the alkalizing agent to produce a metal carbonate salt which is an insoluble compound, and is prepared as a dialysate for artificial kidney after use, after dilution and mixing.
ところでアルカリ剤としての「B剤」に含有される炭酸水素ナトリウムは、具体的には11.5L中に670〜940gの炭酸水素ナトリウムを溶解した高濃度(約7〜9w/v%)の炭酸水素ナトリウム水溶液であり、通常では考えられない高濃度の製剤である。この高濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液を充填する容器としては、滅菌処理を必要とすることから、従来ではガラス容器が使用されていた。その理由は、炭酸水素ナトリウム含有水溶液の包装体を滅菌する際には、溶液中に溶融していた炭酸ガスが加熱による温度上昇に伴って水溶液中から放出されて、包装容器のヘッドスペースに溜まり、該包装容器の内圧を増大させるので、該包装体用容器としてプラスチック容器を使用すると、該包装体の増大した内圧によってプラスチック容器が変形してしまうためであった。 By the way, the sodium hydrogen carbonate contained in the “B agent” as the alkali agent is specifically a high concentration (about 7 to 9 w / v%) of carbonic acid obtained by dissolving 670 to 940 g of sodium hydrogen carbonate in 11.5 L. It is an aqueous solution of sodium hydride, and is a highly concentrated preparation that is not normally considered. Conventionally, a glass container has been used as a container filled with this high-concentration sodium bicarbonate aqueous solution because it requires sterilization. The reason for this is that when sterilizing a package of an aqueous solution containing sodium bicarbonate, carbon dioxide gas melted in the solution is released from the aqueous solution as the temperature rises due to heating and accumulates in the head space of the packaging container. Since the internal pressure of the packaging container is increased, when a plastic container is used as the packaging container, the plastic container is deformed by the increased internal pressure of the packaging body.
このプラスチック容器の変形は、滅菌工程においてみられることばかりでなく、製剤を調製後の貯蔵工程においても認められるものである。
しかしながら、ガラス製容器は破損し易いこと、また、重いといった欠点があり、さらに、容器としてガラス容器を使用すると、炭酸水素ナトリウムによってガラスが腐食され、溶液中にフレークが生じ、炭酸水素ナトリウムの効能が劣化するといった欠点がある。
そのため、現在ではプラスチック容器に高濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液を充填する方法が採用されており、プラスチック容器の変形に対する防止対策も種々とられている(例えば、特許文献1)が、これまでに効果的な方策がないのが現状である。
However, glass containers have the disadvantages of being easily damaged and heavy. Furthermore, when a glass container is used as a container, the glass is corroded by sodium bicarbonate, flakes are formed in the solution, and the effectiveness of sodium bicarbonate is reduced. Has the disadvantage of deteriorating.
Therefore, currently, a method of filling a plastic container with a high-concentration sodium hydrogen carbonate aqueous solution has been adopted, and various measures for preventing the plastic container from being deformed (for example, Patent Document 1) have been effective. The current situation is that there is no specific measure.
したがって、本発明の目的は、人工腎臓用透析液製剤を構成する「B剤」としての炭酸水素ナトリウム含有水性製剤について、かかる炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した容器の変形防止方法を提供すること、並びに当該炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した包装体を提供することを課題とする。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for preventing deformation of a sodium hydrogen carbonate-containing aqueous preparation as a “B agent” constituting an artificial kidney dialysate preparation, in a container filled with such a sodium hydrogen carbonate-containing aqueous preparation. The present invention also provides a package filled with the sodium bicarbonate-containing aqueous preparation.
かかる課題を解決するために、本発明者は種々検討を行い、プラスチック容器内に炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を、ヘッドスペースを設けて充填した場合に、充填後の水溶液中からヘッドスペース内に放出される炭酸ガスにより膨張するヘッドスペースの容量と、ヘッドスペース中での炭酸ガス濃度を、水溶液中に溶解している炭酸ガス濃度と平衡状態に維持するよう工夫すれば、プラスチック容器の変形が防止しうることを新規に見出し、本発明を完成させるに至った。 In order to solve such a problem, the present inventor has made various studies, and when a sodium bicarbonate-containing aqueous preparation is filled in a plastic container with a headspace, it is released from the aqueous solution after filling into the headspace. The plastic container can be prevented from being deformed by devising to keep the volume of the head space that is expanded by the generated carbon dioxide and the concentration of carbon dioxide in the head space in equilibrium with the concentration of carbon dioxide dissolved in the aqueous solution. The inventors have found that this is possible and have completed the present invention.
而して、上記の課題を解決するための本発明は、その基本的態様として、プラスチック容器内にヘッドスペースを設けて炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填し、当該ヘッドスペース内の空気を一定量排気して密封したことを特徴とする炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した容器の変形防止方法である。 Thus, as a basic aspect of the present invention for solving the above-described problems, a head space is provided in a plastic container and a sodium bicarbonate-containing aqueous preparation is filled, and a certain amount of air in the head space is filled. A method for preventing deformation of a container filled with a sodium hydrogencarbonate-containing aqueous preparation characterized by being evacuated and sealed.
より詳細には、本発明は炭酸水素ナトリウムの含有量が5〜9w/v%である高濃度の炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した容器について上記の変形防止方法である。 In more detail, this invention is said deformation | transformation prevention method about the container filled with the high concentration sodium hydrogencarbonate containing aqueous formulation whose content of sodium hydrogencarbonate is 5-9 w / v%.
更に具体的には、かかる変形防止方法として、プラスチック容器内にヘッドスペースを設けて炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填し、当該ヘッドスペース内の空気を、20〜40%排気することにより行う、上記の炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した容器の変形防止方法である。 More specifically, as the deformation preventing method, a head space is provided in a plastic container and filled with a sodium bicarbonate-containing aqueous preparation, and the air in the head space is exhausted by 20 to 40%. This is a method for preventing deformation of a container filled with a sodium bicarbonate-containing aqueous preparation.
本発明は、また別の態様として、プラスチック容器内にヘッドスペースを設けて炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填し、ヘッドスペース内の空気を一定量排気して密封したことを特徴とする、ヘッドスペース内の炭酸ガス濃度及び炭酸水素ナトリウム含有水性製剤中の炭酸ガス濃度を平衡状態にさせる方法であり、更には、かくして充填された炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した包装体である。 According to another aspect of the present invention, a head space is characterized in that a plastic container is provided with a head space, which is filled with an aqueous preparation containing sodium hydrogen carbonate, and a certain amount of air in the head space is exhausted and sealed. This is a method of bringing the carbon dioxide concentration in the aqueous solution and the carbon dioxide concentration in the sodium hydrogencarbonate-containing aqueous preparation into an equilibrium state, and further, a package body filled with the sodium hydrogencarbonate-containing aqueous preparation thus filled.
より詳細には、ヘッドスペース内の空気を、20〜40%排気することを特徴とする上記のヘッドスペース内の炭酸ガス濃度及び炭酸水素ナトリウム含有水性製剤中の炭酸ガス濃度を平衡状態にさせる方法であり、また。充填された炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した包装体である。 In more detail, the air in the head space is exhausted by 20 to 40%, and the carbon dioxide concentration in the head space and the carbon dioxide concentration in the sodium hydrogen carbonate-containing aqueous preparation are balanced. And also. It is the package body filled with the filled sodium hydrogencarbonate containing aqueous preparation.
本発明方法により、簡便な方法で高濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液を充填したプラスチック容器の変形を防止することができる。
特に本発明が提供する炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した容器の変形防止方法は、単に、プラスチック容器に炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した後、ヘッドスペース(空間部)の空気を強制的に排気し、密封するといった簡便な手段で行うことができ、生産性の向上を確保しうるものである。
By the method of the present invention, it is possible to prevent deformation of a plastic container filled with a high-concentration sodium hydrogen carbonate aqueous solution by a simple method.
In particular, the present invention provides a method for preventing deformation of a container filled with a sodium hydrogencarbonate-containing aqueous preparation, simply by forcing the air in the headspace (space) after filling the plastic container with the sodium bicarbonate-containing aqueous preparation. It can be performed by simple means such as exhausting and sealing, and improvement in productivity can be ensured.
本発明の簡便な方法により、炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した容器の変形を防止し得ることから、具体的には以下の利点を有することとなる。
(1)透析用製剤を構成する「A剤」及び「B剤」をセットとして段ボール箱に封入して人工腎臓透析用製剤として提供されるが、「B剤」の容器の変形が防止されることから段ボール箱内における「A剤」との結束状態が保たれ、その結果、段ボールが変形することなく、荷崩れが生ずることがない。
(2)また、段ボール箱の変形も防止されることから、製品の積みにくさも回避され、特に製品の搬送時に使用するパレット段積み強度が低下する問題点を回避することができ、作業性が一段と向上する利点を有する。
(3)段ボール箱内にセットで封入されている「A剤」及び「B剤」をスムースに取り出すことができる。従来は、「B剤」の容器の膨張により段ボール箱からの取り出しにかなりの力を必要としたが、変形がないことから極めてスムースに取り出しすることができる利点を有する。
(4)また更に、容器膨張によるキャップからの液漏れを回避することができ、不良品の発生を防止することができる。
(5)また、容器のすわりが悪くなる点を回避し、製品として外形の変形を防止することができる利点を有している。
Since the deformation | transformation of the container filled with the sodium hydrogencarbonate containing aqueous formulation can be prevented with the simple method of this invention, it will have the following advantages specifically.
(1) “A agent” and “B agent” constituting the dialysis preparation are enclosed in a cardboard box as a set and provided as an artificial kidney dialysis preparation, but deformation of the “B agent” container is prevented. For this reason, the bundled state with the “agent A” in the cardboard box is maintained, and as a result, the cardboard is not deformed and load collapse does not occur.
(2) Since the deformation of the cardboard box is also prevented, it is possible to avoid the difficulty in stacking products, and in particular, it is possible to avoid the problem that the pallet stacking strength used when transporting products is reduced, and the workability is reduced. Has the advantage of further improvement.
(3) “Agent A” and “Agent B” enclosed in a set in a cardboard box can be taken out smoothly. Conventionally, a considerable amount of force is required for taking out the “agent B” from the cardboard box due to the expansion of the container, but since there is no deformation, there is an advantage that it can be taken out very smoothly.
(4) Furthermore, liquid leakage from the cap due to container expansion can be avoided, and generation of defective products can be prevented.
(5) Moreover, it has the advantage that it avoids the point that the sitting of a container worsens and a deformation | transformation of an external shape can be prevented as a product.
本発明は、上記したように、その基本は、プラスチック容器内にヘッドスペースを設けて炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填し、当該ヘッドスペース内の空気を一定量排気して密封したことを特徴とする炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した容器の変形防止方法である。 As described above, the present invention is basically characterized in that a plastic container is provided with a head space, which is filled with a sodium hydrogen carbonate-containing aqueous preparation, and a certain amount of air in the head space is exhausted and sealed. This is a method for preventing deformation of a container filled with a sodium bicarbonate-containing aqueous preparation.
本発明にいう炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填するプラスチック容器としては、従来から透析用製剤構成する「B剤」を充填するのに使用されているプラスチック容器が挙げられ、例えば、ポリエチレン(PE)製、ポリプロピレン(PP)製、エチレン酢酸ビニル共重合体(EVA)製、ポリ塩化ビニル(PVC)製、環状ポリオレフィン(COC)製のものや、これらを適当な比率で配合或いはラミネートしたものが例示できる。
なお、このプラスチック容器にあってはガスバリヤー性であることが好ましい。
Examples of the plastic container filled with the sodium hydrogencarbonate-containing aqueous preparation according to the present invention include plastic containers conventionally used for filling the “B agent” constituting the preparation for dialysis. For example, polyethylene (PE) , Polypropylene (PP), ethylene vinyl acetate copolymer (EVA), polyvinyl chloride (PVC), cyclic polyolefin (COC), and those blended or laminated at an appropriate ratio. it can.
The plastic container is preferably gas barrier.
本発明でプラスチック容器に充填する炭酸水素ナトリウム含有水性製剤は、人工腎臓用透析液製剤における、いわゆる「B剤」としての製剤である。
上記したように、人工腎臓用透析液製剤は、各種電解質成分、pH調整剤及び/又はブドウ糖を含有するいわゆる「A剤」と、アルカリ化剤としての高濃度の重炭酸イオンを含有する炭酸水素ナトリウム水溶液からなるいわゆる「B剤」とから構成されており、本発明ではこの「B剤」についての容器変形防止手段を提供するものである。
The aqueous sodium bicarbonate-containing preparation filled in the plastic container according to the present invention is a preparation as a so-called “agent B” in the dialysate preparation for artificial kidney.
As described above, the dialysate preparation for artificial kidney is a hydrogen carbonate containing a so-called “agent A” containing various electrolyte components, a pH adjuster and / or glucose, and a high concentration bicarbonate ion as an alkalizing agent. It is comprised from what is called a "B agent" which consists of sodium aqueous solution, and this invention provides the container deformation | transformation prevention means about this "B agent".
一般的に人工腎臓用透析製剤にあって、調製された灌流液として、各成分の配合量は、適切な濃度に希釈、混合した場合に、透析液として、下記の濃度であることが好ましい。 Generally in dialysis preparations for artificial kidneys, the amount of each component in the prepared perfusate is preferably the following concentration as a dialysis solution when diluted and mixed to an appropriate concentration.
ナトリウムイオン 120〜150mEq/L、
カリウムイオン 0〜5mEq/L、
カルシウムイオン 0〜5mEq/L、
マグネシウムイオン 0〜2mEq/L、
塩素イオン 55〜135mEq/L、
重炭酸イオン 20〜45mEq/L、
クエン酸イオン 0.02〜5mEq/L、
ブドウ糖 0〜3.0g/L
Sodium ion 120-150 mEq / L,
Potassium ion 0-5 mEq / L,
Calcium ion 0-5 mEq / L,
Magnesium ion 0-2 mEq / L,
Chloride ion 55-135 mEq / L,
Bicarbonate ion 20-45 mEq / L,
Citrate ion 0.02-5 mEq / L,
Glucose 0-3.0 g / L
したがって、より具体的な処方例としては、例えば、以下の処方例を挙げることができる。 Therefore, as a more specific prescription example, the following prescription examples can be given, for example.
上記の例は、具体的な例であって、例えば、この「B剤」1容量に対して水を26容量加えて希釈して、希釈液34容量に対して「A剤」を1容量加え、通常、灌流液として150〜300Lが使用されることとなっている。 The above example is a specific example. For example, 26 volumes of water are added to 1 volume of the “B agent” and diluted, and 1 volume of “A agent” is added to 34 volumes of the diluted solution. Usually, 150 to 300 L is to be used as the perfusate.
なお、上記した具体的処方は、あくまで好ましく使用されている処方であり、調製された灌流液として、各成分の配合量は、適切な濃度に希釈、混合した場合に、透析液として、上記した濃度であればよい。 In addition, the above-mentioned specific prescription is a prescription preferably used to the last, and as the prepared perfusate, the compounding amount of each component is the above-described dialysate when diluted to an appropriate concentration and mixed. Any concentration is acceptable.
本発明にあっては、上記した透析用製剤を構成する「B剤」についてのプラスチック容器の変形防止であるが、このB剤は、その製剤としては、具体的には炭酸水素ナトリウムの濃度が約5〜9w/v%、好ましくは7〜8w/v%(約1,000mEq/L)と、通常では考えられない高濃度の水性製剤である。
このような高濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液は、濃度に比例して、炭酸ガス分圧、すなわち、溶液に接する空間スペース(ヘッドスペース)中の炭酸ガス濃度が高くなってくる。
In the present invention, the plastic container is prevented from being deformed with respect to the “B agent” constituting the above-mentioned dialysis preparation, and this B agent specifically has a sodium bicarbonate concentration as the preparation. About 5 to 9 w / v%, preferably 7 to 8 w / v% (about 1,000 mEq / L), it is a high concentration aqueous preparation which is not usually considered.
In such a high concentration sodium hydrogen carbonate aqueous solution, the carbon dioxide partial pressure, that is, the carbon dioxide concentration in the space (head space) in contact with the solution increases in proportion to the concentration.
すなわち、炭酸水素ナトリウム水溶液を密閉系の容器に空間部を設けて充填すると、炭酸水素ナトリウム水溶液は、弱酸性〜中性域(pH4〜8)の溶液中では重炭酸イオンと炭酸(溶解状態の炭酸ガス)の平衡状態にあり、炭酸ガスが液外に放出され、放出された炭酸ガスにより容器が膨張変形する。 That is, when a sodium bicarbonate aqueous solution is filled in a sealed container with a space, the sodium hydrogen carbonate aqueous solution is mixed with bicarbonate ions and carbonic acid (dissolved state) in a weakly acidic to neutral (pH 4 to 8) solution. The carbon dioxide gas is in an equilibrium state, the carbon dioxide gas is released out of the liquid, and the container is expanded and deformed by the released carbon dioxide gas.
具体的には、薬液中の炭酸水素ナトリウムは、解離を起こして二酸化炭素を発生し、その一部が空間部に移行する。すなわち、密閉系では次の平衡関係が成り立っている。 Specifically, sodium hydrogen carbonate in the chemical solution is dissociated to generate carbon dioxide, and a part thereof moves to the space. That is, the following equilibrium relationship is established in a closed system.
すなわち、放出された炭酸ガス分圧、すなわち空間部中の炭酸ガス濃度が、薬液中の炭酸の間で上記の平衡状態に達した場合には、炭酸ガスの放出は行われず、それ以上の容器の変形は生じなくなる。 That is, when the released carbon dioxide partial pressure, that is, the concentration of carbon dioxide in the space reaches the above equilibrium state between the carbon dioxide in the chemical solution, the carbon dioxide is not released, and no more containers No deformation occurs.
本発明者の検討によれば、上記のような高濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液の場合には、炭酸ガス濃度(炭酸ガス分圧)は約40%程度になることが判明した。
したがって、この炭酸ガス分圧に相当する分を、プラスチック容器のヘッドスペースから排気してやれば、ヘッドスペースに放出された炭酸ガスにより容器の膨張は認められるものの、その膨張は平衡状態に達した炭酸ガス分圧により排気した量に止まるものであって、それ以上の容器の膨張(変形)が生じないこととなる。
According to the study by the present inventor, it has been found that the carbon dioxide gas concentration (carbon dioxide partial pressure) is about 40% in the case of the high concentration sodium hydrogen carbonate aqueous solution as described above.
Therefore, if the amount corresponding to this carbon dioxide partial pressure is exhausted from the head space of the plastic container, the expansion of the container is recognized by the carbon dioxide released into the head space, but the expansion has reached the equilibrium state. The amount of exhausted gas is limited by the partial pressure, and no further expansion (deformation) of the container occurs.
これらの点を、実施例に代え、本発明者が検討した試験結果に基づいて、以下に記載していく。
検討例1:高濃度の炭酸水素ナトリウム水性製剤を充填後、プラスチック容器のヘッドスペースを排気して密封した場合の容器膨張の検討
(1)ヘッドスペースの排気効果の確認
検討に供した高濃度炭酸水素ナトリウム含有水性製剤として、上記表1に記載する透析製剤1の「B」剤を用いた。すなわち、11.5L中に炭酸水素ナトリウムを672g含有する水性製剤である。
この水性製剤(11.5L)をプラスチック容器(PE製)に充填し、ヘッドスペース(約1.0L)に空気を吹き込み、炭酸ガスを含まない状態に置換し、密封する(施栓する)際に、ヘッドスペースの空気量を半分(0.5L)排気して施栓したもの(排気品)と、そのまま排気せずに施栓したもの(通常品)を調製した。
それぞれの調製品(排気品及び通常品)を通常の室温下に放置し、2日後に容器の胴幅の膨れ、容器内圧及び炭酸ガス濃度を測定した。
なお、水性製剤11.5Lをプラスチック容器に充填した場合のヘッドスペース(容器内の空気量)は、約1.0Lであり、ヘッドスペースに放出される炭酸ガス濃度は、少なくとも50%弱で平衡状態に達するものと仮定し、ヘッドスペースからの排気量を半量(0.5L)とし、排気方法は、容器胴部の両側を手で押さえてへこませて排気した。
その結果を、下記表2にまとめて示した。
These points are described below based on the test results examined by the present inventors instead of the examples.
Examination Example 1 : Examination of container expansion when the headspace of a plastic container is evacuated and sealed after filling with a high concentration sodium bicarbonate aqueous preparation
(1) The “B” agent of dialysis preparation 1 described in Table 1 above was used as an aqueous preparation containing high-concentration sodium hydrogen carbonate, which was used for confirming the exhaust effect of the headspace . That is, it is an aqueous preparation containing 672 g of sodium bicarbonate in 11.5 L.
When this aqueous preparation (11.5 L) is filled into a plastic container (made of PE), air is blown into the head space (about 1.0 L), the state is replaced with carbon dioxide-free condition, and sealed (plugged). The headspace air volume was exhausted by half (0.5 L) and plugged (exhaust product), and the plugged without exhausting as it was (normal product).
Each preparation (exhaust product and normal product) was allowed to stand at normal room temperature, and after 2 days, the expansion of the body width of the container, the internal pressure of the container, and the carbon dioxide concentration were measured.
In addition, the head space (the amount of air in the container) when filling the plastic container with 11.5 L of the aqueous preparation is about 1.0 L, and the concentration of carbon dioxide released to the head space is at least less than 50% and balanced. Assuming that it reaches the state, the exhaust amount from the head space was reduced to half (0.5 L), and the exhaust method was to evacuate by holding both sides of the container body by hand and denting it.
The results are summarized in Table 2 below.
(2)胴幅、容器内圧及び炭酸ガス濃度の経時的変化の検討
上記1と同様の「B剤」を用い、プラスチック容器に充填した後、ヘッドスペースの排気を行わない通常品と、ヘッドスペースから正確に500mLの空気を抜いて施栓した排気品を調製した。なお、ヘッドスペースからの排気は注射筒を用いて正確に500mLの排気を行った。
充填直後から2日後までの容器の胴幅、容器内圧及び炭酸ガス濃度の推移を、経時的に測定した。
その結果を、下記表3にまとめて示した。
(2) Examination of changes over time in trunk width, container internal pressure and carbon dioxide concentration Using the same “B agent” as in 1 above, after filling the plastic container, the normal product which does not exhaust the headspace, and the headspace An exhaust product was prepared by removing 500 mL of air accurately and plugging it. Exhaust from the head space was exactly 500 mL using an injection cylinder.
Changes in the body width, the container internal pressure, and the carbon dioxide concentration of the container from immediately after filling to 2 days later were measured over time.
The results are summarized in Table 3 below.
(3)炭酸水素ナトリウム含有溶液の濃度に対するヘッドスペース内炭酸ガス濃度の検討
炭酸水素ナトリウム含有溶液の炭酸水素ナトリウム濃度と、充填時におけるヘッドスペース内の炭酸ガス濃度の関係を検討した。
炭酸水素ナトリウム濃度が異なる2種類の炭酸水素ナトリウム含有溶液(炭酸水素ナトリウム濃度として、29g/500mL及び41g/500mLの2種類)をプラスチック容器に充填し、それぞれ温度の異なる条件下(5、25、30及び40℃温度下)に保存し、3日間保存後(気液平衡時)のヘッドスペース内の炭酸ガス濃度を測定した。
検討は、それぞれの炭酸水素ナトリウム含有溶液を500mLプラスチック容器に充填後、キャップを溶着後、注射筒にて容器内の空気を全て抜き、改めて空気100mLを正確に注入し、各条件下に保存した。
なお、炭酸水素ナトリウム濃度としての41g/500mL炭酸水素ナトリウム含有溶液は、ほぼ飽和濃度に近い濃度であり、29g/500mL500mL炭酸水素ナトリウム含有溶液ともに、実際の「B剤」の濃度に類するものである。
その結果を、下記表4に示した。
(3) Examination of carbon dioxide gas concentration in the headspace with respect to the concentration of the sodium hydrogencarbonate-containing solution The relationship between the sodium hydrogencarbonate concentration in the sodium hydrogencarbonate-containing solution and the carbon dioxide gas concentration in the headspace during filling was examined.
Two kinds of sodium hydrogen carbonate-containing solutions having different sodium hydrogen carbonate concentrations (two kinds of sodium hydrogen carbonate concentrations of 29 g / 500 mL and 41 g / 500 mL) are filled in a plastic container, respectively, under different temperature conditions (5, 25, The carbon dioxide concentration in the head space was measured after storage for 3 days (at the time of vapor-liquid equilibrium).
In the examination, after filling each sodium hydrogen carbonate-containing solution into a 500 mL plastic container, welding the cap, all the air in the container was drained with a syringe, 100 mL of air was correctly injected again, and stored under each condition. .
The 41 g / 500 mL sodium hydrogen carbonate-containing solution as the sodium hydrogen carbonate concentration is a concentration close to the saturation concentration, and both the 29 g / 500 mL 500 mL sodium hydrogen carbonate-containing solution are similar to the actual “B agent” concentration. .
The results are shown in Table 4 below.
以上の検討結果から、以下の点が判明した。
(1)高濃度の炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した直後のヘッドスペースの炭酸ガス濃度は僅かであるが、その後ヘッドスペースの炭酸ガス濃度は徐々に上昇し、半日程度でほぼ平衡状態に達する。
(2)平衡状態に達した時のヘッドスペースの炭酸ガス濃度は、保存温度条件下により異なるが、通常の流通条件下を考慮した場合、約40%弱となり、放出された炭酸ガスによりヘッドスペースは1.5倍の容量に増大する。
(3)ヘッドスペースの空気を半分程度排気することで、容器の膨張(変形)が防止できる。
From the above examination results, the following points were found.
(1) The carbon dioxide gas concentration in the headspace immediately after filling with the high concentration sodium bicarbonate-containing aqueous preparation is slight, but then the carbon dioxide concentration in the headspace gradually increases and reaches an almost equilibrium state in about half a day. .
(2) The carbon dioxide gas concentration in the headspace when reaching an equilibrium state varies depending on the storage temperature conditions, but when considering the normal distribution conditions, it is less than about 40%, and the headspace is caused by the released carbon dioxide gas. Increases to 1.5 times the capacity.
(3) By exhausting about half of the air in the head space, expansion (deformation) of the container can be prevented.
以上の検討から、高濃度の炭酸水素ナトリウム含有水性製剤である「B剤」をプラスチック容器に充填する場合には、ヘッドスペースの空気を少なくとも半分程度排気して密封すれば、ヘッドスペース内の炭酸ガス濃度及び炭酸水素ナトリウム含有水性製剤中の炭酸ガス濃度が平衡状態になった段階で、プラスチック容器の膨張(変形)は回避できることが判明した。
そこで、以上の結果を踏まえ、ヘッドスペースからの適正排気量について、検討を行った。
From the above studies, when filling the “B agent”, which is a high concentration sodium bicarbonate-containing aqueous preparation, into a plastic container, if the headspace air is exhausted at least about half and sealed, It has been found that the expansion (deformation) of the plastic container can be avoided at the stage where the gas concentration and the carbon dioxide concentration in the aqueous sodium hydrogen carbonate-containing preparation reach an equilibrium state.
Therefore, based on the above results, we examined the appropriate displacement from the headspace.
検討例2:ヘッドスペースからの適正排気量についての検討
(1)予備検討
プラスチック容器に水11.5Lを充填し、施栓した。その時のヘッドスペースは1Lであった。このヘッドスペースから注射筒を用いて容器内空気を抜いた場合(陰圧)と、注入した場合(陽圧)の胴幅と容器内圧について測定した。
その結果を、下記表に示した。
Examination example 2 : Examination about the appropriate exhaust amount from the head space (1) Preliminary examination A plastic container was filled with 11.5 L of water and plugged. The head space at that time was 1 L. The body width and the internal pressure of the container were measured when the air in the container was extracted from the head space using a syringe (negative pressure) and injected (positive pressure).
The results are shown in the following table.
高濃度の炭酸ガス含有水性製剤を充填したときのプラスチック容器の変形は、溶液からヘッドスペース(空間部)に放出される炭酸ガスによる内圧の上昇に起因するものであるが、上記の検討からみれば、ヘッドスペースから注射筒を用いて容器内空気を抜いた場合には、内圧は常圧から陰圧に変化していることから、仮に溶液中から平衡状態に達するまでの炭酸ガスの放出があり、内圧が上昇したとしても、陰圧と相殺され、平衡状態にあっては、ヘッドスペースをほぼ常圧の状態とすることが可能となり、それによりプラスチック容器の変形が防止されることとなる。 The deformation of the plastic container when filled with a high-concentration carbon dioxide-containing aqueous preparation is due to the increase in internal pressure due to the carbon dioxide released from the solution into the head space (space). For example, when the air in the container is extracted from the head space using a syringe, the internal pressure changes from normal pressure to negative pressure, so that the release of carbon dioxide gas from the solution until the equilibrium state is reached. Yes, even if the internal pressure rises, it is offset by the negative pressure, and in the equilibrium state, the head space can be brought to a substantially normal pressure state, thereby preventing the plastic container from being deformed. .
(2)適正排気量の検討
表1の透析液1の「B剤」、すなわち、11.5L中に炭酸水素ナトリウム940g含有する高濃度の炭酸水素ナトリウム水性製剤を充填したプラスチック容器の容器内圧を常圧(±数mmHg)に設定する場合の容器ヘッドスペースからの排気量を推定した。
[推定条件]
容器のヘッドスペース:1000mL
充填時の炭酸ガス濃度(常温):5%
気液平衡状態におけるヘッドスペース内の炭酸ガス濃度(常温):40%程度
(2) Examination of proper displacement The internal pressure of a plastic container filled with “B agent” of dialysate 1 in Table 1, that is, a high-concentration sodium bicarbonate aqueous solution containing 940 g of sodium bicarbonate in 11.5 L. The amount of exhaust from the container head space in the case of setting to normal pressure (± several mmHg) was estimated.
[Estimation conditions]
Container headspace: 1000 mL
Carbon dioxide concentration during filling (room temperature): 5%
Carbon dioxide gas concentration in the head space in vapor-liquid equilibrium (normal temperature): about 40%
その結果を、下記表6にまとめた。 The results are summarized in Table 6 below.
以上の具体的結果から、ヘッドスペース1000mLに対して、排気量は300〜400mL(30〜40%の排気)が適切であると判明した。
なお、表1の透析液2の「B剤」、すなわち、11.5L中に炭酸水素ナトリウム940g含有する高濃度の炭酸水素ナトリウム水性製剤にあっては、気液平衡時の炭酸ガス量を考慮すると、ヘッドスペースからの排気量はさらに多めの方が良いものといえる。
From the above specific results, it has been found that an appropriate displacement of 300 to 400 mL (30 to 40% exhaust) is appropriate for a head space of 1000 mL.
In addition, in the case of “agent B” of dialysate 2 in Table 1, that is, a high-concentration sodium bicarbonate aqueous preparation containing 940 g of sodium bicarbonate in 11.5 L, the amount of carbon dioxide at the time of gas-liquid equilibrium is considered. Then, it can be said that a larger amount of exhaust from the head space is better.
以上の検討から、プラスチック容器内にヘッドスペースを設けて炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填し、当該ヘッドスペース内の空気を排気して密封すること、特にヘッドスペース内の空気を20〜40%排気することにより炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した容器の変形防止が達成することができることが判明した。 From the above examination, a head space is provided in a plastic container and filled with a sodium hydrogencarbonate-containing aqueous preparation, and the air in the head space is exhausted and sealed. In particular, the air in the head space is exhausted by 20 to 40%. By doing so, it was found that prevention of deformation of the container filled with the aqueous sodium bicarbonate-containing preparation can be achieved.
なお、本発明におけるプラスチック容器に充填する炭酸水素ナトリウム含有水性製剤は、高濃度の炭酸水素ナトリウムを含有するものであり、炭酸ガスの放出の程度は温度の影響を大きく受け、高温であればあるほど炭酸ガスの放出が多くなり、容器の変形が生じ易くなる。したがって上記におけるヘッドスペース内の空気の排気は、通常の作業条件下である常温(20℃±15℃)、好ましくは25℃前後においてヘッドスペース内の空気を20〜40%排気することにより炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した容器の変形防止が達成することができるものである。 In addition, the sodium hydrogencarbonate-containing aqueous preparation filled in the plastic container in the present invention contains a high concentration of sodium hydrogencarbonate, and the degree of carbon dioxide release is greatly affected by temperature and is high temperature. The more carbon dioxide is released, the more easily the container is deformed. Therefore, the exhaust of air in the head space in the above is performed by discharging 20 to 40% of the air in the head space at normal temperature (20 ° C. ± 15 ° C.), preferably around 25 ° C. under normal working conditions. Prevention of deformation of a container filled with a sodium-containing aqueous preparation can be achieved.
その点を考慮し、本発明にあっては、プラスチック容器内にヘッドスペースを設けて炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した場合、当該ヘッドスペース内の空気を半分量程度排気して密封してやれば、炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した容器の変形を防止できるものといえる。 Considering that point, in the present invention, when a head space is provided in a plastic container and filled with an aqueous preparation containing sodium hydrogen carbonate, if about half of the air in the head space is exhausted and sealed, It can be said that the deformation | transformation of the container filled with the sodium hydrogencarbonate containing aqueous formulation can be prevented.
本発明の方法により、実際の透析用製剤(AK−ソリタ・DL)の「B剤」について、プラスチック容器に充填する際にヘッドスペースの空気を35%排気して密封し、滅菌処理したものについて保存安定性を検討したが、常温下における1ヶ月に亘る保存であっても、容器の変形は認められなかった。
したがって、本発明はまた別の態様として、かかる高濃度の炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填した包装体を提供するものでもある。
About the "B agent" of the actual dialysis preparation (AK-Solita DL) by the method of the present invention, when filling the plastic container, 35% of the headspace air is exhausted and sealed, and sterilized. Although the storage stability was examined, no deformation of the container was observed even after storage for 1 month at room temperature.
Therefore, this invention also provides the package filled with such a high concentration sodium hydrogencarbonate containing aqueous formulation as another aspect.
以上記載のように、本発明方法により、高濃度の炭酸水素ナトリウム含有水性製剤を充填したプラスチック容器に観察される変形を防止することができる。
したがって、実際の透析用製剤の「B剤」の容器の変形が防止されることから容器からの液漏れもなく、段ボール箱内における「A剤」との結束状態が保たれ、その結果、段ボールが変形することなく、荷崩れが生ずることがない。
また、段ボール箱からの製剤の取り出しが極めてスムースに行うことができ、その医療上の貢献度は多大なものである。
As described above, the method of the present invention can prevent deformation observed in a plastic container filled with a high concentration sodium hydrogencarbonate-containing aqueous preparation.
Therefore, since the deformation of the “B agent” container of the actual dialysis preparation is prevented, there is no liquid leakage from the container, and the binding state with the “A agent” in the cardboard box is maintained. There is no deformation and no cargo collapse occurs.
Further, the preparation can be taken out from the cardboard box very smoothly, and its medical contribution is great.
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